一种阿瑞吡坦口服药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，尤其设及一种阿瑞化坦口服药物制剂。
【背景技术】
[0002] 阿瑞化坦，化学全名为5-[2(R)-[l(R)-[3,5-二(S氣甲基）苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氣苯基）吗嘟-4-基甲基]-3,4-二氨-2H-1，2,4-S挫-3-酬;阿瑞匹坦;5-(2(R)-(l(R)-(3,5-二(S氣甲基）苯基）乙氧基)-3(S)-(4-氣苯基）吗嘟-4-基甲基)-3,4-二氨-2H-1,2, 4-S挫-3-酬，是一种选择性高亲和性P物质/神经激肤-UNKl)受体抑制剂，对5-径色胺 (甜T3)、多己胺和皮质激素受体的亲和力很低。该药可通过血脑屏障，与大脑中NKl受体结 合，临床上作为止吐药和催吐药使用，尤其是用于高致吐性抗癌化疗药物(包括大剂量顺销 治疗方案）所致的急性和迟发性恶屯、、呕吐。阿瑞化坦的分子式：C23H21F7N403，分子量： 534.4267,结构式为：
[0004] 口服阿瑞化坦后，达峰时间（Tmax)为4小时，该药的药代动力学特性呈非线性，血 浆蛋白结合率大于95%。该药分布容积大，主要通过药物代谢进行清除，代谢途径包括 CYP3A4(主要途径）、CYP1A2和CYP2C19(次要途径）。阿瑞化坦几乎不溶于水，因此现在市场 上的阿瑞化坦片剂采用研磨技术将阿瑞化坦原料粒径减小到纳米级别，制备成纳米混悬 剂，改善了阿瑞化坦的口服吸收，但是运种技术的成本非常高，而且会有研磨机的碎屑污 染，限制了阿瑞化坦的推广使用。因此研究新型的阿瑞化坦口服药物制剂是非常迫切的。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的是为了克服上述【背景技术】的缺点，提供一种阿瑞化坦 (apprepitant) 口服药物制剂，它能够显著地增加阿瑞化坦在生理介质里的溶解度和溶出 速度，进而改进其生物利用度。
[0006] -种阿瑞化坦口服药物制剂，包含W下组份：
[0007] 组份A:阿瑞化坦15-25wt%
[000引组份8:径丙甲纤维素邻苯二甲酸醋和/或醋酸径丙甲纤维素班巧酸醋45-75wt%
[0009]组份C:微晶纤维素、乳糖和/或甘露醇10-25wt %
[0010] 组份D:低取代径丙基纤维素、交联簇甲基纤维素钢和/或交聚维酬2-8wt%
[0011] 组份E:二氧化娃和/或滑石0-2wt%
[001^ 组份F:硬脂酸儀0-2wt%。
[0013] 进一步地，该制剂包含W下组份：
[0014] 组份A:阿瑞化坦18-23wt%
[0015] 组份8:径丙甲纤维素邻苯二甲酸醋和/或醋酸径丙甲纤维素班巧酸醋60-70wt%
[0016] 组份C:微晶纤维素、乳糖和/或甘露醇1 l-20wt %
[0017] 组份D:低取代径丙基纤维素、交联簇甲基纤维素钢和/或交聚维酬3-6wt%
[0018] 组份E:二氧化娃和/或滑石0.5-2wt%
[0019] 组份F:硬脂酸儀l-2wt%。
[0020] 进一步地，组份A:组份C:组份F的重量比为1: (1-1.1): (0.025-0.055)。
[0021] 进一步地，所述制剂为胶囊或者片剂。
[0022] 进一步地，所述制剂中每单位剂量含有80-85mg的阿瑞化坦。
[0023] 进一步地，所述制剂使用的胶囊壳为明胶和/或径丙基甲基纤维素的胶囊壳。
[0024] 本发明还提供了上述阿瑞化坦口服药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0025] (1)将组份A和组份B溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过150目筛得固体分 散体，备用；
[0026] (2)将组份C至组份F过150目筛，备用；
[0027] (3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入组份C至组份F，混合均匀，压片或 封装胶囊。
[0028] 本发明采用特定配方制备的阿瑞化坦口服药物制剂能够有效提高阿瑞化坦的溶 出速度，具有高度的稳定性，能够增加活性原料药阿瑞化坦的生物利用度和减少吸收过程 中的可变性。该口服药物可制备成片剂或者胶囊，降低了生产成本，填补了市场空白。
【附图说明】
[0029] 图1为实施例1-3中阿瑞化坦在生物相关介质中的溶出浓度示意图。
[0030] 图2为实施例1-3中阿瑞化坦在空腹条件下的比格犬血浆中的浓度示意图。
【具体实施方式】
[0031] 下面实施例仅对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的保护范围不应受 运些实例的任何限制。
[0032] 实施例1
[0033] -种阿瑞化坦口服药物片剂，配方如下：
[0035] 将阿瑞化坦和醋酸径丙甲纤维素班巧酸醋溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥 物过150目筛得固体分散体，备用；
[0036] (2)将组份C至组份F过150目筛，备用；
[0037] (3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入乳糖、交联簇甲基纤维素钢、二氧 化娃和硬脂酸儀，混合均匀，压成片剂。
[003引实施例2:
[0039] -种阿瑞化坦口服药物片剂，配方如下：
[0041] 将阿瑞化坦和径丙甲纤维素邻苯二甲酸醋溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥 物过150目筛得固体分散体，备用；
[0042] (2)将组份C至组份F过150目筛，备用；
[0043] (3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入乳糖、交聚维酬、滑石和硬脂酸儀， 混合均匀，压成片剂。
[0044] 实施例3:
[0045] -种阿瑞化坦口服药物胶囊，配方如下：
[004引将阿瑞化坦和径丙甲纤维素邻苯二甲酸醋溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥 物过150目筛得固体分散体，备用；
[0049] (2)将组份C至组份F过150目筛，备用；
[0050] (3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入微晶纤维素、低取代径丙基纤维素 和硬脂酸儀，混合均匀，装入HPMC胶囊壳。
[0化1] 实施例4:
[0化2] -种阿瑞化坦口服药物胶囊，配方如下：
[0054]将阿瑞化坦和醋酸径丙甲纤维素班巧酸醋溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥 物过150目筛得固体分散体，备用；
[0化5] (2)将组份C至组份F过150目筛，备用；
[0056] (3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入微晶纤维素、低取代径丙基纤维素 和硬脂酸儀，混合均匀，装入HPMC胶囊壳。
[0057] 采用实施例1-4的制剂与活性原料药阿瑞化坦进行生物利用度实验，利用比格犬 吸收交叉研究方法学进行测试，具体为：
[005引选择体重为10-llkg、年龄为3-5岁且最近3个月内未暴露于任何药物的健康雄性 比格犬(N=3)进行吸收研究。对于空腹条件，使犬空腹过夜(不限制水），然后经由管饲法给 予1粒实施例1-3中的制剂（1.78mg/kg)，或者粒径为100~500nm的阿瑞化坦原料药粉末，接 着给予IOOmL水，并继续禁食4个小时。在预定的时间点从头静脉抽取血液。对血浆样品进行 适当处理W除去蛋白质和干扰物质，然后采用AB Sciex 4000Qtrap LC/MS/MS进行分析。对 于进食条件，允许犬在服用制剂30min后进食。所有其他条件保持相同。
[0059] 图1为阿瑞化坦制剂在生物相关介质中的溶出示意图（奖法，37°C，500ml生物相关 溶出介质，50转/分，HPLC测定）。从图1中可W，采用本发明的制剂在生物相关溶出介质中具 有优良的溶出效果，而直接采用原料药阿瑞化坦粉末几乎无法溶出。经计算，采用本发明的 制剂曲线下面积为6412-8464ng ?虹/mL,具有优良的生物利用度。
[0060] 图2为阿瑞化坦在比格犬代表性的血浆浓度示意图。从图中可W看出，实施例1-3 的活性药物浓度可W在3-4个小时内达到峰值，血浓峰值在1282-1458ng/mL之间，而直接服 用原料药阿瑞化坦粉末的比格犬则无法在其血液中检测到阿瑞化坦的浓度。显然，本发明 的药物制剂能够快速溶解，被生物体所吸收。
[0061] 综上所述，本申请的制剂展示出优异的溶出度和生物利用度，相对于普遍可接受 的商业产品具有显著的价值提升，并具有高度的稳定性。
[0062] W上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能 因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明构思的前提下，还可W做出若干变形和改进，运些都属于本发明的保护范 围。因此，本发明专利的保护范围应W所附权利要求为准。
【主权项】
1. 一种阿瑞吡坦口服药物制剂，其特征在于，包含以下组份： 组份A:阿瑞啦坦15_25wt % 组份B:羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和/或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯45-75wt % 组份C:微晶纤维素、乳糖和/或甘露醇10-25wt % 组份D:低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮2-8wt% 组份E:二氧化硅和/或滑石0-2wt % 组份F:硬脂酸镁0-2wt%。2. 根据权利要求1所述的一种阿瑞吡坦口服药物制剂，其特征在于，该制剂包含以下组 份： 组份A:阿瑞吡坦18-2 3wt % 组份B:羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和/或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯60-70wt % 组份C:微晶纤维素、乳糖和/或甘露醇1 l-20wt % 组份D:低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮3-6wt% 组份E:二氧化硅和/或滑石0.5-2wt % 组份F:硬脂酸镁l-2wt%。3. 根据权利要求1所述的一种阿瑞吡坦口服药物制剂，其特征在于，组份A:组份C:组份 F的重量比为1:(1-1.1): (0.025-0.055)。4. 根据权利要求1所述的一种阿瑞吡坦口服药物制剂，其特征在于，所述制剂为胶囊或 者片剂。5. 根据权利要求1所述的一种阿瑞吡坦口服药物制剂，其特征在于，所述制剂中每单位 剂量含有80_85mg的阿瑞吡坦。6. 根据权利要求1所述的一种阿瑞吡坦口服药物制剂，其特征在于，所述制剂使用的胶 囊壳为明胶和/或羟丙基甲基纤维素的胶囊壳。7. 权利要求1-6中任一项所述的一种阿瑞吡坦口服药物制剂的制备方法，其特征在于， 包括如下步骤： (1) 将组份A和组份B溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过150目筛得固体分散体， 备用； (2) 将组份C至组份F过150目筛，备用； (3) 称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入组份C至组份F，混合均匀，压片或封装 胶囊。
【专利摘要】本发明公开了一种阿瑞吡坦口服药物制剂，包含15-25wt％的阿瑞吡坦、45-75wt％的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯/醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，10-25wt％微晶纤维素或者乳糖或者甘露醇，2-8wt％的低取代羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮、0-2wt％的二氧化硅和/或滑石以及0-2wt％的硬脂酸镁。该药物制剂可制成片剂或胶囊，具有高度的稳定性，并提供很好的生物利用度。
【IPC分类】A61K9/20, A61K47/38, A61P1/08, A61K47/12, A61K31/5377, A61K9/48, A61K47/26
【公开号】CN105534987
【申请号】CN201610111912
【发明人】王志云
【申请人】北京颐诺赛医药科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月29日