一种含有重组人促红素的药物组合物的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有重组人促红素的药物组合物。
【背景技术】：
[0002] 促红素（ΕΡ0)也称为促红细胞生成素，是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于 骨髓中红系造血祖细胞（CFU-E)，能促进其增殖、分化。本品为重组人促红素（rhEPO)，与天 然产品相比，生物学作用在体内、外基本一致。药效学试验提示，本品可增加红系造血祖细 胞的集落生成率，临床上对慢性肾功能衰竭性贫血患者也表现出该作用。
[0003] 大鼠连续4周、13周及52周静脉注射或腹腔注射本品，剂量分别为80、20、10IU/ kg/日以上时，可见由本品药理作用引起的造血功能亢进，且长期给药会出现骨髓纤维化。 出生后4天的大鼠连续28天皮下注射本品，剂量为80IU/kg/日以上时，可见造血功能亢 进；剂量为400IU/kg/日以上时，可见骨髓纤维化和骨形成的结构变化。犬连续4周、13周 及52周静脉注射本品，剂量分别为200、100、20IU/kg/日以上时，可见造血功能亢进，且长 期给药会出现骨髓纤维化及肾脏的结构变化。
[0004] 现有重组人促红素的药物制剂，包括冻干粉针和注射用溶液，均不同程度的均有 血管刺激性，如局部疼痛等，为克服上述缺陷，部分厂家加入带有麻醉成分止痛剂，但止痛 剂会对部分心脏病和脑血管病人产生不良影响，因此难以产生满意的效果。
【发明内容】
：
[0005] 本发明经过研究发明了一种含有重组人促红素的药物组合物，本发明所述的药物 组合物包括以下成分：rhEP0原液、人血白蛋白、绿原酸、丙二醇、注射用水。
[0006] 所述药物组合物，配方组成及制备方法如下：
[0007] 处方：每 1000 支（1ml/ 支）
[0009] 制备方法[0010] 取适量室温注射用水，加入配剂量的物料，定容一搅拌混匀一调节pH值至
[0008] 6. 4-7. 4 - 0. 22μm滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。
[0011] 优选的，本发明的药物组合物，配方组成及制备方法如下：
[0012]
[0013] 制备方法
[0014] 取适量室温注射用水，加入配剂量的物料，定容一搅拌混匀一调节pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。
[0015] 本发明在研究重组人促红素注射剂过程中发现，绿原酸可以降低血管刺激性和局 部疼痛，同时本发明经过筛选发现绿原酸的使用量在7. 5mg，该剂量不会产生任何的副作 用，但可以起到辅助重组人促红素的作用。
[0016] 以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
[0017]血管刺激性实验方法
[0018] 选体重2. 5~3. 0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，随机分四组，每组3只。分别设 为实施例1样品组、对比例1样品组、已经上市的重组人促红素注射液样品组。分别于耳缘 静脉给予临床使用浓度下的样品，连续7天给药，每天给药前及给药后48~96小时肉眼观 察动物和注射部位。末次给药后48~96小时观察期结束，取部分动物给药部位组织切片 进行病理学检查。留下的动物根据受试物的特点和刺激性反应情况，继续观察14 一 21天 再进行组织病理学检查。
[0019] 局部疼痛实验方法
[0020] 从自愿参加试验研究的健康人中随机抽取60例，男女各半，年龄25-55岁。随机 分为3组，每组20人。分别设为实施例1样品组、对比例1样品组、已经上市的重组人促红 素注射液样品组。静脉给予样品后，观察受试者的疼痛反应。采用Wong-Banker面部表情 量表（FPS-R)进行评估，脸谱下标有0 - 5的数字，数字越大，表示疼痛强度越大。试验结 束后，采用SPSS11. 5版软件进行统计学处理，以P〈0. 05为差别有统计意义。
[0021] 考察实施例1和对比例1以及已经上市的重组人促红素注射液样品的各项指标：
[0022]
[0023] 6个月稳定性实验
[0026] 本发明在放置6个月的稳定性实验中发现，实施例1样品的颜色不同程度的变黄， 可能是由于加入绿原酸所致，为此，发明人改进了配方，经过筛选发现，加入少量丙二醇可 以避免溶液的颜色变黄，为此获得了实施例2的本发明的优选配方
[0027] 对比稳定性实验
[0028]
【具体实施方式】：
[0029] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0030] 实施例1
[0031]
[0032] 制备方法
[0033] 取适量室温注射用水，加入配剂量的物料，定容一搅拌混匀一调节pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。
[0034] 对比例1、
[0035]
[0036] 制备方法
[0037] 取适量室温注射用水，加入配剂量的物料，定容一搅拌混匀一调节pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。
[0038] 实施例2
[0039]
[0040] 制备方法
[0041] 取适量室温注射用水，加入配剂量的物料，定容一搅拌混匀一调节pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。
[0042] 实施例3
[0043]
[0044] 制备方法
[0045] 取适量室温注射用水，加入配剂量的物料，定容一搅拌混匀一调节pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。
[0046] 实施例4
[0049] 制备方法
[0050] 取适量室温注射用水，加入配剂量的物料，定容一搅拌混匀一调节pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。
【主权项】
1. 一种含有重组人促红素的药物组合物，所述药物组合物，配方组成及制备方法如 下： 处方：每1000支（1ml/支_2_ 制备方法取适量室溫注射用水，加入配剂量的物料，定容一揽拌混匀一调节抑值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物，配方组成及制备方法如下： 制备方法取适量室溫注射用水，加入配剂量的物料，定容一揽拌混匀一调节抑值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μπι滤膜除菌过滤至澄明一灌装、压塞一灯检一包装一成品。
【专利摘要】本发明涉及一种含有重组人促红素的药物组合物，本发明经过研究发明了一种含有重组人促红素的药物组合物，本发明所述的药物组合物包括以下成分：rhEPO原液、人血白蛋白、绿原酸、丙二醇、注射用水。
【IPC分类】A61K47/14, A61K38/18, A61K9/08, A61P7/06
【公开号】CN105311624
【申请号】CN201510823196
【发明人】吴贵海, 庞睿, 陆刚, 王海波, 秦玮莹, 闫兆磊, 刘文彬, 宿慧, 王帅, 李杨, 丁丽丽, 王璞
【申请人】哈药集团生物工程有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2015年11月23日