一种哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 属于医药技术领域，具体涉及一种哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作 用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染但易被细菌产生的e-内酰胺 酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒 巴坦对由e-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的e-内酰胺酶具有不可逆性的抑 制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类 和头孢菌素类具有明显的协同作用。早在2000年，中国专利CN10590286C就公开了一种抗 0 -内酰胺酶抗菌素复合物，由舒巴坦和氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟所组成。
[0003] 哌拉西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头孢 菌素类抗生素一样，都是由哌拉西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。其存在一个 共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。
[0004] 现有技术为了克服哌拉西林钠舒巴坦钠组合制剂的稳定性缺陷，提出多种解决办 法，例如专利文献CN101269072A公开了一种含量稳定的含舒巴坦钠和哌拉西林钠以及pH 值调节剂的药物组合物及其制备方法，由于加入了pH值调节剂，避免了临床上配伍造成的 PH值降低产生的不溶或乳白色混浊现象，但稀释后水溶液中同样不稳定，影响了疗效；专 利文献CN1927201A公开了由哌拉西林钠、舒巴坦钠以及至少一种可抑制颗粒生成的离子 鳌合剂组成的抗生素复方，不足之处在于离子螯合剂特别是EDTA的使用容易成骨头中钠、 钾、钙离子流失，而且，制备过程采用冷冻干燥，哌拉西林钠和舒巴坦钠在配液及其干燥过 程中处于溶液状态，会很快发生氧化水解，导致不合格。
[0005] 专利文献CN101322702A公开了一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂 的制备方法，采用高速逆流色谱，对哌拉西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的哌 拉西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，从而制得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。在一定 程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌 拉西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，也导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉 针剂，稳定性好，长期存放药品稳定溶解快速，而且不产生结晶和浑浊现象，保证了临床使 用的疗效和安全性。本发明还提供了该哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的制备方法。
[0007] 本发明的第一个方面是提供一种哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂，其由哌拉西林 钠、舒巴坦钠和稳定剂制成，所述稳定剂由海藻糖、焦亚硫酸钠和甘氨酸组成，按照重量份 数计，所述哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：
[0008]
[0009] 优选地，按照重量份数计，所述哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：
[0010]
[0011] 更优选地，按照重量份数计，所述哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：
[0012]
[0014] 本发明的第二个方面是提供了本发明第一个方面所述的哌拉西林钠舒巴坦钠无 菌粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
[0015] 步骤1，在惰性气体保护下，用注射用水将哌拉西林钠、舒巴坦钠、海藻糖、焦亚硫 酸钠和甘氨酸；
[0016] 步骤2,加入活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；
[0017] 步骤3,用0? 22ym-0. 80ym微孔滤膜精滤；
[0018] 步骤4,冷冻干燥，即得。
[0019]与现有技术相比，本发明采用海藻糖、焦亚硫酸钠和甘氨酸组成的稳定剂，有效地 提高了哌拉西林钠和舒巴坦钠在制备和存储过程中的稳定性，保证有效期内产品合格，且 制剂溶解快速，不产生结晶和浑浊现象，保证了临床使用的疗效和安全性。制备方法简单， 成本低，适合于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
[0021] 实施例I
[0022] -种哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂，配方如下：
[0023]
[0024] 在惰性气体保护下，用注射用水2000ml将哌拉西林钠、舒巴坦钠、海藻糖、焦亚硫 酸钠和甘氨酸溶解；加入针用活性炭lg，搅拌30min，过滤除碳；用0. 22 ym微孔滤膜除菌 过滤，灌装，半压塞，冷冻干燥，压塞，目检，包装，即得成品。
[0025] 实施例2
[0026] 本实施例与实施例1的不同之处在于配方不同，具体如下：
[0027]
[0028] 实施例3
[0029] 本实施例与实施例1的不同之处在于配方不同，具体如下：
[0030]
[0031] 实施例4
[0032] 本实施例与实施例1的不同之处在于配方不同，具体如下：
[0033]
[0034] 实施例5
[0035] 本实施例与实施例1的不同之处在于配方不同，具体如下：
[0036]
[0037] 对比例1
[0038] 对比例1与实施例1的不同之处在于配方不同，选取组分重量份数范围之外的组 合，具体如下：
[0039]
[0040] 稳定性试验
[0041] 将以上各实施例和对比例的样品与上市的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠，在温度 40°C± 2°C，相对湿度75%± 5%条件下放置6个月，进行加速试验，定期检测哌拉西林钠和 舒巴坦钠的含量，以药物含量为100%计，结果如表1所示。
[0042] 表1哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的稳定性加速试验结果/ %(n= 3)
[0043]
[0044] 由表1可知，加速6个月，对比例和上市制剂中哌拉西林钠和舒巴坦钠含量降低， 而本发明的样品的含量变换不明显，说明本发明的产品稳定性好。
[0045] 另外，本发明样品放置6个月外观上均呈白色块状物。6个月后，加入注射用水配 置成注射液，注射液澄清。而对比例和上市制剂的澄清度不符合规定。对有关物质进行检 测，上市制剂的有关物质升高，而本发明的样品的有关物质变化不明显。也进一步说明了本 发明的产品稳定性好。
[0046] 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限 制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和 替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和 修改，都应涵盖在本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂，其特征在于，其由哌拉西林钠、舒巴坦钠和稳 定剂制成，所述稳定剂由海藻糖、焦亚硫酸钠和甘氨酸组成，按照重量份数计，所述哌拉西 林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：2. 根据权利要求1所述的哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂，其特征在于，按照重量份 数计，所述哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：3. 根据权利要求1所述的哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂，其特征在于，按照重量份 数计，所述哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：4. 一种如权利要求1-3中任意一项所述的哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的制备方 法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1，在惰性气体保护下，用注射用水将哌拉西林钠、舒巴坦钠、海藻糖、焦亚硫酸钠 和甘氨酸； 步骤2,加入活性炭脱色，然后过滤除去活性炭； 步骤3,用0. 22 μ m-0. 80 μ m微孔滤膜精滤； 步骤4,冷冻干燥，即得。
【专利摘要】本发明提供了一种哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂，其由哌拉西林钠、舒巴坦钠和稳定剂制成，所述稳定剂由海藻糖、焦亚硫酸钠和甘氨酸组成，按照重量份数计，所述哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：哌拉西林钠2-4份，舒巴坦钠1份，海藻糖20-40份，焦亚硫酸钠8-15份，甘氨酸10-20份。与现有技术相比，本发明采用海藻糖、焦亚硫酸钠和甘氨酸组成的稳定剂，有效地提高了哌拉西林钠和舒巴坦钠在制备和存储过程中的稳定性，保证有效期内产品合格，且制剂溶解快速，不产生结晶和浑浊现象，保证了临床使用的疗效和安全性。制备方法简单，成本低，适合于工业化大生产。
【IPC分类】A61K9/19, A61K47/18, A61K31/496, A61K47/02, A61K31/43, A61P31/04, A61K47/26
【公开号】CN104887679
【申请号】CN201510207671
【发明人】王志涛, 王海树, 卢娜, 张丽华
【申请人】海南通用康力制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月27日