一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于兽药领域，尤其涉及一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]替米考星为畜禽专用的大环内脂类抗生素，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌及畜禽霉形体作用最强。因为替米考星的主要靶器官为肺和乳房，药物浓度高，因此主要用于畜禽呼吸道感染和奶牛乳房炎。氨溴索为溴己新在体内的活性代谢产物。能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，使痰中的黏多糖蛋白纤维断裂，促进黏痰溶解，显著降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出。改善通气功能和呼吸困难状况。其祛痰作用显著超过溴己新，且毒性小，耐受性好。由于替米考星在水中不溶，其传统制剂是替米考星磷酸盐，内服后易被胃酸破坏，吸收不完全，生物利用度低、体内半衰期短。因此要想把磷酸替米考星和氨溴索制备成口服的剂型，需要解决的是药物稳定性问题。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题是提供一种稳定性高、吸收效果好的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂及其制备方法，该制剂能够有效治疗细菌性疾病及止咳平喘。
[0004]为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案:
本发明一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，该纳米乳制剂为水包油型，粒径在l~100nm之间，由以下重量百分比原料制成:
磷酸替米考星0.01%~16.3%
氛漠索0.01%~1.3%
表面活性剂12.26%~35%
助表面活性剂0~25%
乙酸乙酯2.43%~7%
蒸馏水21.22%~68%
上述原料的总重量百分比为100%。
[0005]进一步的，所述的磷酸替米考星与氨溴索质量比为10:1、5:1或4:1.进一步的，所述的表面活性剂是吐温80、RH-40或平平加O ;
进一步的，所述的助表面活性剂是丙二醇或无水乙醇；
制备复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂的方法，包括以下步骤:按比例取各原料，先将磷酸替米考星溶于蒸馏水后，再将氨溴索溶于磷酸替米考星的水溶液中为混合物A，将表面活性剂、助表面活性剂和乙酸乙酯混匀，为混合物B;在室温下将混合物A缓慢滴加到混合物B中，同时不断搅拌，直至形成均匀、透明、均一、稳定的体系，即得目标产物。
[0006]本发明制备的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，外观透明，粒径介于1-lOOnm,其粘稠度可根据需要加入的任意比例的蒸馏水调整，方便临床给药，两种原料药磷酸替米考星和氨溴索的结构均未发生变化，由于制备成纳米乳制剂，解决了药物稳定性问题，相比于现有制剂稳定性差，本发明产品可以直接口服，更加方便有效；本发明所采用的剂型变相提高了生物利用率，具有高效、缓释、靶向、稳定性高、安全的特点。
[0007]本发明与现有技术相比具有如下优点:
1、制备工艺简单、药物稳定性高、不需要大规模设备，生产成本低、药物效果好。
[0008]2、该复方纳米乳可以直接口服、药物吸收效果好，提高生物利用率，兼有止平喘化痰之功效、标本兼治。
【具体实施方式】
[0009]实施例1
复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂的制备制备处方如下:
磷酸替米考星10.0g
氨溴索1.0g
吐温 8025.58g
无水乙醇13.31g
乙酸乙酯5.29g
蒸馏水44.82g
具体操作步骤是:
先将10.0g磷酸替米考星溶于44.82g蒸馏水后，再将1.0g氨溴索溶于磷酸替米考星的水溶液中为混合物A，然后将25.58g吐温80、13.31g无水乙醇和5.29g乙酸乙酯混匀，为混合物B;在室温下将混合物A缓慢滴加到混合物B中，同时不断搅拌，直至形成均匀、透明、均一、稳定的体系，既得目标产物。
[0010]实施例2
复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂的制备制备处方如下:
磷酸替米考星5.0g
氨溴索1.0g
RH4014.56g
无水乙醇9.13g
乙酸乙酯2.97g
蒸馏水67.34g
具体操作步骤是:
先将5.0g磷酸替米考星溶于67.34g蒸馏水后，再将1.0g氨溴索溶于磷酸替米考星的水溶液中为混合物A，然后将14.56gRH40、9.13g无水乙醇和2.97g乙酸乙酯混匀，为混合物B;在室温下将混合物A缓慢滴加到混合物B中，同时不断搅拌，直至形成均匀、透明、均一、稳定的体系，既得目标产物。
[0011]实施例3 复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂的制备制备处方如下:
磷酸替米考星13g
氨溴索1.3g
平平加O34.58g
无水乙醇17.91g
乙酸乙酯5.84g
蒸馏水27.37g
具体操作步骤是:
先将13g磷酸替米考星溶于27.37g蒸馏水后，再将1.3g氨溴索溶于磷酸替米考星的水溶液中为混合物A，然后将34.58g平平加O、17.91g无水乙醇和5.84g乙酸乙酯混匀，为混合物B;在室温下将混合物A缓慢滴加到混合物B中，同时不断搅拌，直至形成均匀、透明、均一、稳定的体系，既得目标产物。
[0012]取本实施例中所得的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂进行如下实验:
实验1:利用油溶性染料苏丹红和水溶性染料亚甲基蓝在复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂中扩散速度的快慢来判断纳米乳的结构类型，结果发现亚甲基蓝溶液在纳米乳中有扩散，苏丹红溶液在纳米乳中则没有扩散，表明所制备的复方纳米乳为水包油(o/w)。
[0013]实验2:稳定性实验 I)离心加速试验
适量取本实施例制备的纳米乳制剂置于离心管中，密封管口，置于高速离心机中10000r/min离心20分钟，观察纳米乳液仍能保持离心前外观，澄清透明，未见油水分层现象。
[0014]2)光稳定试验
适量取本实施例制备的纳米乳制剂装入玻璃瓶内，密封后在4000LX-5000LX光照条件下室温放置，分别于0(1、5(1、10(1、15(1、25(1、30(1取样观察。结果表明，乳液保持澄明透明外观，未见分层和破乳等现象，但颜色逐渐变深，表示该制剂适于避光保存。
[0015]3)温度稳定性试验
适量取本实施例制备的乳液于玻璃瓶内，密封后分别置于-4 °C、4 °C、25 °C、37 °C、60 °C条件下留言观察三个月，每间隔10天取样观察。结果表明，乳液在此五种温度条件下均保持澄明外观，未发现分层和破乳等现象。
[0016]以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
【主权项】
1.一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于:该纳米乳制剂为水包油型，粒径在1-1OOnm之间，由以下重量百分比原料制成: 磷酸替米考星0.01%~16.3% 氛漠索0.01%~1.3% 表面活性剂12.26%~35% 助表面活性剂0~25% 乙酸乙酯2.43%~7% 蒸馏水21.22%~68% 上述原料的总重量百分比为100%。2.如权利要求1所述的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于:所述的磷酸替米考星与氨溴索质量比为10:1、5:1或4:1。3.如权利要求1所述的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于:所述的表面活性剂是吐温80、RH-40或平平加O。4.如权利要求1所述的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于:所述的助表面活性剂是丙二醇或无水乙醇。5.一种根据权利要求1-4所述的原料制备复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤:按比例取各原料，先将磷酸替米考星溶于蒸馏水后，再将氨溴索溶于磷酸替米考星的水溶液中为混合物A，将表面活性剂、助表面活性剂和乙酸乙酯混匀，为混合物B;在室温下将混合物A缓慢滴加到混合物B中，同时不断搅拌，直至形成均匀、透明、均一、稳定的体系，即得目标产物。
【专利摘要】本发明公开了一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂及其制备方法，此纳米乳制剂为水包油型，粒径在1-100nm之间，由磷酸替米考星、氨溴索、表面活性剂、助表面活性剂、乙酸乙酯和蒸馏水制成。该药物为淡黄色澄明液体，制备工艺简单，生产成本低，吸收效果明显，稳定性非常高，能够提高药物生物利用度。
【IPC分类】A61P31/04, A61P11/14, A61K31/706, A61K9/107, A61P11/06, A61K31/137
【公开号】CN105012332
【申请号】CN201510379497
【发明人】刘彦政, 袁向红, 王国威, 席顺新, 王洪亮, 李海峰, 王庆学, 李宏敏, 刘泽杰
【申请人】河北科恒生物科技有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月2日