等同于组织的生物塑料材料的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医学，即涉及combustiology、外科手术、整容术，且可以用作用于替换 上皮组织中的缺陷（保护免于蒸发和感染）和刺激再生的生物塑料材料。
【背景技术】
[0002] 具有高功能和美学结果的、用于有效的器官特异性的再生的、新的可生物降解的 塑料和生物相容的材料的开发和研宄，是现代再生医学和移植学（transplantatology)中 的实际问题。显然，新的材料必须满足受体组织的特定形态学的顺应性的要求并促进它们 的功能恢复（Bioartificial organs, 1999 ;Biocompatibility, 1999 ;Sudesh 等人，2000 ; 2004 ；Biopolymers for Medicinal and Pharmaceutical Applications, 2005)〇
[0003] 目前，与开发组织工程改造的构建体和生物人工器官（其基于具有新功能性 质的生物材料，即所谓的等同于组织的（histo-equivalent)生物塑料材料（HEB))有 关的医学生物工程的最新领域正在活跃发展中（Shumakov, 1995 ;Shumakov等人，2003 ; Stilman，2006)。这些材料的一个关键性质是它们的通过天然代谢途径进行生物降解的能 力（包括在生化循环中的中间体和终产物），不存在它们的全身和局部积累，例如，乳酸和 羟乙酸参与三羧酸循环。另外，这些材料应当是无毒的，并且它们在血流中的浓度不应当超 过最大许可限度（Volova T. G.，2003) 〇
[0004] 构成组织工程改造的构建体的框架基础的生物材料的生理学代谢，决定了没有炎 症反应的明显效应的修复过程的平衡，并防止免疫排斥的现象，从而避免身体对异物的应 答（Shishatskaya E.，2011)。
[0005] 新的等同于组织的生物塑料材料（BM)的开发是基于研宄生物降解的动力学和它 的强度性能的动力学，以及基于评估再生过程的影响和性质。该影响的性质和严重程度取 决于材料本身的物理化学性能和受体生物体的应答生理学和生化反应的强度的组合。
[0006] 因此，具有最大程度的生化互补性的、新的可生物降解的材料的开发，是基于提供 由大分子复合物组成的基质，所述基质暴露于身体的自身酶系统和其它溶解剂。
[0007] 同时，可生物降解的材料的理想变体必须满足下述要求：
[0008] 1.在天然代谢途径中具有可编程的生物降解阶段的大分子构建体，其不是免疫炎 症反应的来源。
[0009] 2.在身体的保护性细胞的信号趋化性的阶段，包含所述材料在再生机制中的生物 代谢的中间体和/或终产物。
[0010] 3.所述材料的生物降解的时间段和修复过程的持续时间之间的最大顺应性。 [0011] 因而，从最佳免疫生物化学顺应性的观点看，满足上述关于开发新的可生物降解 的材料的要求，将会提供器官特异性的组织发生的最佳形态学和功能结果。
[0012] 关于开发可生物降解的材料的早期研宄聚焦于天然聚合物（胶原、纤维素和其 它），此后，聚焦于化学合成的产物。这样的可生物降解的聚合物的例子是聚酸酐、聚酯、聚 丙烯（polyacryles)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯。揭示了几种关键因素会控制所述材料的 溶解度：亲水性/疏水性、无定形/结晶状态、分子量、杂原子（例如，除了碳以外）的存在 (Khlusov I. A.，2007) 〇
[0013] 显而易见，最有前途的是在裂解后形成天然单体的那些材料。例如，聚丙交酯、聚 乙醇酸交醋、聚氧烧酸醋（polyoxyalkonates)和它们的共聚物的裂解分别会提供乳酸、轻 乙酸、羟基丁酸，它们在三羧酸循环中转化成水和二氧化碳，在天然途径中从身体排泄出。
[0014] 本发明的原型是具有纳米结构的生物塑料材料（俄罗斯专利号2425694,于2011 年10月08日公开），其包括天然形式的透明质酸，且基于具有纳米结构的基质，所述基质 代表通过光化学交联得到的具有纳米结构的透明质酸且具有在50-100nm范围内的微孔结 构。
[0015] 透明质酸和胶原的大分子的这样的结构组构会给生物材料提供弹性、增加的粘附 力、引流性能、透明性。
[0016] 但是，如此得到的生物塑料材料的大分子结构在临床实践中不具有足够的有效 性。
[0017] 1.该材料的结构是单相的，因此，在伤口愈合过程的条件下，它形成均匀的涂层， 从而车专化成干燥的痂（Rakhmatullin R. R. Bioplastic material based on hyaluronic acid!biophysical aspects of the pharmacological properties. //Pharmacy. 2011,第 4期，第37-39页）。根据临床医师的反馈，均匀的干燥的生物痂要求每天绷带包扎以及强 制性的痂润湿，这最终导致愈合延迟，并且也导致伴有功能限制（例如，关节的功能限制） 的瘢痕形成。
[0018] 2.生物材料的复杂的具有纳米结构的组构会使它在创伤中的生物代谢显著复杂 化，即它在愈合过程中不会溶解，并变成继发感染的原因，结果，导致复杂化的创伤疗程。因 此，在绷带包扎期间必须从创伤除去所述材料，但是由于干燥的痂牢固地结合至下面的组 织，该操作会造成对创伤的损伤和患者的疼痛。
[0019] 3.生物材料的单相纳米结构组构不会提供创伤流体的有效引流，并导致流体 在生物材料下面积累，因此，在绷带包扎过程中必须使用解剖刀刺穿所述材料和在其 中形成引流孔（Rakhmatullin R.R·，Burlutskaya 0.1. ,Adelshina L.R·，Burtseva T.I.Effectiveness of a novel method of repairing skin defect in a patient with congenital epidermolysis bullosa:clinical observation. //Current pediatric issues. 2011，第10卷，第2期，第190-192页）。这样的操作会扰乱创伤，并且患者、特 别是儿童需要忍受疼痛。
[0020] 因而，生物塑料材料的纳米构造会造成最佳生物工程性能（粘附力、透明性）的提 供，但是不会提供有利的伤口愈合，且可能造成并发症。
【发明内容】
[0021] 技术结果在于提高伤口愈合的效率。
[0022] 使用等同于组织的生物塑料材料实现了该目的，所述材料包含基质形式的基础， 天然形式的透明质酸用作所述基质的材料，其特征在于，所述等同于组织的生物塑料材料 含有1. 5%透明质酸溶液和5%肽复合物溶液，在层流洁净工作台中以下述定量比（ml)将 它们混合以形成粘稠的弹性凝胶，将所述凝胶置于床中并暴露于紫外光聚合5-7小时：
[0023] -I. 5%透明质酸溶液-80-90，
[0024] -5 %肽复合物溶液-10-20 ;
[0025] 其中所述制备的材料具有洞孔和缺口。
【附图说明】
[0026] 图1显示了等同于组织的生物塑料材料的微起伏（microrelief);
[0027] 图2 -等同于组织的生物塑料材料的表面上的附着力的分布；
[0028] 图3-生物材料和人皮肤图案的起伏的相似性；
[0029] 图4 -置于创伤区域中的生物材料的两相结构的简图（1-片层，2-水胶体）；
[0030] 图5-细胞培养以后生物材料的原子光谱测定图像；
[0031] 图6-等同于组织的生物塑料材料中的缺口和孔的排列（3-用于引流的缺口，4- 用于自体组织或细胞的孔）；
[0032] 图7-糖尿病患者的左脚的营养不良性溃疡的视图；
[0033] 图8和9 -糖尿病患者的左脚的溃疡的生物塑料的步骤；
[0034] 图10和11 -糖尿病患者的左脚的溃疡的愈合阶段。
[0035] 在表中呈现了在透明质酸的水胶体中包含的肽复合物的组成，从该表可以看出， 所述肽复合物具有分子量范围在244-459Da之间的不同氨基酸组成。在揭示的肽中，脂族 的（亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、甘氨酸）和极性的不带电荷的氨基酸残基（苏氨酸、脯氨 酸、组氨酸、丝氨酸）、以及极性的带电荷的氨基酸残基（精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、赖氨 酸、精氨酸）占优势。另外，存在异亮氨酸二聚体和聚合三肽，包括含有芳族氨基酸残基（色 氨酸）和极性的不带电荷的氨基酸残基的肽。
[0036]
【主权项】
1.等同于组织的生物塑料材料，其包含基质形式的基础，天然形式的透明质酸用作所 述基质的材料，其特征在于，所述等同于组织的生物塑料材料含有1.5%透明质酸溶液和 5%肽复合物溶液，在层流洁净工作台中以下述定量比（ml)将它们混合以形成粘稠的弹性 凝胶，将所述凝胶置于床中并暴露于紫外光聚合5-7小时： -1. 5%透明质酸溶液-80-90， -5 %肽复合物溶液-10-20 ; 其中所述制备的材料具有洞孔和缺口。
【专利摘要】本发明涉及医学，且具体地涉及combustiology、外科手术和整容术，且可以用作用于替换上皮组织中的缺陷(保护免于蒸发和感染)和用于刺激再生的生物塑料材料。技术结果是增加的愈合创伤的效力。使用等同于组织的生物塑料材料实现了该目的，所述材料包括基质形式的基质，天然形式的透明质酸用作所述基质的材料，其特征在于，所述等同于组织的生物塑料材料含有1.5％透明质酸溶液和5％肽复合物溶液，在生物安全柜中以下述定量比(ml)将它们混合以形成粘稠的弹性凝胶，将所述凝胶置于床中并进行紫外光聚合5-7小时：1.5％的透明质酸溶液：80-90％；5％的肽复合物溶液：10-20％；完成的材料具有洞孔和缺口。
【IPC分类】A61K38-00, A61L27-20, B82B1-00, A61L27-44
【公开号】CN104870026
【申请号】CN201380056998
【发明人】O·I·布尔鲁斯卡娅, R·R·拉赫马图林, T·I·博特斯娃, A·I·阿德尔施
【申请人】G-集团有限责任公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年9月12日
【公告号】CA2898848A1, WO2014129929A1