一种注射用长春西汀冻干制剂组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种新型的注射用长春西汀冻干制剂组 合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 长春西汀（Vinpocetine)为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平 滑肌松弛的信使c-GMP的作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人 体血液粘度，增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加 脑耗氧量，改善脑代谢。长春西汀适用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症 等诱发的各种症状。长春西汀的化学名为"乙基（13as，13bs)-13a-乙基-2,3,5,6-13a， 13b -八氛-1Η-Π引噪[3, 2,1 一de] P比陡[3,2，1 一ij][l，5]-二氣杂蔡_12-駿酸"，结构式如 下：
长春西汀易被氧化，注射剂中常添加焦亚硫酸钠等存在潜在危害的辅料。现有技术中， CN200410045419. 7、CN200810089085. X、CN201210042786. 4 等均对长春西汀冻干制剂进行 了一定研究，但仍然存在有关物质含量较高或在储存过程中增长率较大等问题，一直未对 长春西汀冻干制剂的稳定性等问题提供有效的解决方案。
[0003] 因此，开发一种稳定性高、有关物质含量低、适合工业化生产的注射用长春西汀冻 干制剂组合物及其制备方法成为本领域技术人员的迫切需求。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是就是提供一种稳定性高、有关物质含量低、适合工业化生产的注 射用长春西汀冻干制剂组合物。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 本发明提供了一种注射用长春西汀冻干制剂组合物，其由下述组份溶于注射用水后冻 干而成： 长春西汀 500重量份， 枸橡酸 550重量份， 甘露醇 3000重量份， 异丁醇 0. 1-0. 2重量份， 乙酰胺 10-30重量份。
[0006] 其中，所述的注射用长春西汀冻干制剂组合物的pH值为3. 0-4. 5。
[0007] 特别地，本发明提供如下三种注射用长春西汀冻干制剂组合物： (1) 长春西汀 5g， 枸橼酸 5.5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 lmg， 乙酰胺 100mg， 注射用水 加至1000ml。
[0008] (2) 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 2mg， 乙酰胺 300mg， 注射用水 加至1000ml。
[0009] (3) 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 I. 5mg， 乙酰胺 200mg， 注射用水 加至1000ml。
[0010] 其中，所述的注射用长春西汀冻干制剂组合物的制备方法如下： 1) 将处方量的长春西汀、甘露醇加入适量注射用水，搅拌均匀； 2) 枸橼酸加入适量注射用水溶解后，加入步骤1)溶液中，继续加入处方量的异丁醇、乙 酰胺，搅拌至药液澄清； 3) 调节 pH 值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容，加入活性炭，搅拌，过滤； 5) 无菌过滤，分装至西林瓶中，冻干，乳盖，包装。
[0011] 其中所述的冻干步骤优选如下： 1) 预冻：样品入冻干箱，将温度降至-40°c以下，保温1-2小时； 2) 升华：将冻干箱抽真空至l〇-15Pa，缓慢升温至15°C，升华干燥2-3小时； 3) 干燥：将温度升至35°C~40°C，保温2~4小时，解析干燥，压塞出箱。
[0012] 另一方面，本发明还涉及所述注射用长春西汀冻干制剂组合物的制备方法，包 括： 1) 将处方量的长春西汀、甘露醇加入适量注射用水，搅拌均匀； 2) 枸橼酸加入适量注射用水溶解后，加入步骤1)溶液中，继续加入处方量的异丁醇、乙 酰胺，搅拌至药液澄清； 3) 调节 pH 值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容，加入活性炭，搅拌，过滤； 5) 无菌过滤，分装至西林瓶中，冻干，乳盖，包装。
[0013] 基于上述技术方案，本发明取得了如下的有益效果和技术进步： 本发明的注射用长春西汀冻干制剂组合物具有稳定性高、有关物质含量低、适合工业 化生产、辅料安全且用量少等特点。
【具体实施方式】
[0014]
【具体实施方式】仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限 制。
[0015] 实施例中所用原辅料均为市购。
[0016] 实施例1本发明的注射用长春西汀冻干制剂组合物 处方： 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 lmg， 乙酰胺 100mg， 注射用水 加至1000ml。
[0017] 制备方法： 1) 将处方量的长春西汀、甘露醇加入适量注射用水，搅拌均匀； 2) 枸橼酸加入适量注射用水溶解后，加入步骤1)溶液中，继续加入处方量的异丁醇、乙 酰胺，搅拌至药液澄清； 3) 调节 pH 值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容至1000ml，加入活性炭，搅拌，过滤； 5) 使用0. 22 μ m滤膜无菌过滤，分装至1000支西林瓶中，冻干，乳盖，包装。
[0018] 其中冻干步骤如下： 1) 预冻：样品入冻干箱，将温度降至_40°C以下，保温1-2小时； 2) 升华：将冻干箱抽真空至l〇-15Pa，缓慢升温至15°C，升华干燥2-3小时； 3) 干燥：将温度升至35°C~40°C，保温2~4小时，解析干燥，压塞出箱。
[0019] 实施例2本发明的注射用长春西汀冻干制剂组合物 处方： 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 2mg， 乙酰胺 300mg， 注射用水 加至1000ml。
[0020] 制备方法： 同实施例1。
[0021] 实施例3本发明的注射用长春西汀冻干制剂组合物 处方： 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 I. 5mg， 乙酰胺 200mg， 注射用水 加至1000ml。
[0022] 制备方法： 同实施例1。
[0023] 对照例1注射用长春西汀冻干制剂组合物 处方： 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 注射用水 加至1000ml。
[0024] 制备方法： 同实施例1。
[0025] 对照例2注射用长春西汀冻干制剂组合物 处方： 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 乙酰胺 400mg， 注射用水 加至1000ml。
[0026] 制备方法： 同实施例1。
[0027] 试验例：注射用长春西汀冻干制剂组合物的稳定性研究 取实施例1-3和对照例1-2制得的长春西汀冻干制剂组合物，市售包装，与上市产品同 样在温度40°C ±2°C、相对湿度75%±5%条件下的恒温培养箱内放置6个月，分别于1，2， 3,6个月末取样，考察性状、可见异物、有关物质等的变化情况。其中，有关物质的检测方法 如下： 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以〇. 2mol/L醋酸 铵-乙腈（30 :70)为流动相，检测波长为280nm，调整流动相配比使长春西汀峰的保留时间 约为13分钟，理论板数按长春西汀计算应不低于3000。
[0028] 测定法取本品适量(约相当于长春西汀50mg)，置100mL量瓶中，加流动相溶解 并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液lml，置100mL量瓶中，用流动 相稀释至刻度，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)，精 密领取对照溶液20 μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约为满量程 的10-25% ;再取对照溶液和供试品溶液各20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留 时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，扣除辅料峰外，单个杂质峰峰面积不 得大于对照溶液主峰面积的1/2 (0.5%)，各杂质峰秒你之和，不得大于对照溶液主峰面积 (1. 0%)〇
[0029] 检测结果：
可见，本发明的注射用长春西汀冻干制剂组合物(实施例1-3)的稳定性明显优于对照 例和上市产品。
【主权项】
1. 一种注射用长春西汀冻干制剂组合物，其由下述组份溶于注射用水后冻干而成： 长春西汀 500重量份， 枸橡酸 550重量份， 甘露醇 3000重量份， 异丁醇 0. 1-0. 2重量份， 乙酰胺 10-30重量份。2. 根据权利要求1所述的注射用长春西汀冻干制剂组合物，其pH值为3. 0-4. 5。3. 根据权利要求1所述的注射用长春西汀冻干制剂组合物，其制备方法如下： 1) 将处方量的长春西汀、甘露醇加入适量注射用水，搅拌均匀； 2) 枸橼酸加入适量注射用水溶解后，加入步骤1)溶液中，继续加入处方量的异丁醇、乙 酰胺，搅拌至药液澄清； 3) 调节pH值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容，加入活性炭，搅拌，过滤； 5) 无菌过滤，分装至西林瓶中，冻干，乳盖，包装。4. 根据权利要求2所述的注射用长春西汀冻干制剂组合物，其中所述的冻干步骤如 下： 1) 预冻：样品入冻干箱，将温度降至_40°C以下，保温1-2小时； 2) 升华：将冻干箱抽真空至l〇-15Pa，缓慢升温至15°C，升华干燥1-2小时； 3) 干燥：将温度升至35°C~40°C，保温2~4小时，解析干燥，压塞出箱。5. 根据权利要求1所述的注射用长春西汀冻干制剂组合物，其组成如下： 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 1. 5mg， 乙酰胺 200mg， 注射用水 加至1000ml。6. 根据权利要求1所述的注射用长春西汀冻干制剂组合物，其组成如下： 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 2mg， 乙酰胺 300mg， 注射用水 加至1000ml。7. 根据权利要求1所述的注射用长春西汀冻干制剂组合物，其组成如下： 长春西汀 5g， 枸橼酸 5. 5g， 甘露醇 30g， 异丁醇 1. 5mg， 乙酰胺 200mg， 注射用水 加至1000ml。8.权利要求1-7任一所述注射用长春西汀冻干制剂组合物的制备方法，包括： 1) 将处方量的长春西汀、甘露醇加入适量注射用水，搅拌均匀； 2) 枸橼酸加入适量注射用水溶解后，加入步骤1)溶液中，继续加入处方量的异丁醇、乙 酰胺，搅拌至药液澄清； 3) 调节pH值 3. 0-4.5 ; 4) 注射用水定容，加入活性炭，搅拌，过滤； 5) 无菌过滤，分装至西林瓶中，冻干，乳盖，包装。
【专利摘要】本发明提供了一种注射用长春西汀冻干制剂组合物及其制备方法。本发明的注射用长春西汀冻干制剂组合物由长春西汀、枸橼酸、甘露醇、异丁醇、乙酰胺等组成。本发明的注射用长春西汀冻干制剂组合物具有稳定性高、有关物质含量低、适合工业化生产等特点。
【IPC分类】A61K47/10, A61K9/19, A61K31/4375, A61P25/02, A61P9/10
【公开号】CN105267160
【申请号】CN201510820610
【发明人】夏彤, 张云升, 胡庆敏, 许峰, 蒋素静
【申请人】河北智同生物制药有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年11月24日