琥珀酸曲格列汀口崩片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，设及一种包含班巧酸曲格列汀的口崩片及其制备方 法。 技术背景
[0002] 糖尿病是由于膜岛素分泌缺陷或其生物作用受损引起的一组W高血糖为特征的 代谢性疾病。长期存在的高血糖会导致各种组织，特别是眼、肾、屯、脏、血管、神经的慢性损 害甚至功能障碍。根据国际糖尿病联合会估计，现在全世界有3.71亿糖尿病患者，其中=分 之一的糖尿病患者来自中国。遗憾的是目前尚无根治糖尿病的方法，临床上主要通过口服 药物及膜岛素治疗来控制糖尿病。
[0003] 2015年3月，日本武田公司开发的一种新型DPP-IV抑制剂班巧酸曲格列汀批准上 市，成为首个实现每周一次给药的小分子糖尿病口服药物，大大提高了患者的依存性。
[0004] 班巧酸曲格列汀化学名为2-({6-[(3R)-3-氨基赃晚-1-基]-3-甲基-2,4二氧代-3,4-二氨喀晚-U2H)-基}甲基)-4-氣节腊单下二酸，是一种白色至类白色的晶体或结晶粉 末，易溶于水及二甲基亚讽，稍难溶于甲醇，难溶于乙醇、四氨巧喃及二乙胺，具体化学结构 如下：
班巧酸曲格列汀通过选择性、持续性地抑制DPP-IV，从而控制血糖水平。DPP-IV能够引 发膜高血糖素样肤-UGLP-1)和葡萄糖依赖性促膜岛素多肤(GIP)的失活，运两种肠促膜岛 素在血糖调节中发挥着重要作用。DPP-IV抑制剂是首类通过提高机体自身能力控制血糖水 平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有 不产生低血糖、不引起体重增加，W及胃肠道不良反应的发生率低等优点。作为首个实现每 周给药一次的DPP-IV抑制剂，班巧酸曲格列汀具有广阔的市场前景。
[000引到目前为止，上市的班巧酸曲格列汀制剂只有普通片，剂型单一，无法满足特殊病 人(如吞咽困难、不配合服药、严重伤残患者）的用药需求。口崩片遇唾液迅速崩解分散成细 微颗粒，随吞咽动作即可进入胃肠道起效，提高了患者的服药顺应性，而且药物在胃肠道分 布面积大，吸收点多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激，提高了药物的生物利用度。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种包含班巧酸曲格列汀的口崩片及其制备方法。根据本发明制备 得到的班巧酸曲格列汀口崩片具有崩解迅速，口感良好，生物利用度高，毒副作用小，服用 方便的特点，而且制备工艺简单，成本低廉，适用于工业化生产。
[0007] 本发明提供的班巧酸曲格列汀口崩片所包含的组分及其重量百分比如下： 班巧酸曲格列汀10-40% 填充剂 2〇-80〇/〇 崩解剂 5-20% 润湿剂与粘合剂1-10% 矫味剂 2-6% 润滑剂 0.5-5% 本发明中所述班巧酸曲格列汀的粒径范围为^20皿，优选为^ 10皿。
[0008] 本发明中所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、 木糖醇、憐酸氨巧中的一种或几种，优选为甘露醇与乳糖或甘露醇与木糖醇的混合物，进一 步优选为甘露醇与乳糖或木糖醇的重量比为2: ^6:1。
[0009] 本发明中所述崩解剂选自干淀粉、簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素、交联聚维 酬、交联簇甲基纤维素钢中的一种或几种，优选为簇甲基淀粉钢或交联聚维酬，进一步优选 为簇甲基淀粉钢或交联聚维酬的加入方式为内外加。
[0010] 本发明中所述润湿剂与粘合剂选自纯化水、乙醇、淀粉浆、簇甲基纤维素钢、聚维 酬、甲基纤维素、径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酬或径丙 基甲基纤维素的水或乙醇水溶液。
[0011] 本发明中所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊巧、糖精钢、阿司帕坦、薄荷脑、香 精中的一种或几种。
[0012] 本发明中所述润滑剂选自硬脂酸儀、硬脂富马酸钢、微粉硅胶、滑石粉、氨化植物 油、聚乙二醇、月桂醇硫酸儀中的一种或几种。
[001引本发明中所述班巧酸曲格列汀口崩片制备方法包括如下步骤： (1) 将原料药微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂的水或乙醇水溶液，审U 备软材； (3) 过20目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒； (4 )向（3 )中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀； 巧)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[0014] 利用本发明的技术方案，可W制备得到不同含量规格的班巧酸曲格列汀口崩片， 其口味芳香清爽，无砂碱感，崩解时间短，服用后容易吞咽且溶出度符合要求。同时本发明 采用的制备工艺简便易行，具有很好的推广前景。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，W使本领域的技术人员可W更好的 理解本发明并能予W实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0016] 实施例1:
制备方法： (1) 将班巧酸曲格列汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将班巧酸曲格列汀、甘露醇、乳糖、处方量5%的簇甲基淀粉钢、阿司帕坦过筛混合均 匀后，加入处方量浓度为20%的聚维酬乙醇水溶液，制备软材； (3) 过20目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒； (4) 向（3)中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸儀、剩余量的簇甲基淀粉钢，混合均 匀； 巧)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[0017] 实施例2:_
制备方法： (1) 将班巧酸曲格列汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将班巧酸曲格列汀、甘露醇、乳糖、处方量5%的交联簇甲基纤维素钢、阿司帕坦过筛 混合均匀后，加入处方量浓度为25%的径丙基纤维素乙醇水溶液，制备软材； (3) 过20目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒； (4) 向（3)中所得干颗粒中加入硬脂酸儀、剩余量的交联簇甲基纤维素钢，混合均匀； 巧)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[001引 实施例3:_^^
制备方法： (1) 将班巧酸曲格列汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将班巧酸曲格列汀、甘露醇、木糖醇、处方量3%的交联聚维酬、阿司帕坦、巧樣香精 过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的径丙基纤维素乙醇水溶液，制备软材； (3) 过20目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒； (4) 向（3)中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸儀、剩余量的交联聚维酬，混合均匀； 巧)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[0019] 实施例4:
制备方法： (1) 将班巧酸曲格列汀微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将班巧酸曲格列汀、微晶纤维素、处方量4%的簇甲基淀粉钢、甜菊巧过筛混合均匀 后，加入处方量浓度为20%的径丙基甲基纤维素乙醇水溶液，制备软材； (3) 过20目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒； (4) 向（3)中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸儀、剩余量的簇甲基淀粉钢，混合均 匀； 巧)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[0020] 验证实验： 取按照本发明制备的班巧酸曲格列汀口崩片，分别测定其硬度、脆碎度、崩解时限，并 由健康志愿者品尝口感，结果如下(平均值，n=6):
由上表可见，按本发明制备的班巧酸曲格列汀口崩片，其硬度在30~50N范围内，脆碎度 <0.5%，可保证包装和运输过程中口崩片的完整性；崩解时限均在30s左右，且口感良好，有 利于提高患者的服药顺应性。
【主权项】
1. 一种琥珀酸曲格列汀的口崩片，以琥珀酸曲格列汀为有效药物成分，其特征在于处 方中采用和药物兼容性良好的药用辅料共同组成，包括填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、 矫味剂、润滑剂等，以重量百分比计，各组分的比例如下： 琥珀酸曲格列汀10-40% 填充剂 20-80% 崩解剂 5-20% 润湿剂与粘合剂1-10% 矫味剂 2-6% 润滑剂 0.5-5%。2. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于琥珀酸曲格列汀的粒径范围为1~20μπι，优 选为1~ΙΟμπι。3. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、 微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为甘露醇与乳糖或甘 露醇与木糖醇的混合物，进一步优选为甘露醇与乳糖或木糖醇的重量比为2:1~6:1。4. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀 粉钠或交联聚维酮，进一步优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮的加入方式为内外加。5. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润湿剂与粘合剂选自纯化水、乙醇、 淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种 或几种，优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素的水或乙醇水溶液。6. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、 糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种。7. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸 钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。8. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制备方法包括如下步骤： (1) 将原料药微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂的水或乙醇水溶液，制 备软材； (3) 过20目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒； (4 )向（3 )中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀； (5)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
【专利摘要】本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀口崩片及其制备方法。所述口崩片是一种包含琥珀酸曲格列汀、填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂的药物组合物，所述制备方法采用湿法制粒压片法。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、服用方便、起效迅速、生物利用度高的琥珀酸曲格列汀口崩片，该剂型能提高患者的服药顺应性，有利于疾病的治疗。
【IPC分类】A61K9/20, A61K47/36, A61K31/513, A61K47/46, A61K47/38, A61P3/10
【公开号】CN105496977
【申请号】CN201510949303
【发明人】石娟, 张庭
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月18日