一种马来酸桂哌齐特注射液组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种马来酸桂哌齐特注射液组合物及其制备方法。本发明的马来酸桂哌齐特注射液含有马来酸桂哌齐特和注射用水，作为优选方案，可加入氯化钠，也可在其制备过程中冲入氮气或二氧化碳。本发明的马来酸桂哌齐特注射液组合物具有处方简单、有关物质含量低、储存稳定性高、适合工业化生产等优点。
【专利说明】
一种马来酸桂哌齐特注射液组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特注射液组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 马来酸桂哌齐特(Cinepazide maleate)，化学名为：（Ε)-1-{4-[(3'，4'，5'_三甲 氧基肉桂酰基）]-1_哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐。马来酸桂哌齐特属于新型的Ca 2+离子 通道阻滞剂，具有缓解脑血管阻力，增加脑血流量，改善微循环保护脑组织，防止脑血管痉 挛，保护神经元，降低血液粘度等作用。马来酸桂哌齐特的分子式为C 22H31N305 · C4H4〇4,结构 式如下：
[0004] 1974年，马来酸桂哌齐特在法国上市。自1986年，该药因具有引起白血病减少、粒 细胞缺乏的潜在风险而逐步退出了欧洲市场。而导致上述潜在风险的因素不能排除马来酸 桂哌齐特水针剂中顺式异构体、氮氧化物的影响。另外，CN101708179B的研究表明，桂哌齐 特纯品不会引起动物(小鼠）的白细胞降低，引起白细胞降低或者影响粒细胞分化和形成的 物质为下式结构的桂哌齐特氮氧化物：
[0006] 因此，本领域技术人员为降低马来酸桂哌齐特注射剂中的顺式异构体、氮氧化物 等有关物质的含量，进而减少该药物的不良反应进行了大量研究。例如，CN101204372B、 CN101474147B、CN102688188A、CN101601655B等通过添加稳定剂（山梨醇、甘露醇）、金属螯 合剂(依地酸钙钠)或制备脂质体注射剂等以降低顺式异构体、氮氧化物含量。北京四环制 药有限公司上市的马来酸桂哌齐特注射液(克林澳)也加入山梨醇作稳定剂。
[0007] 但是，包括上述专利文献在内的现有技术依然存在马来酸桂哌齐特注射剂中顺式 异构体、氮氧化物含量偏高、处方辅料种类多、制备工艺复杂等缺陷，导致马来酸桂哌齐特 注射剂仍然存在一定的用药安全性风险。因此，制备一种稳定性高、有关物质含量低(特别 是顺式异构体、氮氧化物含量低）、用药安全性高、处方及制备工艺简单的马来酸桂哌齐特 注射液仍然是需要本领域技术人员解决的重要课题。
【发明内容】
[0008] 针对本品种存在的上述技术问题，本发明的目的是提供一种稳定性高、有关物质 含量低、用药安全性高、处方及制备工艺简单的马来酸桂哌齐特注射液。
[0009] 经过多年的试验研究，
【申请人】惊喜地发现，马来酸桂哌齐特溶于注射用水后，无需 添加任何其他的药用辅料，即具有极高的稳定性，而且顺式异构体、氮氧化物的含量极低。 基于上述发现，本发明制备的马来酸桂哌齐特注射液既具有处方及制备工艺简单的特点， 又达到了用药安全性高的有益效果。当然，如果制备大容量注射液，需适量添加氯化钠即 可，而且，氯化钠的加入对马来酸桂哌齐特注射液
[0010] 具体地，本发明提供了一种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其由马来酸桂哌齐特 和注射用水组成。
[0011] 更具体地，本发明提供了如下的马来酸桂哌齐特注射液组合物：
[0012] (1) -种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下：
[0013] 马来酸桂哌齐特 80-320mg，
[0014] 注射用水 加至2-500ml。
[0015] (2)-种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下：
[0016] 马来酸桂哌齐特 80mg，
[0017] 注射用水 加至2_5ml。
[0018] (3)-种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下：
[0019] 马来酸桂哌齐特 320mg，
[0020] 注射用水 加至2-10ml。
[0021] (4)-种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下：
[0022]马来酸桂哌齐特 80mg，
[0023] 注射用水 加至100-500ml，
[0024] 以及含量为0.4%~l%(w/v)的氯化钠。
[0025] (5)-种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下：
[0026]马来酸桂哌齐特 320mg，
[0027] 注射用水 加至100-500ml，
[0028] 以及含量为0.4%~l%(w/v)的氯化钠。
[0029]其中，所述的马来酸桂哌齐特注射液组合物的pH为3.5-4.5。
[0030] 作为优选方案，对于本发明前述的马来酸桂哌齐特注射液组合物，为进一步增加 其稳定性，在其制备过程中还包括冲入氮气或二氧化碳的步骤。
[0031] 作为另一项优选方案，对于本发明前述的马来酸桂哌齐特注射液组合物，还包括 含量为0.4%~l%(w/v)的氯化钠。氯化钠在本发明中的作用是进一步提高所述马来酸桂 哌齐特注射液组合物的稳定性，特别是提高其在光照条件下的稳定性。
[0032] 另外，本发明还提供了所述马来酸桂哌齐特注射液组合物的制备方法，包括:在避 光条件下，取10-80 %注射用水，充入二氧化碳或氮气，加入原辅料搅拌溶解，用氢氧化钠调 节pH为3.5-4.5，加活性炭0.02 % -0.2 %，搅拌吸附15-30分钟，过滤，加注射用水至全量，经 0.22μπι微孔滤膜过滤，充二氧化碳灌装，121°C灭菌15分钟，即得本发明的马来酸桂哌齐特 注射液组合物。
[0033] 实验数据表明，本发明的马来酸桂哌齐特注射液组合物在处方极为简单的情况 下，依然获得了有关物质含量低、储存稳定性高的有益效果，取得了预料不到的技术效果。
【具体实施方式】
[0034] 本发明的【具体实施方式】仅为进一步对本发明进行举例性说明，不应被解释为对本 发明的任何限制。
[0035] 实施例中所用的原辅材料均为市购。
[0036]实施例1本发明的马来酸桂哌齐特注射液
[0037]处方：
[0038]马来酸桂哌齐特 80g，
[0039] 注射用水 加至2L。
[0040] 制备方法：
[0041 ]在避光条件下，取10-80 %注射用水，充入二氧化碳或氮气，加入马来酸桂哌齐特 搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为3.5-4.5，加活性炭0.02 % -0.2 %，搅拌吸附15-30分钟，过 滤，加注射用水至全量，经〇.22μπι微孔滤膜过滤，充二氧化碳灌装，121°C灭菌15分钟，即得。
[0042] 实施例2本发明的马来酸桂哌齐特注射液
[0043] 处方：
[0044]马来酸桂哌齐特 80g，
[0045] 注射用水 加至5L。
[0046] 制备方法：
[0047]同实施例1。
[0048] 实施例3本发明的马来酸桂哌齐特注射液
[0049] 处方：
[0050]马来酸桂哌齐特 32g，
[0051 ] 注射用水 加至0.2L。
[0052]制备方法：
[0053] 同实施例1。
[0054]实施例4本发明的马来酸桂哌齐特注射液
[0055]处方：
[0056]马来酸桂哌齐特 32g，
[0057] 注射用水 加至1L。
[0058]制备方法：
[0059] 同实施例1。
[0060]实施例5本发明的马来酸桂哌齐特注射液
[0061]处方：
[0062]马来酸桂哌齐特 800mg，
[0063] 氯化钠 20g，
[0064] 注射用水 加至5L。
[0065]制备方法：
[0066]在避光条件下，取10-80 %注射用水，充入二氧化碳或氮气，加入马来酸桂哌齐特 和氯化钠搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为3.5-4.5，加活性炭0.02.2%，搅拌吸附15-30 分钟，过滤，加注射用水至全量，经〇.22μπι微孔滤膜过滤，充二氧化碳灌装，121°C灭菌15分 钟，即得。
[0067] 实施例6本发明的马来酸桂哌齐特注射液
[0068] 处方：
[0069]马来酸桂哌齐特 32g，
[0070] 氯化钠 100g，
[0071] 注射用水 加至10L。
[0072]制备方法：
[0073] 同实施例1。
[0074] 实施例7本发明的马来酸桂哌齐特注射液
[0075] 处方：
[0076]马来酸桂哌齐特 320g，
[0077] 氯化钠 2500g，
[0078] 注射用水 加至500L。
[0079]制备方法：
[0080] 同实施例1。
[0081 ]实施例8本发明的马来酸桂哌齐特注射液 [0082]处方：
[0083]马来酸桂哌齐特 320g，
[0084] 氯化钠 2000g，
[0085] 注射用水 加至250L。
[0086] 制备方法：
[0087] 同实施例7。
[0088] 实施例9本发明的马来酸桂哌齐特注射液
[0089] 处方：
[0090]马来酸桂哌齐特 320g，
[0091] 氯化钠 4500g，
[0092] 注射用水 加至500L。
[0093] 制备方法：
[0094] 同实施例7。
[0095]实验例马来酸桂哌齐特注射液的稳定性研究
[0096]取实施例1-9制得的马来酸桂哌齐特注射液及上市制剂克林澳，在室温、避光的条 件下储存12个月，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05mol/L磷酸氢二钠缓冲 液（用磷酸调节pH至4.5) (30:70)为流动相;检测波长为230nm，柱温35°C。检测其有关物质 百分含量，与上市产品的对比检测结果如下：
[0099]可见，与上市产品相比，本发明制备的马来酸桂哌齐特注射液具有有关物质含量 低、稳定性高、用药安全性高等优点。添加了氯化钠的处方(如实施例5-9)的有关物质含量 及稳定性明显优于其他处方(实施例1-4)。
【主权项】
1. 一种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其由马来酸桂哌齐特和注射用水组成。2. 根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成为： 马来酸桂哌齐特 80-320mg， 注射用水 加至2-500ml。3. 根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下： 马来酸桂哌齐特 80mg， 注射用水 加至2-5ml。4. 根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下： 马来酸桂哌齐特 320mg， 注射用水 加至2-10ml。5. -种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下： 马来酸桂哌齐特 80mg， 注射用水 加至100-500ml， 以及含量为0.4%~1 % (w/v)的氯化钠。6. -种马来酸桂哌齐特注射液组合物，其组成如下： 马来酸桂哌齐特 320mg， 注射用水 加至100-500ml， 以及含量为0.4%~1 % (w/v)的氯化钠。7. 根据权利要求1-6任一所述的马来酸桂哌齐特注射液组合物，其pH为3.5-4.5。8. 根据权利要求1-6任一所述的马来酸桂哌齐特注射液组合物，在其制备过程中包括 冲入氮气或二氧化碳的步骤。9. 根据权利要求1-6任一所述的马来酸桂哌齐特注射液组合物，还包括含量不超过 0.9 %的氯化钠。10. 权利要求1-6任一所述的马来酸桂哌齐特注射液组合物的制备方法，包括:在避光 条件下，取10-80 %注射用水，充入二氧化碳或氮气，加入原辅料搅拌溶解，用氢氧化钠调节 pH为3.5-4.5，加活性炭0.02 % -0.2 %，搅拌吸附15-30分钟，过滤，加注射用水至全量，经 0.22μπι微孔滤膜过滤，充二氧化碳灌装，121°C灭菌15分钟，即得。
【文档编号】A61K9/08GK105832662SQ201610313189
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】牛涛涛
【申请人】河北仁合益康药业有限公司