一种抑制胰腺癌的药物组合物及其药物用图
【技术领域】
[0001]本发明属于胰腺癌治疗药物领域，特别涉及一种抑制胰腺癌的药物组合物及其药物用途。
[0002]
【背景技术】
[0003]现代医学证实，传统中药斑蝥的有效成分斑蝥素(Cantharidin，CAN)所作用的分子靶点是蛋白磷酸酶PP2A和蛋白磷酸酶PP1。PP2A和PP1能够抑制细胞信号通路中的多个具有促癌作用的激酶，如Akt、JNK、ERK、PKC、IKK等，因此PP2A和PP1被认为是抑癌因子。斑蝥素能够抑制PP2A和PP1，激活具有促癌作用的激酶，因此理论上斑蝥素应具有促癌作用。然而，实际上斑蝥素却被发现具有抗肿瘤作用。申请人在前期研究中发现，斑蝥素能够在体外实验中抑制胰腺癌细胞的生长和转移。其抗肿瘤机制包括:(1)通过引起细胞周期阻滞，抑制胰腺癌细胞生长；(2)诱导胰腺癌细胞凋亡；(3)通过抑制β -catenin信号通路，抑制胰腺癌细胞迀移；(4).通过抑制基质蛋白酶MMP-2的表达，抑制胰腺癌细胞侵袭。
[0004]目前基于斑蝥素的抗肿瘤作用的研究，绝大部分为细胞水平的体外研究。体外研究仅涉及药物对肿瘤细胞的作用，然而在活体水平，肿瘤的生长转移还受到肿瘤微环境的影响。肿瘤微环境包括肿瘤中的血管网、浸润的炎症细胞等等。但斑蝥素体内水平的研究目前仅有零星报道，而且刊物权威性不高。例如，国内有学者建立了裸鼠移植瘤模型，采用肿瘤内注射的方法给药。这种给药方式可以在肿瘤局部造成极高的药物浓度。但实际的临床应用中，难以采用这种给药方式，而只能采用口服或静脉给药，这种情况下，药物是全身分部的，而此种给药方式是否能产生抗肿瘤作用，仍有待进一步明确。因此，采用瘤内注射作为给药方式的体内研究，参考价值十分有限。针对斑蝥素抗肿瘤作用的体内研究，目前国际肿瘤学专业权威期刊上尚未见报道。
[0005]目前临床上已有基于斑蝥素或斑蝥素衍生物的抗肿瘤药物，但这些药物的疗效均未见大规模多中心的临床研究验证，其是否真正具有抗肿瘤作用仍有待进一步明确。
[0006]值得注意的是，同样为PP2A/PP1抑制剂的R田酸，已被证实能在实验动物中诱导出肿瘤，符合PP2A/PP1抑制剂理论上的促癌作用。申请人在前期研究中，采用基因芯片检测了斑蝥素与R田酸处理的胰腺癌细胞的基因表达谱，结果发现，斑蝥素与R田酸对基因表达的调控具有高度的一致性，进一步提示斑蝥素在实验动物中可能存在未经证实的促癌风险。
[0007]
【发明内容】
[0008]要解决的技术问题:单独的斑蝥素虽然在体外实验的细胞水平具有明确的抗肿瘤作用，但在体内研究的活体水平究竟能抗癌还是促癌，目前尚无定论。本发明的目的是提供一种新型的药物组合，公开斑螯素与贝伐单抗组合对胰腺癌的抑制作用及其机理。
[0009]本发明的目的可以通过以下技术方案实现:
一种抑制胰腺癌的药物组合物，所述的药物组合中包括斑螯素及其衍生物和抗血管生成作用的药物。
[0010]优选的，所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，所述的斑螯素及其衍生物为斑螯素、去甲斑蝥素、斑蝥酸钠中的一种或几种。
[0011]优选的，所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，所述的抗血管生成作用的药物为贝伐单抗、恩度、阿帕替尼中的一种或几种。
[0012]优选的，所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，所述的斑螯素及其衍生物为斑螯素，所述的抗血管生成作用的药物为贝伐单抗。
[0013]优选的，所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，所述的药物组合中斑螯素及其衍生物和抗血管生成作用的药物的重量比为1:100-100:1。
[0014]进一步优选的，所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，所述的药物组合中斑螯素及其衍生物和抗血管生成作用的药物的重量比为1:10-10:1。
[0015]—种药物组合物，所述的药物组合物中包括以上任一所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物。
[0016]以上任一所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物在制备抑制胰腺癌药物中的用途。
[0017]本发明与现有技术相比，其有益效果为:本发明通过实验证实，斑螯素与贝伐单抗可发挥协同作用，提高其治疗胰腺癌的效果。在应用抗血管生成治疗的前提下，斑蝥素的抗肿瘤作用得以显现。贝伐单抗与斑蝥素组成的配方，具有临床应用前景。
[0018]
【附图说明】
[0019]图1为裸鼠皮下胰腺癌移植瘤模型，实验完毕，处死实验动物，取出移植瘤进行拍照、称重。其为移植瘤拍照图。
[0020]图2为为裸鼠皮下胰腺癌移植瘤模型，实验完毕，处死实验动物，取出移植瘤进行拍照、称重。其为移植瘤重量图。
[0021]图3为裸鼠胰腺原位胰腺癌移植瘤动物模型，实验完毕，处死实验动物，取出移植瘤进行拍照、称重，其为移植瘤拍照图。
[0022]图4为裸鼠胰腺原位胰腺癌移植瘤动物模型，实验完毕，处死实验动物，取出移植瘤进行拍照、称重，其为移植瘤重量图。
[0023]图5为蛋白芯片检测血管生成相关基因表达。受斑蝥素上调的血管生成相关基因包括:ANG、GM-CSF/CSF2、EGF、IL-8/CXCL8、CXCL1、IL1 a、IL1 β、IL4、IL6、L印tin、MMP1、PDGF-BB/ (PDGFB)、PGF、CXCL5 (ENA78/LIX)。
[0024]图6为实验完毕，处死实验动物，取出移植瘤进行拍照、称重，其为移植瘤拍照图。
[0025]图7为实验完毕，处死实验动物，取出移植瘤进行拍照、称重，其为移植瘤重量图。
[0026]
【具体实施方式】
[0027]建立了裸鼠皮下胰腺癌移植瘤，和裸鼠胰腺原位胰腺癌移植瘤动物模型。斑蝥素采用lmg/kg的剂量，每3天一次进行腹腔注射。研究发现，在体内水平，斑蝥素不仅不抑制胰腺癌生长，反而促进了胰腺癌的生长(图1至图4)。
[0028]由于斑蝥素在体外对肿瘤细胞的生长具有抑制作用，而在体内水平却对胰腺癌生长具有促进作用，提示斑蝥素可能影响了肿瘤微环境，通过调控肿瘤微环境促进肿瘤生长。通过蛋白芯片，我们研究发现，斑蝥素能够促进多种促血管生成基因的表达(图5)，提示斑蝥素可能具有促血管生成作用，为肿瘤提供了更丰富的血供，使肿瘤细胞获得了更丰富的营养，从而抵消了斑蝥素对肿瘤细胞本身的抑制作用。如能够抑制肿瘤血管生成，理论上应能够抑制斑蝥素促血管生成的副作用，从而使斑蝥素能够真正发挥其抗肿瘤作用。
[0029]因此，我们采用了目前最为公认的抗血管生成药物贝伐单抗，联合斑蝥素进行了体内研究。贝伐单抗采用50mg/kg的剂量，每3天一次进行尾静脉注射。如图6和图7所示，在裸鼠移植瘤模型中，单用斑蝥素促进了胰腺癌的生长；单用贝伐单抗，对胰腺癌的生长略有抑制作用；而联合贝伐单抗与斑蝥素，显著抑制了胰腺癌的生长。本研究证实，在应用抗血管生成治疗的前提下，斑蝥素的抗肿瘤作用得以显现。贝伐单抗与斑蝥素组成的配方，具有临床应用前景。
[0030]其他具有抗血管生成作用的药物，如恩度、阿帕替尼等，与斑蝥素及其衍生物，如去甲斑蝥素、斑蝥酸钠等，所组成的配方也应在本专利保护的范围。
[0031]本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种抑制胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合中包括斑螯素及其衍生物和抗血管生成作用的药物。2.根据权利要求1所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的斑螯素及其衍生物为斑螯素、去甲斑蝥素、斑蝥酸钠中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的抗血管生成作用的药物为贝伐单抗、恩度、阿帕替尼中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的斑螯素及其衍生物为斑螯素，所述的抗血管生成作用的药物为贝伐单抗。5.根据权利要求1所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合中斑螯素及其衍生物和抗血管生成作用的药物的重量比为1:100-100:1。6.根据权利要求5所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合中斑螯素及其衍生物和抗血管生成作用的药物的重量比为1:10-10:1。7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中包括权利要求1至6中任一所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物。8.根据权利要求1至6任一所述的一种抑制胰腺癌的药物组合物在制备抑制胰腺癌药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了一种抑制胰腺癌的药物组合物及其药物用途，所述的药物组合中包括斑螯素及其衍生物和抗血管生成作用的药物。所述的斑螯素及其衍生物为斑螯素、去甲斑蝥素、斑蝥酸钠中的一种或几种。所述的抗血管生成作用的药物为贝伐单抗、恩度、阿帕替尼中的一种或几种。本发明通过实验证实，斑螯素与贝伐单抗可发挥协同作用，提高其治疗胰腺癌的效果。在应用抗血管生成治疗的前提下，斑蝥素的抗肿瘤作用得以显现。贝伐单抗与斑蝥素组成的配方，具有临床应用前景。
【IPC分类】A61K31/34, A61K31/444, A61P35/00, A61K39/395, A61K38/17
【公开号】CN105343048
【申请号】CN201510869264
【发明人】李伟
【申请人】苏州大学附属第一医院
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月2日