一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸西索米星为新一代的氨基糖苷类抗生素，在临床上的运用广泛，因为它不仅 弥补了传统氨基糖苷类抗生素的不足，而且较于传统氨基糖苷类抗生素，它的抗菌谱更加 广泛。适用于革兰阴性菌（包括铜绿假单胞菌）、葡萄球菌和其他敏感菌所致的下列感染： 呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、皮肤和软组织感染、感染性腹泻及败血症等。
[0003]
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法，该硫酸西索米星冻干粉 针外观饱满、色泽均匀，含水率比较低，主药含量高并且有关物质少，且意外得到产品引湿 性小，对环境相对湿度要求低；该制备方法工序简单、质量可控且适于工业化生产。
[0005] -种硫酸西索米星冻干粉针，由硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇和pH调节剂制 成；
[0006] 所述的pH调节剂控制体系的pH值为6. 0~6. 5。
[0007] 通过加入特定的辅料，使得到的硫酸西索米星外观饱满、色泽均匀，不容易发生坍 陷和喷瓶现象，具有较高的主药含量和较低的引湿性，并且溶解速度快，其溶液中的不溶性 微粒很少；同时，通过严格控制pH值，有效地提高了产品的稳定性。
[0008] 作为优选，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，浓度为lmol/L，氢氧化钠价格便宜， 用于调节pH值时不会对人体产生不利的影响。
[0009] 硫酸西索米星、甘露醇和聚乙二醇的比例会对产品的外观和引湿性产生较大的影 响，作为优选，硫酸西索米星、甘露醇和聚乙二醇的重量比为1 :1~2 :2~3。
[0010] 作为最优选，每1000瓶冻干粉针的处方组成为：
[0011]
[0012] 本发明还提供了一种所述的硫酸西索米星冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
[0013] (1)将硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解，然后用氢氧 化钠溶液调节pH值至5. 5~6. 5,得到混合溶液；
[0014] (2)在步骤（1)配制的混合溶液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到滤液；
[0015] (3)步骤（2)得到的滤液进行冷冻干燥，得到所述的硫酸西索米星冻干粉针。
[0016] 作为优选，步骤（2)所述活性炭的加入量为溶液体积的0. 05~0. 5%，进一步优选 为0. 02~0. 15%，搅拌时间为30分钟。此时活性炭对主药硫酸西索米星几乎不存在吸附 作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清液，经活性炭吸附后的硫酸西索米星进行有关物质的 检测，其总杂质在5. 0 %以下，细菌内毒素符合规定。
[0017]作为优选，步骤（3)所述的冻干过程为：将滤液降温至-40~_45°C，预冻1~2小 时，抽真空，以5. 4~6. 0°C/h的速度升温至25~30°C，再保温1~2小时，得到硫酸西索 米星冻干粉针。该方法工艺简单，只需要将其冷冻后，以5. 4~6. 0°C/h的升温速度，升温 至25~30°C，不需要再另设两段升温过程，且得到的硫酸西索米星外形疏松、饱满。
[0018] 本发明与现有技术比较，不但制备生存过程简单，容易操作，这样大大节约了现有 技术的生产成本；而且制备的产品在稳定性方便有了质的飞跃，有利于大批量生产，便于储 存和市场销售。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1
[0020] 处方组成（规格：7. 5万单位/支）1000瓶：
[0021]
[0022] 制备方法：
[0023] (1)先将处方量的硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解， 用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6. 0~6. 5;
[0024] (2)在上述步骤（1)配制的溶液中加入配制药液总量0. 1 %的活性炭，搅拌30分 钟，粗滤及0. 22μm微孔滤膜除菌过滤处理，所得滤液即为半成品原液。
[0025] (3)步骤（2)得到的半成品原液降温至_42°C，预冻2小时，抽真空，以5.5°C/h的 速度升温至30°C，再保温1小时，即得到硫酸西索米星冻干粉针。
[0026] 实施例2
[0027] 处方组成（规格：7. 5万单位/支）1000瓶：
[0028]
[0030] 制备方法：
[0031] (1)先将处方量的硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解， 用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6. 0~6. 5;
[0032] (2)在上述步骤（1)配制的溶液中加入配制药液总量0. 1%的活性炭，搅拌30分 钟，粗滤及0. 22μm微孔滤膜除菌过滤处理，所得滤液即为半成品原液。
[0033] (3)步骤（2)得到的半成品原液降温至_42°C，预冻2小时，抽真空，以5.5°C/h的 速度升温至25°C，再保温2小时，即得到硫酸西索米星冻干粉针。
[0034] 对比例1
[0035] 除了不加入甘露醇，其余步骤同实施例1。
[0036] 对比例2
[0037] 除了不加入聚乙二醇，其余步骤同实施例1。
[0038] 对比例3
[0039] 除了不加入甘露醇与聚乙二醇，其余步骤同实施例1。
[0040] 对比例4
[0041] 除了冻干按以下步骤进行，其余步骤同实施例1。
[0042] 把分好装的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-40°C时保持2小时；抽真空至 小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0°C~-10°C并保持，直到冰晶消失后再保持3小 时；升华干燥结束后，进行升温至25°C并在该温度范围保持3小时，成品合格后封口、包装 入库。
[0043] 对比例5
[0044]其他步骤与实施例1相同，步骤（1)的操作如下：
[0045] (1)先将处方量的硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解， 用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5. 2~5. 5〇
[0046]对实施例1~2所制备的硫酸西索米星冻干粉针与对比例1~5制备的硫酸西索 米星冻干粉针分别进行长期9个月质量检测，具体的检测方法均按照《中华人民共和国药 典》2005年版第二部，结果见表1:
[0047] 表1硫酸西索米星质量检测结果
[0048]
[0049] 可见，本发明制得的注射用硫酸西索米星的各项指标符合规定，当不加入甘露醇 和聚乙二醇中的一种或者两种时，出现坍陷、不饱满和喷瓶现象，且主药含量与复溶性明显 下降；当冻干程序改变时，主药含量与复溶性明显下降，但是对外观无太大的影响；当pH值 改变时，起始性状较好，但是稳定性较差，放置一段时间后，主药含量与复溶性明显下降。
【主权项】
1. 一种硫酸西索米星冻干粉针，其特征在于，由硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇和抑 调节剂制成； 所述的抑调节剂控制体系的抑值为6.O~6. 5。2. 根据权利要求1所述的硫酸西索米星冻干粉针，其特征在于，所述的pH调节剂为氨 氧化钢溶液。3. 根据权利要求1所述的硫酸西索米星冻干粉针，其特征在于，硫酸西索米星、甘露醇 和聚乙二醇的重量比为1 :1~2 :2~3。4. 根据权利要求1所述的硫酸西索米星冻干粉针，其特征在于，每1000瓶冻干粉针的 处方组成为： 硫酸西索米星 75.0g 甘露醇 75.0g 聚艺二醇 200g Imol/L氨氧化错溶液 适量 注射用水加至 lOOO.Og。5. -种如权利要求1~4任一项所述的硫酸西索米星冻干粉针的制备方法，其特征在 于，包括W下步骤： (1) 将硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，揽拌使其溶解，然后用氨氧化钢 溶液调节抑值至5. 5~6. 5,得到混合溶液； (2) 在步骤（1)配制的混合溶液中加入活性炭，揽拌，过滤脱炭，得到滤液； (3) 步骤（2)得到的滤液进行冷冻干燥，得到所述的硫酸西索米星冻干粉针。6. 根据权利要求5所述的硫酸西索米星冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤（2)所 述活性炭的加入量为溶液体积的0. 05~0. 5%。7. 根据权利要求6所述的硫酸西索米星冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤（2)所 述活性炭的加入量为溶液体积的0. 02~0. 15%。8. 根据权利要求5所述的硫酸西索米星冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤（3)所 述的冻干过程为：将滤液降溫至-40~-45°C，预冻1~2小时，抽真空，W5. 4~6.(TCA 的速度升溫至25~30°C，再保溫1~2小时，得到硫酸西索米星冻干粉针。
【专利摘要】本发明公开了一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法，该硫酸西索米星冻干粉针由硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇、pH调节剂组成；通过pH调节剂将体系的pH值控制在6.0～6.5之间，该硫酸西索米星外观饱满、色泽均匀，含水率比较低，主药含量高并且有关物质少，且意外得到产品引湿性小，对环境相对湿度要求低。
【IPC分类】A61P31/04, A61K31/7048, A61K47/34, A61K9/19, A61K47/26
【公开号】CN105362236
【申请号】CN201510776798
【发明人】刘景萍, 刘全国, 陈克领, 林文君
【申请人】海南葫芦娃制药有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年11月13日