七氟烷吸入剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种七氟烷吸入剂。
【背景技术】
[0002] 化合物七氟烷（1，1，1，3,3,3_六氟异丙基氟甲基醚或六氟异丙基氟甲基醚或 (CF3) 2CH0CH2F)是广泛使用的吸入麻醉剂，尤其适用于门诊手术。因此，非常需要经济有效 的方法来制备稳定的七氟烷。
[0003] 已描述了许多制备七氟烷的方法，其中许多商业应用价值有限。美国专利 3, 683, 092描述了四种制备方法，其中三种从1，1，1，3, 3, 3-六氟异丙基甲基醚开始（在环 丁砜中与氟化钾反应或与三氟化溴反应），一种从1，1，1，3, 3, 3-六氟异丙醇开始（与甲醛 和氟化氢反应）。美国专利3, 897, 502描述了 1，1，1，3, 3, 3-六氟异丙基甲基醚在氩气中与 元素氟的直接氟化反应。美国专利4, 874, 901公开了在超临界条件下（即高温高压）采用 氟化钠的卤素交换反应。美国专利4, 996, 371中报道了采用三氟化溴的氟羧基化合成。美 国专利4, 874, 902所描述的另一种合成过程中也采用了三氟化溴。采用六氟异丙基、甲醛、 氟化氢和硫酸的另一种合成方法在美国专利4, 250, 334中有详述。
[0004] 美国专利5, 969, 193通过商业上可行的可选方法制备七氟烷。其提供了 1，1，1，3， 3, 3-六氟异丙基甲基醚，该物质与氯气氯化产生1，1，1，3, 3, 3-六氟异丙基氯甲基醚，然后 在氟化氢和空间位阻胺的混合物中氟化该中间产物得到七氟烷。美国专利5, 886, 239描述 了采用其它胺制备七氟烷的类似合成方法。
[0005] 目前七氟烷的制备方法得到的产物中，通常含水量高达0. 12-0. 14重量％，或 1200-1400ppm，这大约是七氟烷的含水饱和度极限。
[0006] 美国专利 5, 990, 176、6, 288, 127、6, 444, 859 和 6, 677, 492("Abbott专利"）指出， 为使七氟烷在标准麻醉剂包装（例如III型棕色玻璃瓶）中储存期间保持稳定，七氟烷中 水分的存在是必要的。（由于不饱和七氟烷具有吸湿性，溶液在储存期间常常含水量随时间 而增加，因此加入水分是非常方便的）
[0007] 七氟烷在储存期间可发生轻微降解，产生氢氟酸（一种公知的玻璃蚀刻剂）和其 它分解产物。Abbott专利公开，当七氟烷储存在玻璃瓶中时，产生的氢氟酸将蚀刻玻璃内表 面，形成诸如氧化铝的物质，这些物质起Lewis酸的作用，进一步催化七氟烷降解，从而形 成更多的氢氟酸。氢氟酸加速产生的结果是，随着玻璃瓶内表面产生越来越多的Lewis酸 物质将发生降解"级联反应"。
[0008] 为了解决七氟烷在储存期间的分解问题，认为可在储存的七氟烷溶液中可存在 Lewis酸抑制剂（例如水）来防止经蚀刻玻璃中的Lewis酸物质催化级联降解反应。认为 Lewis酸抑制剂存在的量必须足以防止七氟烷降解，以得到在Lewis酸如经蚀刻玻璃的存 在下稳定的七氟烷溶液。然而，法规要求七氟烷生产商标明市售包装（例如玻璃、塑料或金 属）中的储存稳定性。因此，如果七氟烷在低水平溶解的水分含量条件下显示稳定，则七氟 烷产品中保留少量水分的方法将成为有用的七氟烷制造方法。
[0009] CN101180250B提供了含水量小于150ppm的稳定的七氟烷。含水量约0. 0-0. 003 重量％ (即〇-3〇PPm)的低含水量七氟烷溶液在玻璃容器中储存时具有长期稳定性。使溶 液暴露于部分地含有氧化铝的分子筛，使用含氧化铝的分子筛，尽管由于含氧化铝而引入 了已知的Lewis酸，但即使在将溶液干燥至低含水量、可忽略含水量或无水之后，仍意外地 没有造成七氟烷降解。
【发明内容】
[0010] 现有技术中，一般需要在七氟烷中含有微量水，以提高药物的稳定性。但即使是加 入水，也仅是缓解其降解，不能完全避免降解，针对现有技术的缺陷，发明人拟提供一种稳 定性好的七氟烷吸入剂。
[0011] 发明人考虑到，如果能够避免七氟烷降解，自然可以保证七氟烷在贮存过程中的 稳定性。但氢氟酸性质特殊，在无限稀的溶液中，它的电离度只有15%，这便是HF的稀溶 液呈弱酸性的主要原因。随着HF浓度的增大，F-与未离解的氟化氢分子HF以氢键结合成 稳定性更强的HF2离子，其氢键是短而强的对称氢键，酸度增强。
[0012] 发明人考虑，水并不一定是效果最好的溶剂，考虑到用微量乙醇代替水，结果稳定 性大有改善，但仍然会缓慢降解。进一步的，发明人考虑再加入一种物质，以抑制七氟烷降 解，意外的发现，当加入薄荷油后，七氟烷在贮存过程中基本不降解。
[0013] 具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
[0014] 本发明提供了一种七氟烷吸入剂，含有七氟烷、薄荷油、乙醇。
[0015] 所述的七氟烷吸入剂，七氟烷与乙醇的重量比为1:0. 001-0. 003。
[0016] 所述的七氟烷吸入剂，七氟烷与乙醇的重量比为1:0. 002。
[0017] 所述的七氟烷吸入剂，七氟烷与薄荷油的重量比为1:0. 002-0. 004。
[0018] 所述的七氟烷吸入剂，七氟烷与薄荷油的重量比为1:0. 003。
[0019] 所述的制备七氟烷吸入剂的方法，由以下步骤组成：薄荷油溶解在乙醇中，加入七 氟烷中，灌装于玻璃瓶中。
[0020] 本发明与现有技术相比，本发明通过将七氟烷中加入乙醇和薄荷油，减少七氟烷 在储存过程中的降解，所制备的七氟烷吸入剂具有更好的稳定性。
【具体实施方式】
[0021] 以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本 发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在 本发明范围之内。
[0022] 实施例1
[0023] 七氟烷 375g
[0024] 乙醇 0? 375g
[0025] 薄荷油 0? 75g
[0026] 制备工艺：
[0027] 称取处方量的薄荷油溶解在乙醇中，加入处方量七氟烷中，灌装于玻璃瓶中。
[0028] 实施例2
[0029] 七氟烷 375g
[0030] 乙醇 1. 125g
[0031] 薄荷油 1. 5g
[0032] 制备工艺：
[0033] 称取处方量的薄荷油溶解在乙醇中，加入处方量七氟烷中，灌装于玻璃瓶中。
[0034] 实施例3
[0035] 七氟烷 375g
[0036] 乙醇 0? 75g
[0037] 薄荷油 1. 125g
[0038] 制备工艺：
[0039] 称取处方量的薄荷油溶解在乙醇中，加入处方量七氟烷中，灌装于玻璃瓶中。
[0040] 实施例4 [0041 ] 七氟烷 375g 乙醇 〇. 75g 薄荷油 1. 125g 氧化铁 0.3g
[0042] 制备工艺：
[0043] 称取处方量的薄荷油溶解在乙醇中，加入处方量氧化铁，然后加入处方量七氟烷 中，灌装于玻璃瓶中。
[0044] 实施例5
[0045] 七氟烷 375g
[0046] 乙醇 0? 75g
[0047] 称取处方量的乙醇，加入到处方量七氟烷中，灌装于玻璃瓶中。
[0048] 对比实施例1
[0049] 七氟烷 375g
[0050] 水 0?Olg
[0051] 制备工艺：
[0052] 称取处方量的水，加入处方量七氟烷中，灌装于玻璃瓶中。
[0053] 对比实施例2
[0054] 将七氟烷与分子筛混合，然后使这些物质在一起保持几个小时。通过KarlFischer 分析法测定含水量。将干燥的七氟烷样品置于新的I11型棕色玻璃瓶中，该玻璃瓶已在 KKTC下干燥2小时。用带有聚乙烯树脂聚密封内衬的黑色酚/尿素树脂盖密封瓶子并收 缩包裹，或用Teflon带包裹并收缩包裹。然后将样品在室温（25-27°C)和环境相对湿度下 保存。
[0055] 验证实施例
[0056] 气相色谱法测定七氟烷含量。
[0057]
[0058] 从表中可知，本发明实施例1-3,经加速考察12个月和24个月后，七氟烷无降解现 象发生；实施例4中，加入氧化铁，加速后七氟烷含量基本不变化，说明加入乙醇和薄荷油 能够有效地阻止七氟烷被路易斯酸降解；实施例4中，虽然在七氟烷中加入乙醇作为稳定 剂，但在经过12和24个月加速实验后，七氟烷仍然有一定的降解。对比实施例1、2,均为现 有技术，加速后，七氟烷均有不同程度的降解。
【主权项】
1. 一种七氟烷吸入剂，其特征在于，含有七氟烷、薄荷油、乙醇。2. 根据权利要求1所述的七氟烷吸入剂，七氟烷与乙醇的重量比为1:0. 001-0. 003。3. 根据权利要求1所述的七氟烷吸入剂，七氟烷与乙醇的重量比为1:0. 002。4. 根据权利要求1所述的七氟烷吸入剂，七氟烷与薄荷油的重量比为1:0. 002-0. 004。5. 根据权利要求1所述的七氟烷吸入剂，七氟烷与薄荷油的重量比为1:0. 003。6. -种制备权利要求1所述七氟烷吸入剂的方法，步骤包括： 将薄荷油溶解在乙醇中，加入七氟烷中，灌装于玻璃瓶中。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种七氟烷吸入剂，含有七氟烷、薄荷油、乙醇，由如下方法制备而成：薄荷油溶解在乙醇中，加入七氟烷中，灌装于玻璃瓶中。本发明与现有技术相比，工艺简单，稳定性好。
【IPC分类】A61K47/10, A61P23/00, A61K9/72, A61K47/44, A61K31/08
【公开号】CN105106182
【申请号】CN201510604299
【发明人】张贵民, 张明镜
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月21日