一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂技术领域，具体设及一种吸入用盐酸漠己新溶液组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸漠己新（Bromhexine Hy化ochloride，B畑），即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3, 5-二漠苯甲胺盐酸盐，是鸭巧花碱(Vasicine)经结构改造得到的半合成品，有较强的溶解 粘疲作用，可使疲中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低疲液粘度。适用于慢性支气管炎、 哮喘等疲液粘稠不易咯出的患者。自1960sW来盐酸漠己新即是一种广泛应用的粘液溶解 剂，它还具有清除自由基的性质和体外抗菌活性。
[0003] 盐酸漠己新在水中极微溶解，虽然在酸性条件下溶解性较好，但稳定性较差。欧洲 药典7.0版收载了 5种杂质(A、B、C、D、E)，其中又W杂质E是最为常见。
[0004] 雾化吸入疗法是用雾化装置将药物(溶液或粉末)分散成微小的雾滴或微粒，使其 悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到局部治疗(解疫、消炎、桂疲)及全身治疗的目的。 盐酸漠己新雾化吸入液在国外已有产品上市（日本勃林格殷格翰公司的盐酸漠己新吸入液 0.2%)，但含有径苯甲醋等防腐剂。径苯甲醋作为防腐剂，能破坏微生物的细胞膜，使细胞 内的蛋白质变性，并可抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，具有较强的抑 菌作用，但可能对人体造成危害。另外，径苯甲醋在溶液中可缓慢水解，生成毒性较强的物 质一一对径基苯甲酸，径苯甲醋还对皮肤和呼吸道有刺激作用，生产中需要注意防护。
[0005] 因此，制备处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产的吸入用盐 酸漠己新溶液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
【发明内容】
[0006] 在长期的研究过程中，申请人发现，在众多的药用辅料中，选用特定量的聚乙二醇 400和吐溫80作辅料，并将抑值控制在3.0-5.0之间，制备的吸入用盐酸漠己新溶液无需像 上市产品一样添加径苯甲醋等防腐剂，即可将吸入用盐酸漠己新溶液组合物的有关物质含 量控制在极低的水平，且该溶液长期存储的稳定性较高，明显优于上市产品。
[0007] 基于上述发现，申请人提供了一种吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其由盐酸漠己 新、聚乙二醇400、吐溫80和注射用水组成。作为优选方案，所述吸入用盐酸漠己新溶液组合 物的制备工艺包括充氮气后分装的步骤。
[000引具体地，本发明提供了一种吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其抑值为3.0-5.0,组 成如下： 盐酸漠己新 0.4~4g，. 柴公?.眼 400 I0-50g,
[0009] 吐温 80 I-3g， 注射用水 加至1000ml。
[0010] 作为优选技术方案，所述吸入用盐酸漠己新溶液组合物的制备工艺包括充氮气后 分装的步骤。
[0011] 更具体地，所述吸入用盐酸漠己新溶液组合物的组成如下：
[001^ 方案（1) 盐酸漠己新 化4g， 聚艺二醇4械 lOg，
[0013] 吐温80 Ig:, 注射巧水 加至1000ml。
[0014] 方案（2) 攘纖漠己新 確， 聚乙二醇她0 30g.
[0015] 吐溫80 2咨， 註射巧乘 化至；!嘶OmL
[0016] 方案（3) 盛酸漠己新 4g，： 聚乙二醇400 5晦，
[0017] 吐溫80 3g, 注射用水 加至1000ml。
[0018] 优选地，本发明的吸入用盐酸漠己新溶液组合物的pH值为3.5-4.0,更优选PH4.0。
[0019] 另外，本发明还设及上述的吸入用盐酸漠己新溶液组合物的制备方法，包括如下 步骤：
[0020] (1)将处方量的盐酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，揽 拌溶解，调节pH为3.0-5.0，加水至全量；
[0021] (2)0.22WI1微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得;或充氮气，分装，121°C灭 菌15分钟，包装，即得。
[0022] 本发明设及的所述吸入用盐酸漠己新溶液的使用剂量可W根据临床医生的判断 而定。例如，每天1~3次，每次4mg。
[0023] 本发明的吸入用盐酸漠己新溶液组合物取得了如下的技术效果：
[0024] 1)本发明的吸入用盐酸漠己新溶液未添加添加径苯甲醋等防腐剂，用药安全性更 局。
[0025] 2)本发明的吸入用盐酸漠己新溶液的有关物质含量明显低于上市产品，长期储存 的稳定性较高。
[0026] 另外，出人意料的是，本发明的吸入用盐酸漠己新溶液组合物的有关物质含量对 聚乙二醇400和吐溫80的用量非常敏感，二者的用量高于或低于本发明的用量范围，所述组 合物的有关物质均出现明显增加。
【具体实施方式】
[0027]
【具体实施方式】仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限 制。
[0028] 实施例中所用原辅料均为市购。
[0029] 实施例1本发明的吸入用盐酸漠己新溶液
[0030] 处方： 盐酸漠己新 0:.4g， 聚若二礎400: IOg,
[0031] 吐溫80 Ig, 注射用水 加个1000 ml
[00创制备方法：
[0033] (1)将处方量的盐酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，揽 拌溶解，用氨氧化钢调节抑为3.0，加水至全量；
[0034] (2)0.22皿微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得。
[0035] 实施例2本发明的吸入用盐酸漠己新溶液
[0036] 处方； ,盐酸漠己新 化， 聚公；脾4触 3雌，
[0037] 吐溫 80: ,2gj 注射巧水 加至1000ml。
[003引制备方法：
[0039] (1)将处方量的盐酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，揽 拌溶解，用氨氧化钢调节抑为4.0，加水至全量；
[0040] (2)充氮气，分装，12化灭菌15分钟，包装，即得。
[0041 ]实施例3本发明的吸入用盐酸漠己新溶液
[0042] 处方； 盐酸漠己新 4g， 聚艺二醇400 沸皆，
[0043] 吐温80 韻， 注射用水 加至1000ml。
[0044] 制备方法：
[0045] (1)将处方量的盐酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，揽 拌溶解，用氨氧化钢调节抑为5.0，加水至全量；
[0046] (2)充氮气，分装，121°C灭菌15分钟，包装，即得。
[0047] 对照例1吸入用盐酸漠己新溶液(吐溫80欠量）
[004引处方； 盐酸漠己新 Ig, 聚乙二醇400 1雌，
[0049] 吐温 80 0.5g， 注射用水 加至1000ml。
[(K)加]制备方法：同实施例1。
[0051 ] 对照例2吸入用盐酸漠己新溶液(吐溫80过量）
[0化2] 处方； 盐酸漠己新 2芭， 聚乙二醇4:00 撕g，
[0化3] 也溫80: Sgr 往射用水 如午.1000 mI。
[0054] 制备方法：同实施例2。
[0055] 对照例3吸入用盐酸漠己新溶液(聚乙二醇400过量）
[0056] 处方； 盐酸漠己新 4g，
[0化7] 聚艺二醇400 70g， 吐溫80 3径，
[0化引 注射用水 加至1000ml。
[0059] 制备方法：同实施例3。
[0060] 实验例吸入用盐酸漠己新溶液的质量及稳定性研究
[0061] 取实施例1-3制备的吸入用盐酸漠己新溶液W及日本勃林格殷格翰公司的上市产 品（盐酸漠己新吸入液0.2% )，根据中国药典2010版二部附录XIX C稳定性试验指导原则要 求，考察稳定性，并利用高效液相色谱法检测有关物质的含量，试验条件：（模拟)市售包装， 25°C±2°C，R册0% ±10%，放置24个月，有关物质含量的检测结果如下：
[0062]
[0063]可见，本发明制备的吸入用盐酸漠己新溶液(实施例1-3)不存在上市产品中出现 的毒性物质（对径基苯甲酸），而且有关物质的含量明显低于上市产品，长期储存的稳定性 也明显优于上市产品。另外，本发明制备的吸入用盐酸漠己新溶液(实施例1-3)的有关物质 含量及稳定性均明显优于对照例1-3。
【主权项】
1. 一种吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其pH值为3.0-5.0，其组成如下： 盐酸漠己新 （V1-4g， 聚乙二醇 400 10-50g, 化温SO 1-韻， 注射用氷 ，Ijll个;1000 mL2. 根据权利要求1所述的吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其制备工艺包括充氮气后分 装的步骤。3. 根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其组成如下： 證酸漠己新 化4g，' 聚乙二醇400 IOg. 吐温80 1换 注射庙水 加奎1000 mL4. 根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其组成如下： 盐酸漠己新 2g 聚乙二醇400 30g， 吐温80 2歡 注射用水 加至lOOOml。5. 根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸漠己新溶液组合物，其组成如下： 盐酸漠己新 4接， 聚玄二醇400 洗疫， 吐溫80 3g， 注射用水 化至1 OOOml。6. 权利要求1-5任一所述的吸入用盐酸漠己新溶液组合物的制备方法，包括如下步骤： (1) 将处方量的盐酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，揽拌溶 解，调节pH为3.0-5.0，加水至全量； (2) 0.22皿微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得;或充氮气，分装，121°C灭菌15 分钟，包装，即得。7. 根据权利要求6所述的吸入用盐酸漠己新溶液组合物的制备方法，其中所述pH值为 4.0。
【专利摘要】本发明提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法。本发明的吸入用盐酸溴己新溶液由盐酸溴己新、聚乙二醇400、吐温80和注射用水组成。本发明的吸入用盐酸溴己新溶液具有处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产等特点。
【IPC分类】A61P11/10, A61K47/26, A61K9/08, A61K31/137, A61K47/10
【公开号】CN105496952
【申请号】CN201610009321
【发明人】牛涛涛
【申请人】河北仁合益康药业有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月7日