一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物。
【背景技术】
[0002] 舒巴坦钠中文别名：（2S，5R)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚烷-2-羧酸钠-4, 4-二氧化物；（2S-CIS)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双 环[3, 2,0]庚烧-2-羧酸4, 4-二氧化物钠盐；英文名称Sulbactam Sodium;分子式： C8H10NNa05S ;分子量：255. 22 ;分子结构式如下所示：
舒巴坦钠为不可逆的竞争性内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌（除绿脓杆菌 外）所产生的0 _内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除 后也不能使酶的活性得到恢复。舒巴坦钠对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的内酰胺 酶有很强和不可逆的抑制作用。2 y g/ml浓度对Richmond-Syks II、III、IV和V型0 _内酰 胺酶的抑制作用甚强，但对I型内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒 巴坦钠合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆 弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。
[0003] CN200910169645. 7公开了一种舒巴坦钠化合物的精制方法，该方法包括以下步 骤：a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收集溶液中析出的固 体；b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制的溶液；c.将待精 制的溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；d.调节步骤c得到的洗脱 液pH值为中性，收集析出的固体，得到舒巴坦钠精制品。采用该方法得到的舒巴坦钠化合 物精制品纯度达到99. 8%以上，收率超过90%。
[0004] 现有技术中的舒巴坦钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会 大幅增加，长期储存杂质含量较高，使用安全性差，为了获得一种性能更优良的舒巴坦钠化 合物，特提出本发明。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的在于提供一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物，所述组合物的组成为：舒巴坦钠1重量 份，磷酸二氢钠〇. 005-0. 015重量份；所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-K a射线测量得到的 X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 优选地，所述的组合物的组成为：舒巴坦钠1重量份，磷酸二氢钠0. 01重量份。
[0008] 优选地，所述舒巴坦钠的晶体主粒度为40-60 y m，分布宽度为25-75 y m。
[0009] 所述舒巴坦钠的晶体主粒度为45-55 y m，分布宽度为30-70 y m。
[0010] 所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 所述舒巴坦钠的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将舒巴坦钠粗品加入到体积为舒巴坦钠重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、 乙腈的体积比为3:1，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为舒巴坦钠重量10 倍的乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液，乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为1:2:1，搅拌速 度为150转/分钟，加入速度为80毫升/分钟； (3) 乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为10W的声 场下，以5°C /小时降温至0°C，养晶3小时，洗绦，真空干燥，得到舒巴坦钠化合物。
[0012] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 不同溶媒极性、晶体溶解度、结晶条件，包括结晶温度、搅拌速度等对晶核形成具有很 大的影响。为了提高舒巴坦钠的稳定性，本申请人首先进行了舒巴坦钠的结晶工艺研宄，本 发明中，发明人通过反复的实验，不断改变结晶溶剂、结晶方法和结晶条件，最终获得了晶 型均匀、流动性能较好的舒巴坦钠结晶形式。
[0013] 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的新晶型，该 舒巴坦钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，本发明 的舒巴坦钠化合物的稳定性大幅度提高，利用本发明的舒巴坦钠化合物制备的组合物注射 剂，不易吸湿，储存稳定性好，安全性能更高。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明实施例1制备的舒巴坦钠晶体使用CU-K a射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0016] 实施例1:舒巴坦钠晶体的制备 (1)将舒巴坦钠粗品加入到体积为舒巴坦钠重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、 乙腈的体积比为3:1，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为舒巴坦钠重量10 倍的乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液，乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为1:2:1，搅拌速 度为150转/分钟，加入速度为80毫升/分钟； (3) 乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为10W的声 场下，以5°C /小时降温至0°C，养晶3小时，洗绦，真空干燥，得到舒巴坦钠化合物。
[0017] 制备得到的舒巴坦钠晶体使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该舒巴坦钠晶体的主粒度为40-60 y m，分 布宽度为25-75 y m，优选晶体的主粒度为45-55 y m，分布宽度为30-70 y m。高效液相色谱 测定其纯度为99. 8%。
[0018] 实施例2:舒巴坦钠组合物的制备 组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0. 005重量份。
[0019] 制备方法为： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 实施例3:舒巴坦钠组合物的制备 组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，磷酸二氢钠〇. 01重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例4:舒巴坦钠组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，磷酸二氢钠〇. 015重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024]试验例1:有关物质检验 本试验例对实施例1所制备的舒巴坦钠3批样品中有关物质进行了检测，本试验按照 中国药典2010版第二部附录W P残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进 行，其结果见表1 : 表1有关物质检验结果
试验例2:原料稳定性试验 本实验按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原 则中的方法进行。将实施例1样品分别在高温（30±2°C)和高湿（RH为65%±5%)条件下放 置，分别于0月、1月、2月、3月、6月分别取样检测，以考察其稳定性，结果见表2: 表2加速试验结果
由表2结果可以看出本发明提供的舒巴坦钠晶体具有较好的稳定性，且经加速6个月 后杂质含量仍然较低，保证了用药安全性。
[0025] 试验例3:吸湿性考察 本试验例分别在湿度80%和90%的条件下，各取样品lg置于电子天平上，定时记录 重量，以检测吸湿程度，结果见表3。
[0026] 表3吸湿性检测结果
样品1-3为实施例1所制备的舒巴坦钠3批样品，样品4为市售哈药集团制药总厂产 品。通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的舒巴坦钠晶体不易吸湿，稳定 性好。
[0027] 试验例4:组合物长期稳定性考察 将本发明方法制得实施例2、3、4的组合物样品和市售的注射用舒巴坦钠粉针剂进行 长期稳定性考察，在25 ±2 °C，相对湿度60% ±10 %条件下放置36个月，结果见4。
[0028] 表4长期稳定性试验结果
由表4可以看出，本发明实施例产品的稳定性明显优于市售注射液舒巴坦钠粉针剂， 本发明实施例的样品在长期30个月后各项质量指标均无明显变化，均符合质量标准要求， 而市售品在长期试验条件下出现杂质增加与含量下降等明显变化，因此采用本发明的舒巴 坦钠晶体制备的注射用舒巴坦钠的产品质量更加稳定，大大提高了用药安全。
【主权项】
1. 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述组合物的组成为： 舒巴坦钠1重量份，磷酸二氢钠0. 005-0. 015重量份；所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-K a 射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述 的组合物的组成为：舒巴坦钠1重量份，磷酸二氢钠0. 01重量份。3. 根据权利要求1或2所述的治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物，其特征在于： 所述舒巴坦钠的晶体主粒度为40-60 y m，分布宽度为25-75 y m。4. 根据权利要求3所述的治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物，其特征在于：所述 舒巴坦钠的晶体主粒度为45-55 y m，分布宽度为30-70 y m。5. 根据权利要求1或2所述的治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物，其特征在于： 所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。6. 根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述 的舒巴坦钠的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将舒巴坦钠粗品加入到体积为舒巴坦钠重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、 乙腈的体积比为3:1，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为舒巴坦钠重量10 倍的乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液，乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为1:2:1，搅拌速 度为150转/分钟，加入速度为80毫升/分钟； (3) 乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为IOW的声 场下，以5°C /小时降温至0°C，养晶3小时，洗绦，真空干燥，得到舒巴坦钠化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物，属于医药技术领域。该组合物的组成为：舒巴坦钠、磷酸二氢钠，所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，所述舒巴坦钠的晶体主粒度为40-60μm，分布宽度为25-75μm。本发明所提供的舒巴坦钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，本发明提供的舒巴坦钠组合物不易吸湿，长期储存稳定，大大提高了用药安全。
【IPC分类】C07D499/16, C07D499/86, A61K33/42, C07D499/18, A61K31/43, A61P31/04
【公开号】CN104958318
【申请号】CN201510467811
【发明人】刘学键
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年8月4日