一种解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及一种解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂。
【背景技术】
[0002] 阿司匹林（aspirin)，又名乙酷水杨酸，是历史上S大经典药物之一，作为一种历 史悠久的解热镇痛药，其效用明显价格低廉，至今仍然是应用最广泛的解热镇痛抗炎药，而 且是比较和评价其他药物的标准制剂。20世纪60年代W来，药理研究表明，阿司匹林持久 性灭活C0X-1活性，抑制血小板功能，无剂量相关作用，极低浓度（nmol/L)即可迅速达到 抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可W作为预防血栓的药物。"中国专家共识"建议 在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75 -lOOmg/日，而在二级预防的长期应用剂量为 75 - 150mg/ 日。
[0003] 现有使用的阿司匹林制剂主要存在两个问题：易水解产生水杨酸和造成胃肠道出 血。水杨酸是阿司匹林的水解产物，同时是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，它的含量 的高低是评价阿司匹林制剂质量的重要指标之一。药典中规定阿司匹林中水杨酸的含量不 得超过1. 5%。
[0004] 阿司匹林最大的毒副作用就是极易引起胃肠道黏膜糜烂、出血及溃瘍等。除镇痛、 解热外，阿司匹林用于治疗风湿热、关节炎、抗血栓等疾病时都需要长期服药，更增加了毒 副作用的发生率。虽然人们进行了剂型改进，如增加了栓剂，避免药物与胃肠道触，但用药 极不方便；又如制成肠溶制剂，虽然在一定程度上减少了毒副作用的发生率，但在胃中有部 分会发生渗漏现象，运样会对胃造成刺激，对胃黏膜造成损伤；若制剂中游离水杨酸的含量 高，会造成水杨酸中毒反应，仍然没有从根本上解决问题。
[0005] 因此，降低阿司匹林制剂中游离水杨酸含量具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂，所述的组合物由阿司匹林、薦糖、聚乙 締醇、黄原胶、阿斯己甜制成；所述的阿司匹林为晶体，使用化-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图如图1所示。
[0008] 优选地，所述组合物干混悬剂由5重量份的阿司匹林、5. 5-5. 9重量份的薦糖、 0. 5-0. 7重量份的聚乙締醇、0. 3-0. 5重量份的黄原胶、0. 04-0. 06重量份的阿斯己甜制成。
[0009] 优选地，所述组合物干混悬剂由5重量份的阿司匹林、5. 7重量份的薦糖、0. 6重量 份的聚乙締醇、0. 4重量份的黄原胶、0. 05重量份的阿斯己甜制成。
[0010] 所述阿司匹林组合物干混悬剂的制备方法包括W下步骤： (1) 原辅料处理：将阿司匹林过筛100目，将娃酸侣巧过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 混合：将阿司匹林、薦糖、聚乙締醇、黄原胶、阿斯己甜投入立维运动混合机，设置预 混合速度15转/分钟、混合时间35分钟； (4) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
[0011] 所述的阿司匹林的晶体的制备方法包括W下步骤： (1) 将甲醇、N，N-二甲基甲酯胺配制成混合溶剂，甲醇、N，N-二甲基甲酯胺的体积比 为 2:1; (2) 取阿司匹林原料药，溶于步骤（1)的体积为阿司匹林重量的6倍的甲醇、N，N-二甲 基甲酯胺的混合溶剂中，升溫至40°C，揽拌至全部溶解，得阿司匹林溶液； (3) 在揽拌速度56化/min的条件下，将步骤（2)的阿司匹林溶液加入到体积为阿司匹 林重量的5倍的异下醇中，混合，形成混悬液，Wl〇°C/min的速度降溫至-10°C; (4) 进行抽滤，洗涂滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的阿司匹林 化合物。
[0012] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的阿司匹林新晶 型，该阿司匹林晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，该阿司匹林新晶型化合物制备的干混悬剂，稳定性好，生物利用度高，不仅具 有较低的游离水杨酸含量，而且随着胆存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大 降低了药物胃肠道不良反应。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例1制备的阿司匹林晶体使用化-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
[0014]
【具体实施方式】
[0015] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0016] 实施例1:阿司匹林晶体的制备 (1) 将甲醇、N，N-二甲基甲酯胺配制成混合溶剂，甲醇、N，N-二甲基甲酯胺的体积比 为 2:1; (2) 取阿司匹林原料药，溶于步骤（1)的体积为阿司匹林重量的6倍的甲醇、N，N-二甲 基甲酯胺的混合溶剂中，升溫至40°C，揽拌至全部溶解，得阿司匹林溶液； (3) 在揽拌速度56化/min的条件下，将步骤（2)的阿司匹林溶液加入到体积为阿司匹 林重量的5倍的异下醇中，混合，形成混悬液，Wl〇°C/min的速度降溫至-10°C; (4) 进行抽滤，洗涂滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的阿司匹林 化合物。
[0017] 制备得到的阿司匹林晶体使用化-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。 阳01引实施例2:阿司匹林干混悬剂的制备 处方：5重量份的本发明实施例1制得的阿司匹林晶型化合物、5. 5重量份的薦糖、0. 5 重量份的聚乙締醇、0. 3重量份的黄原胶、0. 04重量份的阿斯己甜。 9] 制备方法： (1) 原辅料处理：将阿司匹林过筛100目，将娃酸侣巧过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 混合：将阿司匹林、薦糖、聚乙締醇、黄原胶、阿斯己甜投入立维运动混合机，设置预 混合速度15转/分钟、混合时间35分钟； (4) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
[0020] 实施例3:阿司匹林干混悬剂的制备 处方：5重量份的本发明实施例1制得的阿司匹林晶型化合物、5. 7重量份的薦糖、0. 6 重量份的聚乙締醇、0. 4重量份的黄原胶、0. 05重量份的阿斯己甜。
[0021] 制备方法： (1) 原辅料处理：将阿司匹林过筛100目，将娃酸侣巧过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 混合：将阿司匹林、薦糖、聚乙締醇、黄原胶、阿斯己甜投入立维运动混合机，设置预 混合速度15转/分钟、混合时间35分钟； (4) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
[0022] 实施例4:阿司匹林干混悬剂的制备 处方：5重量份的本发明实施例1制得的阿司匹林晶型化合物、5. 9重量份的薦糖、0. 7 重量份的聚乙締醇、0. 5重量份的黄原胶、0. 06重量份的阿斯己甜。 W23] 制备方法： (1) 原辅料处理：将阿司匹林过筛100目，将娃酸侣巧过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 混合：将阿司匹林、薦糖、聚乙締醇、黄原胶、阿斯己甜投入立维运动混合机，设置预 混合速度15转/分钟、混合时间35分钟； (4) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
[0024] 试验例：阿司匹林干混悬剂游离水杨酸含量测定实验 分别取实施例3制备的干混悬剂和市售肠溶胶囊样品适量(约相当于阿司匹林0.Ig)，磨成细粉，精密称定，置100ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液振摇使阿司匹林溶解，并 稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液(临用新制）；取水杨酸对照品约 15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密 量取5ml，置100ml量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。 照阿司匹林游离水杨酸项下的方法测定，按外标法W峰面积计算，不得过标示量的0. 5%。 [00巧]表1阿司匹林游离水杨酸的测定结果（0天）
表2加速试验后的游离水杨酸测定结果（6个月，40°C75%RH)
从表1和表2的试验结果可W看出，本发明实施例3制备的阿司匹林干混悬剂在加 速前后游离水杨酸基本不变；而市售肠溶胶囊中游离水杨酸增加明显。
[0026] 对其他实施例进行了相同试验，得到了相似结果。
【主权项】
1. 一种解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物干混 悬剂由阿司匹林、蔗糖、聚乙烯醇、黄原胶、阿斯巴甜制成；所述的阿司匹林为晶体，使用 Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂，其特征在于：所 述的组合物干混悬剂由5重量份的阿司匹林、5. 5-5. 9重量份的蔗糖、0. 5-0. 7重量份的聚 乙烯醇、0. 3-0. 5重量份的黄原胶、0. 04-0. 06重量份的阿斯巴甜制成。3. 根据权利要求2所述的解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂，其特征在于：所 述的组合物干混悬剂由5重量份的阿司匹林、5. 7重量份的蔗糖、0. 6重量份的聚乙烯醇、 〇. 4重量份的黄原胶、0. 05重量份的阿斯巴甜制成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂，其特征 在于，所述的组合物干混悬剂的制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：将阿司匹林过筛100目，将硅酸铝钙过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 混合：将阿司匹林、鹿糖、聚乙烯醇、黄原胶、阿斯巴甜投入三维运动混合机，设置预 混合速度15转/分钟、混合时间35分钟； (4) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。5. 根据权利要求1所述的解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂，其特征在于，所 述的阿司匹林的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比 为 2:1 ; (2) 取阿司匹林原料药，溶于步骤（1)的体积为阿司匹林重量的6倍的甲醇、N，N-二甲 基甲酰胺的混合溶剂中，升温至40°C，搅拌至全部溶解，得阿司匹林溶液； (3) 在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2)的阿司匹林溶液加入到体积为阿司匹 林重量的5倍的异丁醇中，混合，形成混悬液，以10°C /min的速度降温至-KTC ; (4) 进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的阿司匹林 化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种解热镇痛抗炎药阿司匹林组合物干混悬剂，属于医药技术领域。该组合物由阿司匹林、蔗糖、聚乙烯醇、黄原胶、阿斯巴甜制成。所述的阿司匹林为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的阿司匹林，试验发现，该阿司匹林新晶型化合物制备的干混悬剂稳定性好，生物利用度高，不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。
【IPC分类】C07C67/52, A61P29/00, A61K9/14, C07C69/157, A61K31/616
【公开号】CN105147705
【申请号】CN201510614290
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月24日