一种治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗化疗引起的恶心呕吐药物盐酸托烷司琼 组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸托烷司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5 -羟色胺受体拮抗剂，能选 择地阻断呕吐反射中枢，外周神经元突触前5 -羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最 后区的迷走神经活动的5 -羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥 体外系不良反应。
[0003] 现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0004] 本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化 合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制 剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好， 与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的在于提供一种治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼 组合物。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合物，所述的组合物 由盐酸托烷司琼〇. 5-1. 5重量份，氯化钠0. 4-0. 8重量份组成；所述的盐酸托烷司琼为晶 体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 本发明的第一优选技术方案为所述的组合物由盐酸托烷司琼0. 6-1. 2重量份，氯 化钠0. 5-0. 7重量份组成。
[0008] 本发明的第二优选技术方案为所述的组合物由盐酸托烷司琼1重量份，氯化钠 0. 6重量份组成。
[0009] 本发明的第三优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制 备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0010] 本发明组合物中的盐酸托烷司琼晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将盐酸托烷司琼溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克盐酸托烷司琼的需要溶剂用 量为80ml，丙酮和水的体积比为1:5 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为_15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸 托烧司琼晶体。
[0011] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0012] 现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0013] 本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化 合物，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量 低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配 伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明实施例1制备的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Κα射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0016] 实施例1:盐酸托烷司琼晶体的制备 (1) 将盐酸托烷司琼溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克盐酸托烷司琼的需要溶剂用 量为80ml，丙酮和水的体积比为1:5 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为_15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸 托烧司琼晶体。
[0017] 制备得到的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0018] 实施例2:盐酸托烷司琼组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，氯化钠0. 4重量份。
[0019] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 实施例3:盐酸托烷司琼组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，氯化钠〇. 5重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例4:盐酸托烷司琼组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，氯化钠0. 6重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实施例5:盐酸托烷司琼组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，氯化钠〇. 7重量份。
[0025] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 实施例6:盐酸托烷司琼组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，氯化钠〇. 8重量份。
[0027] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 实验例1:流动性试验 该实验例对本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼晶体的流动性进行了检测。
[0029] 方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸托烷司琼(批次：1、2、3、4、5 和6)，分别从6批制得的盐酸托烷司琼中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适 宜高度，使盐酸托烷司琼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测 出盐酸托烷司琼堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角Θ)。结果见表1: 表1盐酸托烷司琼的流动性试验结果
从表1的实验结果分析，本发明的盐酸托烷司琼晶体的流动性很好。
[0030] 实验例2:影响因素试验 1高温试验：取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封 洁净容器中，于40±2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测，试验结果与0天比较。
[0031] 2高湿度试验：取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装， 置密封洁净容器中，在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与〇天比较。
[0032] 3强光照射试验：取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包 装，置密封洁净容器中，置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样， 按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表2 表2影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
[0033] 实验例3:加速实验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密 封洁净容器中，于40°C ±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、 2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3。
[0034] 表3加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定 性好，总杂含量低。
[0035] 实验例4:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0036] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X 100%。结果如表4 : 表4吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸托烷司琼晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于：所述的组 合物由盐酸托烷司琼0. 5-1. 5重量份，氯化钠0. 4-0. 8重量份组成；所述的盐酸托烷司琼为 晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特 征在于：所述的组合物由盐酸托烷司琼0. 6-1. 2重量份，氯化钠0. 5-0. 7重量份组成。3. 根据权利要求2所述的治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特 征在于：所述的组合物由盐酸托烷司琼1重量份，氯化钠0. 6重量份组成。4. 根据权利要求1-3任一所述的治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合 物，其特征在于：所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特 征在于，所述盐酸托烷司琼的晶体制备方法为： (1) 将盐酸托烷司琼溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克盐酸托烷司琼的需要溶剂用 量为80ml，丙酮和水的体积比为1:5 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为_15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸 托烧司琼晶体。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由盐酸托烷司琼、氯化钠组成；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸托烷司琼的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K31/46, C07D451/12, A61P1/08
【公开号】CN104997779
【申请号】CN201510505647
【发明人】邢继华
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年8月18日