一种盐酸可乐定缓释胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸可乐定缓释胶囊的制备方法，本发明提 供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可平稳止痛解痉的 缓释制剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸可乐定直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激 动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。盐酸可乐定片，处方类药物， 口服。主要用于治疗高血压、高血压急症、偏头痛，绝经期潮热，痛经以及戒绝阿片瘾毒症 状。
[0003] 盐酸可乐定缓释片由美国AddrenexPharmaceuticals公司研制，2009年9月29 日获得美国FDA批准用于治疗高血压，规格：0·lmg、0· 2mg。2009年9月30日，Shionogi Pharma公司向FDA提交了追加盐酸可乐定缓释片适应症的新药补充申请，并于2010年9月 28日获得美国FDA批准用于治疗6~17岁儿童和青少年的ADHD，可作为单药治疗也可作 为中枢兴奋药的辅助用药，〇.lmg规格的盐酸可乐定缓释片于2011年1月在美国上市销售。
[0004] 目前，盐酸可乐定已上市制剂存在片剂、滴丸、注射液及透皮贴等，相对于这些来 说，盐酸可乐定缓释片的效果会更好，缓释是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低 药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果。
[0005] 目前已知的盐酸可乐定缓释剂制备方法，CN104138362A采用溶剂分散法将盐酸可 乐定原料药溶解于适量的润湿剂中，主要改善盐酸可乐定缓释片制备过程中的含量不均匀 问题；CN104352473A介绍了一种以羟丙甲纤维素为缓释骨架材料的缓释片制备方法，但并 没有实施例缓释效果的介绍，溶出度等指标不明；CN102138906A和CN102138906A分别介绍 了一种盐酸可乐定缓释微丸的制备方法。综上，现有缓释片剂的制备方法与本发明相比，本 发明工艺简单，生产条件易满足，更适合工业化大生产。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供了 一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可平稳止痛解痉的缓释 制剂。
[0007] 本发明涉及一种盐酸可乐定缓释胶囊，规格有0.lmg、0. 2mg。该制剂由空白丸芯、 包裹在空白丸芯外的含药层和包裹在含药层外的包衣层组成。其特征在于：按重量百分比 计，空白丸芯为30~50%，含药层为30~45%，包衣层为15~30%。其中，含药层包括盐酸可 乐定、填充剂和粘合剂，盐酸可乐定为活性成分，按重量百分比计，活性成分〇. 01~〇. 1%， 粘合剂为10~25%，余量为填充剂。
[0008] 包衣层包括缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂，按重量百分比计，增塑剂为5~ 15%，抗粘剂为10~25%，余量为剩余成分；其中，缓释材料与致孔剂的重量比为9:1。
[0009] 空白丸芯由淀粉制成；所述填充剂为糊精；所述粘合剂为卡波姆；所述缓释材料 为为乙基纤维素；所述增塑剂为甘油；所述致孔剂羟丙基纤维素；所述抗粘剂为微粉硅胶 或二氧化硅，优选为微粉硅胶。
[0010] 本发明的盐酸可乐定缓释胶囊可以按下述方法制备： (1) 取一定量的淀粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制得40~60目粒径的空白丸 芯； (2) 按重量百分比称取盐酸可乐定、填充剂和粘合剂，将粘合剂制成2~6%的水溶液， 将盐酸可乐定和填充剂置离心造粒机的供粉室中，取步骤（1)制得的空白丸芯适量于造粒 锅中，以粘合剂的水溶液为黏合剂，制备含药微丸，微丸出锅后在50~60°C烘干，筛分15~ 25目进行下一步包衣； (3) 用65~85%的乙醇溶液溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液； (4) 将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤（2)制备好的含药微丸表面，干燥后得到盐 酸可乐定缓释微丸； (5) 将步骤（4)制得的盐酸可乐定缓释微丸装入胶囊壳中，得到盐酸可乐定缓释胶囊。
[0011] 本发明涉及的盐酸可乐定缓释胶囊具有以下有益效果： (1) 药物释放均匀，能够保持平稳血药浓度，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维 持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用，患者顺应性好； (2) 所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，成本低廉，适合大规模生产应 用。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】作进一步描述，本发明的优点和特点将 会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。 本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的 细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0013] -种盐酸可乐定缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤： (1) 取一定量的淀粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制得40~60目粒径的空白丸 芯； (2) 按重量百分比称取盐酸可乐定、填充剂和粘合剂，将粘合剂制成2~6%的水溶液， 将盐酸可乐定和填充剂置离心造粒机的供粉室中，取步骤（1)制得的空白丸芯适量于造粒 锅中，以粘合剂的水溶液为黏合剂，制备含药微丸，微丸出锅后在50~60°C烘干，筛分15~ 25目进行下一步包衣； (3) 用65~85%的乙醇溶液溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液； (4) 将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤（2)制备好的含药微丸表面，干燥后得到盐 酸可乐定缓释微丸； (5) 将步骤（4)制得的盐酸可乐定缓释微丸装入胶囊壳中，得到盐酸可乐定缓释胶囊。
[0014] 按下表的原辅料，按上述制备方法，制得四个实施例的盐酸可乐定缓释胶囊。其 中，"/"代表未使用。
[0015] 实施例1~3盐酸可乐定缓释胶囊的制备 按下表的原辅料，按上述制备方法，以0. lmg规格为例，按空白丸芯为40%、含药层为40%、包衣层为20%的比例，每个实施例分别制得2000粒盐酸可乐定缓释胶囊。实施例1的 缓释材料与致孔剂重量之比为9 :1，实施例2的缓释材料与致孔剂重量之比为10 :1，实施 例3的缓释材料与致孔剂重量之比为8 :1。
[0016] 试验例1实施例1~3所得盐酸可乐定缓释胶囊的释放度测定 根据《中华人民共和国药典》2015年版四部通则中"缓释、控释和迟释制剂指导原则"， 以0. 25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1~3所制得的盐酸可乐定缓 释微丸适量(约l〇〇mg)，按照《中华人民共和国药典》2015年版四部通则溶出度与释放度测 定法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。
[0017] 从表1可知，实施例1~3所制得的缓释胶囊释放速度合适，释药平稳，可维持较 长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；以空白丸芯为40%、含药层为40%、包衣层为 20%的比例合适，其中实施例1的盐酸可乐定缓释胶囊可以在24小时内缓慢、均匀释放，缓 释效果最好，说明当使用羟丙基纤维素为致孔剂，缓释材料与致孔剂重量之比为9 :1时，所 制得的盐酸可乐定缓释胶囊缓释的缓释效果最好。
[0018] 实施例4~6盐酸可乐定缓释胶囊的制备 按下表的原辅料，按上述制备方法，以〇.lmg规格为例，每个实施例分别制得2000粒盐 酸可乐定缓释胶囊。按空白丸芯为35%、含药层为40%、包衣层为25%的比例，每个实施例分 别制得2000粒盐酸可乐定缓释胶囊。实施例4的缓释材料与致孔剂重量之比为9 :1，实施 例5的缓释材料与致孔剂重量之比为10 :1，实施例6的缓释材料与致孔剂重量之比为8 :1。
[0019] 试验例2实施例4~6所得盐酸可乐定缓释胶囊的释放度测定 测定方法同试验例1。测定结果见表2。
[0020] 从表2可知，实施例4~6所制得的缓释胶囊释放速度合适，释药平稳，以空白丸 芯为35%、含药层为40%、包衣层为25%的比例较为合适，其中实施例1的盐酸可乐定缓释胶 囊可以在24小时内缓慢、均匀释放，缓释效果最好，说明当使用羟丙基纤维素为致孔剂，缓 释材料与致孔剂重量之比为9 :1时，所制得的盐酸可乐定缓释胶囊缓释的缓释效果最好。
【主权项】
1. 一种盐酸可乐定缓释胶囊，由盐酸可乐定缓释微丸填装在胶囊壳中而成，所述盐酸 可乐定缓释微丸由空白丸芯、包裹在空白丸芯外的含药层和包裹在含药层外的包衣层组 成，其特征在于： 按重量百分比计，空白丸芯为30~50%，含药层为30~45%，包衣层为15~30%。2. 按照权利要求1所述的盐酸可乐定缓释胶囊，其特征在于：所述含药层包括盐酸可 乐定、填充剂和粘合剂，盐酸可乐定为活性成分，按重量百分比计，活性成分〇. 01~〇. 1%， 粘合剂为10~25%，余量为填充剂。3. 按照权利要求2所述的盐酸可乐定缓释胶囊，其特征在于：所述包衣层包括缓释材 料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂，按重量百分比计，增塑剂为5~15%，抗粘剂为10~25%，余量 为剩余成分；其中，缓释材料与致孔剂的重量比为9:1。4. 按照权利要求3所述的盐酸可乐定缓释胶囊，其特征在于： 所述空白丸芯由淀粉制成；所述填充剂为糊精；所述粘合剂为卡波姆；所述缓释材料 为为乙基纤维素；所述增塑剂为甘油；所述致孔剂羟丙基纤维素；所述抗粘剂为微粉硅胶 或二氧化硅，优选为微粉硅胶。5. 制备权利要求1~4任一项所述的盐酸可乐定缓释胶囊的方法，包括以下步骤： (1) 取一定量的淀粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制得40~60目粒径的空白丸 芯； (2) 按重量百分比称取盐酸可乐定、填充剂和粘合剂，将粘合剂制成2~6%的水溶液， 将盐酸可乐定和填充剂置离心造粒机的供粉室中，取步骤（1)制得的空白丸芯适量于造粒 锅中，以粘合剂的水溶液为黏合剂，制备含药微丸，微丸出锅后在50~60°C烘干，筛分15~ 25目进行下一步包衣； (3) 用65~85%的乙醇溶液溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液； (4) 将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤（2)制备好的含药微丸表面，干燥后得到盐 酸可乐定缓释微丸； (5) 将步骤（4)制得的盐酸可乐定缓释微丸装入胶囊壳中，得到盐酸可乐定缓释胶囊。
【专利摘要】本发明的盐酸可乐定缓释胶囊由盐酸可乐定缓释微丸填装在胶囊壳中而成，制备时在空白丸芯外裹上含药层和包衣层得到盐酸可乐定缓释微丸，再将盐酸可乐定缓释微丸装入胶囊壳中即得。本发明中主要成分盐酸可乐定具有缓解肌肉痉挛及其伴随的骨骼肌剧烈疼痛等作用，其缓释制剂可平稳发挥止痛解痉的作用，安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强。
【IPC分类】A61P25/36, A61P21/02, A61K31/4168, A61P29/00, A61K9/52, A61P25/06, A61P9/12, A61K47/38
【公开号】CN105395518
【申请号】CN201510886804
【发明人】王明刚, 陈阳生, 任莉, 孙桂玉, 刘晓霞, 牛建兴, 付全磊
【申请人】青岛正大海尔制药有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月7日