替格瑞洛口服自微乳组合物的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种替格瑞洛的口服自微乳组合物及其制备方 法。即通过制备自微乳制剂来提高替格瑞洛的溶解度和生物利用度。
【背景技术】：
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor)，又名替卡格雷，是一种新型的小分子口服抗血小板药。 它的化学名为（lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙氨基]-5-(硫丙 基）-311-[1，2,3]三唑[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇 ；其结 构式如下：
[0003]
[0004] 替格瑞洛化学结构式
[0005] 近年来，全世界范围内的心脑血管疾病发病率和死亡率都在逐年增高。据世界卫 生组织（WHO) 2007年统计结果，全球每年平均有1700万人被心脑血管疾病夺走生命，占世 界总死亡人数的30%，已超过肿瘤、传染病、呼吸系统疾病等造成的死亡。血栓性疾病是一 种血管内腔狭窄与闭塞引发的常见心脑血管病，通常表现为心肌梗死、脑卒中以及周围血 管病变。中国是血栓性疾病高发国家，每年以血栓栓塞为主要表现的脑卒中和心肌梗死所 导致的死亡人数为260万，平均每12秒就有1人死亡；每年由高血压引致的脑血栓（主要 是缺血性中风）患者多达120万人，存活者中有75%的患者因病致残，其中40%以上为重 度致残，严重地影响了生存质量。
[0006] 急性冠脉综合征（ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完 全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，属于一种血栓性疾病。对于ACS的治疗， 通常采用抗血栓药。目前，临床上使用的抗血栓药按其作用机制可以分为：抗血小板药，抗 凝血药及溶栓药。临床常用的抗血小板药包括：环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗剂、 GP IIb / IIIa受体拮抗剂等。
[0007] 替格瑞洛是一种选择性的ADP(P2Y12)受体拮抗剂，它能可逆性地作用于血管平 滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对二磷酸腺苷（ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制 作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。由于替格瑞洛的抗血小 板作用是可逆的，因此尤其适用于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人。
[0008] 替格瑞洛是由英国阿斯利康公司研制开发的，商品名为贝林达（Brilinta)，于 2011年7月被美国FDA批准上市，用于急性冠脉综合征（ACS)，以减少心血管相关事件发作 风险。上市后，替格瑞洛被众多国际治疗指南推荐用于ACS的治疗。2012年12月，替格瑞 洛获准在中国正式上市。
[0009] 替格瑞洛目前批准上市的剂型为普通片剂。由于替格瑞洛的溶解度极低，通过生 物膜的渗透性也很低，属于生物药剂学分类系统（BCS)中的IV类药物，因此其口服给药的 生物利用度很低。为使替格瑞洛在人体内达到有效治疗浓度而发挥理想的治疗作用，就需 要给予很大的剂量，因此，目前上市的替格瑞洛片的剂量高达90mg。即便采用了较高的剂 量，由于生物利用度低，吸收不完全，个体差异大，也容易导致给药方案的失败，或产生严重 的不良反应。此外，由于替格瑞洛原料的合成工艺步骤较多，难度较大，生产成本非常高，剂 量又大，就导致了制剂高昂的成本和售价，这也增加了患者的经济负担。为降低替格瑞洛的 口服给药剂量，以减少不良反应的发生，并大大减轻患者负担，本发明采用自微乳化技术， 提供了一种在水性环境中溶解度高，吸收良好、生物利用度较高的替格瑞洛新剂型。
【发明内容】
：
[0010] 本发明的目的是提供一种稳定性好、生物利用度高、能够有效治疗急性冠脉综合 征（ACS)的替格瑞洛自微乳组合物及其制备方法。
[0011] 为实现上述目的，本发明的技术方案是：替格瑞洛口服自微乳组合物，其特征是： 所述自微乳组合物由替格瑞洛和辅料组成。
[0012] 以下为上述技术方案的进一步阐述：
[0013] 所述辅料包括以下组分：
[0014] 油相、乳化剂和助乳化剂。
[0015] 所述油相为以下成分中的一种或两种：
[0016] 油酸乙酯、亚油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蘧酸异丙酯、油酸丁酯、辛酸或癸酸三酰甘 油、油酸或亚油酸或亚麻酸甘油酯。
[0017] 所述乳化剂为以下成分中的一种或两种：
[0018] 吐温-80,聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-85、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛 酸或癸酸酯。
[0019] 所述助乳化剂为以下成分中的一种或两种：
[0020] 乙醇、丙三醇、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚。
[0021] 所述自微乳组合物中各成分的重量百分比为：
[0022]
[0023] 所述自微乳组合物中各成分的重量百分比为：
[0024]
[0025] 所述自微乳组合物中各成分的重量百分比为：
[0026]
[0028] 替格瑞洛自微乳组合物的制备方法包括以下步骤：
[0029] a、按照比例精密称取替格瑞洛、乳化剂、助乳化剂；
[0030] b、将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37°C水浴中加热，搅拌使混合 均匀；
[0031] c、按照比例精密称取油相，置锥形瓶内，混匀，即得替格瑞洛自微乳组合物，分装 入适宜容器中，密闭，室温避光保存。
[0032] 有益效果：
[0033] 本发明采用以上技术方案，将替格瑞洛做成自微乳化制剂，在提高替格瑞洛生物 利用度，保持药物稳定性的同时，也拓宽了药物的使用人群范围；将替格瑞洛做成自微乳制 剂后，不仅提高了在胃肠道中难溶解、难吸收药物的生物利用度，而且降低了替格瑞洛治疗 的毒副作用。
[0034] 本发明的制剂稳定性高、生物利用度高、能够有效地治疗急性冠脉综合征，所以具 有较高的经济价值和社会推广价值。
【附图说明】：
[0035]图1为替格瑞洛自微乳组合物再分散性试验粒径分布图；
[0036] 图2为替格瑞洛自微乳组合物大鼠给药的血浆药时曲线图。
【具体实施方式】：
[0037] 实施例1 :替格瑞洛口服自微乳组合物，所述自微乳组合物由替格瑞洛和辅料组 成。
[0038] 所述辅料由油相、乳化剂、助乳化剂组成。
[0039]所述油相由油酸乙酯、亚油酸乙酯组成；
[0040] 所述乳化剂由吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油组成；
[0041] 所述助乳化剂为：丙三醇；
[0042] 所述自微乳组合物各成分的重量百分比为：
[0043]
[0044] 替格瑞洛自微乳组合物的制备方法包括以下步骤：
[0045] a、按照比例精密称取替格瑞洛、乳化剂、助乳化剂；
[0046] b、将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37°C水浴中加热，搅拌使混合 均匀；
[0047] c、按照比例精密称取油相，置锥形瓶内，混匀，即得替格瑞洛自微乳组合物，分装 入适宜容器中，密闭，室温避光保存。
[0048] 对替格瑞洛自微乳组合物进行了再分散性试验，包括以下步骤：
[0049]取制备所得的自微乳组合物，向其中加入20倍量的水，磁力搅拌至分散均匀，以 马尔文激光粒度仪测定其粒径，结果见图1。
[0050] 马尔文激光粒度仪的粒径分析结果：
[0051] 由图1可以看出，替格瑞洛自微乳组合物再分散后测得的平均粒径为44. 07nm，粒 径分布较窄，多分散指数（PDI=O. 227)较好，符合自微乳给药系统的要求。
[0052] 为了评价替格瑞洛自微乳制剂的体内吸收效果，我们进行了以市售替格瑞洛片 (90mg /片）为参比制剂的替格瑞洛自微乳制剂的大鼠体内药代动力学研究。具体实施方 案如下：将健康雄性SD大鼠平均分为两组，每组6只，实验前禁食（不禁水）12h，两组分别 单剂量灌胃给予市售替格瑞洛片的混悬液（以5%羧甲基纤维素钠溶液混悬均匀）以及替 格瑞洛自微乳制剂（两组给药剂量均相当于替格瑞洛7. 2mg ^kgH)。分别于给药后0. 5、1、 2、3、4、6、8、12、24、36、48小时眼眶后静脉丛取血0. 5ml，置于预先准备好的肝素钠抗凝管 中，5000r ? HiirT1离心5min，吸取上清分离血浆，置-40°C冰箱冷冻保存，备用。取上述离心 后得到的上清分离血浆，用叔丁基甲醚沉淀蛋白并提取药物，取上清液，用氮气吹干，用甲 醇复溶，采用HPLC-MS测定其中替格瑞洛含量，绘制药时曲线图（见图2)并计算其相对生 物相对利用度。
[0053] 根据药动学统计参数计算，替格瑞洛自微乳制剂组和混悬液对照组之间的相对生 物利用度为197.4%。
[0054] 以上列举的仅是本发明的一个具体实施例，从本发明公开的内容推导出的所有变 形，均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 替格瑞洛口服自微乳组合物，其特征是：所述自微乳组合物由替格瑞洛、油相、乳 化剂和助乳化剂组成，各成分的重量比为替格瑞洛：油相：乳化剂：助乳化剂=0.5~ 3 : 3 ~18 : 2 ~15 : 1 ~6。2. 根据权利要求1所述的替格瑞洛自微乳组合物，其特征在于， 所述油相选自：肉豆蘧酸异丙酯，亚油酸乙酯，油酸甘油酯； 所述乳化剂选自：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15,辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80 : 所述助乳化剂选自二乙二醇单乙基醚，聚乙二醇400、丙三醇或乙醇。3. 如权利要求1所述的替格瑞洛口服自微乳组合物的制备方法，其特征是：所述制备 方法包括以下步骤： a、 按照比例精密称取替格瑞洛、乳化剂和助乳化剂； b、 将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37°C水浴中加热，搅拌使混合均 匀； c、 按照比例精密称取油相，置锥形瓶内，混匀，即得替格瑞洛自微乳组合物，分装入适 宜容器中，密闭，室温避光保存。
【专利摘要】本发明公开了一种替格瑞洛口服自微乳组合物，该组合物由替格瑞洛和辅料组成，辅料由油相、乳化剂、助乳化剂组成，各成分的重量比为替格瑞洛∶油相∶乳化剂∶助乳化剂=0.5～3∶3～18∶2～15∶1～6。按照比例精密称取替格瑞洛、乳化剂和助乳化剂，混合均匀后，再按照比例向其中加入油相，混匀，即得替格瑞洛自微乳组合物。该自微乳组合物提高了替格瑞洛的溶解度和生物利用度。
【IPC分类】A61K9/107, A61P7/02, A61P9/10, A61K31/519
【公开号】CN104971042
【申请号】CN201410148236
【发明人】李桂玲, 丁维明, 侯续成
【申请人】中国医学科学院医药生物技术研究所
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2014年4月4日