一种二盐酸组胺注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种二盐酸组胺注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 二盐酸组胺注射剂化istamine dihy化ochloride，C邱Iene)是由Maxim制药公司 开发，用于持续缓解和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解治疗后的制剂。本 品应与小剂量白介素-2联合用药。
[0003] 二盐酸组胺，可W特异性地阻断诱导自然杀伤细胞调亡的吞隧细胞信号。该化合 物可W抑制氧自由基的产生和释放，并W次增强T细胞和自然杀伤细胞激活的细胞因子的 活性。氧自由基可W抑制T细胞和自然杀伤细胞的抗病毒和抗肿瘤的功能。Ceplene和干扰 素或细胞因子联合使用可W治疗多种恶性肿瘤和丙型肝炎，运种联合治疗方式已经被命名 为C邱Iene治疗。美国抑A已经授予该药治疗急性髓细胞白血病和恶性黑色素瘤的罕见药资 格。
[0004] 目前对于二盐酸组胺注射液的专利较少，中国专利CN104337760A公布了一种二盐 酸组胺注射液及其制备方法，其主要是利用丙二醇解决了热压灭菌和长期存放中出现浑浊 和微粒析出的问题，但是其仍然不能解决长期存放过程中有关物质增大和可见异物不合格 的问题。
【发明内容】
[0005] 发明者偶然发现，硫代硫酸钢的加入可W有效的解决二盐酸组胺注射液中有关物 质增大和长期存放过程中可见异物不合格问题，同时硫代硫酸钢量加入少，易于购买，安全 性高。
[0006] 本发明提供了一种二盐酸组胺注射液制备方法:主要由活性成分二盐酸组胺、等 渗调节剂、硫代硫酸钢、抑调节剂和注射用水组成。
[0007] 所述的等渗调节剂为氯化钢和葡萄糖，优选为氯化钢；
[000引所述硫代硫酸钢的用量为0.5mg/ml~1.5mg/ml (硫代硫酸钢的重量/注射液总体 积），优选为l.Omg/ml;
[0009] 所述的FiH调节剂为盐酸或氨氧化钢，调节pH值范围为2.6~3.4，优选为3.0。
[0010] 本发明进一步提供了上述二盐酸组胺注射液的制备方法，主要包括W下步骤:称 取处方量的二盐酸组胺、等渗调节剂、硫代硫酸钢，加入预冷至室溫的注射用水，揽拌溶解， 用稀盐酸或者稀氨氧化钢溶液调节pH值至2.6~3.4，定容至总量，揽拌至无色澄明液体;过 滤，灌装，12rC热压灭菌15分钟，目检，包装即得成品。
[0011] 本发明的一种二盐酸组胺注射液和现有技术相比：
[0012] 在长期的存放过程中制剂产品稳定，其有关物质和可见异物均未发生明显变化， 有效的避免了由于产品质量发生变化给临床使用带来的安全隐患。
【具体实施方式】 [001引实施例1:
[0014] 处方 二盐酸组胺 LOg 氯化钢 9.0g
[001引硫代硫酸钢 1 ..Og 稀盐酸或氯氧化钢溶液 调P闻值至3.0 注射用水 加午.1000 ml
[0016]制备方法
[0017]称取处方量的二盐酸组胺、氯化钢、硫代硫酸钢，加入预冷至室溫的注射用水 800ml，揽拌溶解，用稀盐酸或者稀氨氧化钢溶液调节抑值至3.0，定容至总量，揽拌至无色 澄明液体;过滤，灌装，12rC热压灭菌15分钟，目检，包装即得成品。
[001引实施例2:
[0019] 处方 二盐酸组胺 LOg 氯化钢 9.0g
[0020] 硫巧硫酸钢 LOg 稀盐酸或稀氨氧化钢溶液 调pH值至16 注射用水 加至1000 ml
[0021] 制备方法(同实施例1)。
[0022] 实施例3:
[002；3]处方 二盐酸组胺 1 Og 氯化钢 9.:(%
[0024] 硫代硫酸钢 1雌 稀盐酸或稀氨氧化钢溶液 调P扫值至3,4 注射用水 加至10脚M
[0025] 制备方法（同实施例1)。
[0026] 实施例4:
[0027] 处方 二盐酸组胺 l.Og 氯化钢 Q.Og
[002引硫代硫酸钢 比礎 稀盐酸或稀氨氧化钢洛液 调pH值蛋3.0 注射巧水 加午.1000 ml
[0029] 制备方法（同实施例1)。
[0030] 实施例5:
[0031] 处方 二盐酸组胺 1.0曼 氯化钢 9.0g
[003^ 硫代硫酸钢 L5g 稀盐酸或稀氨氧化钢溶液 调pH值至3:,& 注射用水 加至1000 ml
[0033] 制备方法(同实施例1)。
[0034] 对比实施例1:
[00对处方 二盐酸组胺 1 Og 氯化钢 9.0g
[0036] 稀盐酸或稀氨氧化钢溶液 调pH值至3.0 注射用水 ，Ijl!午.1000 mI
[0037] 制备方法
[0038] 称取处方量的二盐酸组胺、氯化钢，加入预冷至室溫的注射用水800ml，揽拌溶解， 用稀盐酸或者稀氨氧化钢溶液调节抑值至3.0，定容至总量，揽拌至无色澄明液体;过滤，灌 装，12rc热压灭菌15分钟，目检，包装即得成品。
[0039] 对比实施例2:
[0040] 处方 二盐酸组胺 1.0呂 氯化納 9.0g
[0041] 稀盐酸或稀氨氧化钢溶液 调pH值至5.0 注射用氷 加至1000 ml
[0042] 制备方法(同对比实施例1)。
[0043] 对比实施例3:
[0044] 处方 二盐酸组胺 l.Og 氯化钢 9.0g
[0045] 丙二醇 50,雌 稀盐酸或稀氨氧化钢溶液 调pH值至5.0 注射用水 加午.1000 nii
[0046] 制备方法
[0047] 称取处方量的二盐酸组胺、氯化钢，加入预冷至室溫的注射用水800ml，揽拌溶解 后，加入处方量的丙二醇50 . Og，用稀盐酸或者稀氨氧化钢溶液调节pH值至5.0，定容至总 量，揽拌至无色澄明液体;过滤，灌装，12rC热压灭菌15分钟，目检，包装即得成品。
[004引对比实施例4:
[0049] 处方 二盐酸组胺 l.Og 氯化钢 9.0g
[0050] 丙二醇 50.0g 稀盐酸或稀氨氧化钢溶液 馈P扫值至3.0 注射用水 加午;1000 mI
[0051] 制备方法（同对比实施例3)。
[0化2] 对比实施例5:
[OOM] 处方 二盐酸组胺 1 Og 氯化钥 乂 Og
[0054] 硫代硫酸钢 ：1雌 稀盐酸或氨氧化钢溶液 调pH值蛋5.0 注射用水 化至1000 ml
[0055] 制备方法（同实施例1)。
[0化6] 验证实施例
[0057]长期试验
[005引将本发明实施例1~5与对比实施例1~4制得制剂在常溫下长期考察，分别于0、 12、24、36个月取样，考察其各项指标的表化情况，试验结果见表1.
[0059]表1长期试验考察结果
[0062]由长期考察试验结果可知，本专利产品质量稳定，工艺操作简单，适合在工业大生 产中推广。
【主权项】
1. 一种二盐酸组胺注射液，其特征在于，它由活性成分二盐酸组胺、等渗调节剂、硫代 硫酸钠、pH调节剂和注射用水组成。2. 根据权利要求1所述二盐酸组胺注射液，其特征在于，所述的等渗调节剂为氯化钠和 葡萄糖，优选为氯化钠。3. 根据权利要求1所述二盐酸组胺注射液，其特征在于，所述硫代硫酸钠的用量为 0 · 5mg/ml~1 · 5mg/ml，优选为 1 · Omg/ml 〇4. 根据权利要求1所述二盐酸组胺注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸或氢氧 化钠，调节pH值至2.6~3.4，优选至3.0。5. 根据权利要求1所述二盐酸组胺注射液，其特征在于，它由如下方法制备:称取处方 量的二盐酸组胺、等渗调节剂、硫代硫酸钠，加入预冷至室温的注射用水，搅拌溶解，用稀盐 酸或者稀氢氧化钠溶液调节pH值至2.6~3.4,定容至总量，搅拌至无色澄明液体;过滤，灌 装，121°C热压灭菌15分钟，目检，包装即得成品。
【专利摘要】本发明提供了一种二盐酸组胺注射液制备方法：主要由活性成分二盐酸组胺、等渗调节剂、硫代硫酸钠、pH调节剂和注射用水组成。本发明的一种二盐酸组胺注射液在长期的存放过程中制剂产品稳定，其有关物质和可见异物均未发生明显变化，有效的避免了由于产品质量发生变化给临床使用带来的安全隐患。
【IPC分类】A61K9/08, A61K47/02, A61K31/417, A61P35/02
【公开号】CN105663124
【申请号】CN201610152751
【发明人】张贵民, 董其松
【申请人】鲁南贝特制药有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月17日