Altertoxin IV在制备治疗肾功能不全药物中的应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明设及化合物Altedoxin IV的新用途，尤其设及Altedoxin IV在制备治疗 肾功能不全药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 慢性肾脏疾病(包括各慢性肾炎、糖尿病肾病及高血压性肾损害等)是一种最为常 见的慢性的难治性疾病。
[0003] 不论何种病因，肾组织病变均会从早期病变逐渐进展为肾小球硬化和/或肾间纤 维化的晚期病变。如果得不到有效治疗，终将导致慢性肾功能不全和不可逆的终末期肾衰 竭(即尿毒症）。
[0004] 目前临床上用于治疗肾功能不全的药物主要是Benaz邱ril和Losadan，但主要依 赖进口，运类药物价格昂贵，毒副作用较大。如造成部分病人高血钟、不可克服的咳嗽、降血 压作用不够强等。
[000引本发明设及的化合物Alte;rtoxin IV是一个2013年发表(Wen-Bin Wu，et alA new compound from an endophytic fungus Alternaria tenuissima.Journal of Asian NaUiral Products Research，2014，16(7): 777-782.)的新化合物，该化合物拥有全新的骨 架类型（ffen-Bin Wu，et al. ,Α new compound from an endophytic fun邑us Alternaria tenuissima.Journal of Asian Natural Products Research,2014,16(7):777-782.)，对 于本发明设及的Altedoxin IV在制备治疗肾功能不全药物中的用途属于首次公开，由于 属于全新的结构类型，而且其对于治疗肾功能不全活性强得意想不到，不存在由其他化合 物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肾功能不全的防治显然具有显 著的进步。
【发明内容】
[0006] 本发明通过药理实验表明，用顺销致小鼠急性肾损伤后3天，模型组血清肌酢、尿 素氮显著升高。Altertoxin IV1.25mg/kg剂量组能降低血肌酢、尿素水平，其作用强度与阳 性药Benazepril lOmg/kg剂量组相当。
[0007] 造模组后5天，模型组血清肌酢、尿素氮仍保持较高水平。Altertoxin IV1.25mg/ kg剂量组可降低血肌酢，明显强于阳性药Benazepril lOmg/kg剂量组。Al tertoxin IV0.625mg/kg剂量组降低血尿素氮水平，与阳性药物BenazeprilSmg/kg剂量组的作用相 当。
[000引造模型后7天，模型组及给药组血肌酢水平恢复正常(Benazepril lOmg/kg剂量组 血肌酢水平低于正常水平）。但模型组血尿素氮水平仍显著高于阴性对照组，Altertoxin IV0.625mg/kg、1.25m/kg剂量组可降低血尿素氮水平，强于阳性药。
[0009]实验结果表明，Altertoxin IV对顺销造成的小鼠肾损伤有一定的保护作用，作用 与阳性对照药Benaz epr i 1相当。
[0010] 所述化合物Altedoxin IV结构如式（I)所示：
[0011]
[001引式(1)
[0013] 所述Altertoxin IV在制备治疗肾功能不全药物中的应用，Altertoxin IV对顺销 造成的小鼠肾损伤有保护作用。
[0014] -种治疗肾功能不全药物，由Altedoxin IV为活性成分添加辅料制备而成，制备 方法为取5克化合物Altedoxin IV加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。
[0015] -种治疗肾功能不全药物，由Altedoxin IV为活性成分添加辅料制备而成，制备 方法为取5克化合物Altedoxin IV，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
[0016] 本发明设及的Altedoxin IV在制备预防、治疗肾功能不全药物中的用途属于首 次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肾功能不全治疗活性强得意想不 到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肾功能不 全的防治显然具有显著的进步。
[0017 ] 术语:BUN:尿素难
[0018] Cre:肌酢
【具体实施方式】
[0019] 本发明所设及化合物Alte;rtoxin IV的制备方法参见文献(Wen-Bin Wu，et al. ,Α new compound from an endophytic fungus Alternaria tenuissima.Journal of Asian Na化ral Products Research,2014,16(7):777-782.)
[0020] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加 W限定。
[0021] 实施例1:本发明所设及化合物Altedoxin IV片剂的制备：
[0022] 取20克化合物Altedoxin IV加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机 制成1000片。
[0023] 实施例2:本发明所设及化合物Altedoxin IV胶囊剂的制备：
[0024] 取20克化合物Altedoxin IV加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装 胶囊制成1000粒。
[0025] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
[0026] 1、顺销所致小鼠急性肾损伤模型的建立
[0027] 取雄性昆明KM小鼠，16~18g，按体重随机分为溶剂对照组和顺销模型组、给药组， 共6组，每组8只。对照组腹腔注射生理盐水，顺销W生理盐水溶解，腹腔注射，按7mg/kg注射 给药。本发明化合物于注射顺销前2天开始口服给药，每天一次，共给药五次；阳性对照药 Benaz邱riKK)，在注射顺销时同时口服给药，每天一次，共给药Ξ次(在注射顺销前2天开 始给药的效果不及同时给药，给药五次的效果不及Ξ次），W上各给药体积均为0.4ml/20g。 注射顺销后第3天、5天、7天分别眼球取血，用试剂盒检测血清脚N、，并称体重。
[002引 2、研究结果
[0029] 表1 Altertoxin IV对顺销造成的小鼠肾损伤的保护作用(造模后3天）
[0030]
[0031 ] 冲<0.05,与模型组比较
[0032] 表2 Altertoxin IV对顺销造成的小鼠肾损伤的保护作用(造模后5天）
[0033]
[0034] 冲<0.05,与模型组比较
[00巧]表3 Altertoxin IV对顺销造成的小鼠肾损伤的保护作用(造模后7天）
[0036]
[0037] 冲<0.05,与模型组比较
[0038] 上述实验结果表明，在造模后3天，模型组血清结果、尿素氮显著升高，Altertoxin IV1.25mg/kg剂量组能降低血肌酢、尿素氮水平，作用与阳性药Benaz邱ril lOmg/kg剂量组 的作用相当。
[0039] 造模型后5天，模型组血清结果、尿素氮仍保持较高水平，Altertoxin IV1.25mg/ kg剂量组能降低血肌酢，明显强于阳性药Benazepri 1 lOmg/kg剂量组。A1 tertoxin IV0.625mg/kg剂量组能降低尿素氮水平，与阳性药Benaz邱ril 5mg/kg剂量组的作用相当。 造模后7天，模型组及各给药组血肌酢水平恢复正常(Benazepril lOmg/kg剂量组血肌酢水 平低于正常水平），模型组血尿素氮水平仍显著高于阴性对照组，Altertoxin IV0.625mg/ kg、1.25mg/kg剂量组可降低血尿素氮水平，强于阳性药Benazepri 1。
[0040] 结论:Altertoxin IV对顺销造成的小鼠肾损伤有一定的保护作用，作用与阳性对 照药Benazepril相当，可W用来制备预防、治疗肾功能不全药物。
【主权项】
1. Altertoxin IV在治疗肾功能不全药物中的应用，所述化合物Altertoxin IV结构如 式(I)所示：2. 如权利要求1所述4]^61"1:〇1；[111￥在治疗肾功能不全药物中的应用，其特征在于 Altertoxin IV对顺铂造成的小鼠肾损伤有保护作用。3. -种治疗肾功能不全药物，其特征在于以权利要求1所述的Altertoxin IV为活性成 分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物Altertoxin IV加入糊精195克，混匀，常规 压片制成1000片。4. 一种治疗肾功能不全药物，其特征在于以权利要求1所述的Altertoxin IV为活性成 分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物Altertoxin IV，加入淀粉195克，混匀，装胶 囊制成1000粒。
【专利摘要】本发明公开了Altertoxin？IV在预防和/或治疗肾功能不全药物中的应用，属于药物新用途技术领域。本发明涉及的Altertoxin？IV在制备预防、治疗肾功能不全药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肾功能不全抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肾功能不全的防治显然具有显著的进步。
【IPC分类】A61P13/12, A61K31/336
【公开号】CN105456248
【申请号】CN201510962853
【发明人】田丽华
【申请人】淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月18日