一种金霉素微囊预混剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种金霉素微囊预混剂及其制备方法。所述的预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素15～30份、蔗糖酯10～24份、囊壁聚合物40～60份、黄原胶4～8份、聚乙烯吡咯烷酮8～12份和水50～70份，其中，蔗糖酯包括HLB值为3～5的蔗糖酯5～12份和HLB值为12～14的蔗糖酯5～12份；囊壁聚合物由聚乳酸?羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以(0.5～2)∶(2～4)的重量比组成。本发明通过W/O/W复相乳液法制备金霉素微囊，所得的金霉素微囊载药量较高，具有良好的光热稳定性和缓释性，可使金霉素在胃里不被溶出、破坏，进入肠道后缓慢释放，提高药效。
【专利说明】
一种金霉素微囊预混剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种金霉素微囊预混剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 金霉素(Chlortetracycline)，又称氯四环素，简称CTC，是第一个被发现的四环素 类抗生素。金霉素抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏 体、阿米巴原虫等均有抑制作用。金霉素优良的抗菌性在饲料添加剂中备受关注。饲料级金 霉素是金霉素钙盐，金霉素钙盐本身并不具备生物学活性，只有在动物胃酸的作用下转变 成盐酸金霉素，才能被动物机体吸收利用，但是盐酸金霉素容易和胃肠道内的金属离子形 成络合物，而严重影响金霉素的吸收。理化性质表明，金霉素钙盐在体内代谢迅速，半衰期 较短，一般适合于局部或消化道给药。此外，金霉素在酸性条件下不稳定，很容易水解，并且 金霉素味苦，其适口性较差，容易引起动物拒食现象，在一定程度上限制了金霉素在饲料添 加剂领域的应用。
[0003] 因此，为了提高金霉素的利用率，改善金霉素的适口性，减少胃液对金霉素的破 坏，使金霉素在肠道中释放，需要进一步提高金霉素的制剂工艺水平。中国专利 201310015480.4公开了一种金霉素微囊制剂及其制备方法，该制剂包含金霉素17.5~35 份，重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物1.6~4.8份，重量比为35:65的 甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~7.5份，微晶纤维素1.6份以及包埋剂120~ 140份。该金霉素微囊能使金霉素不在胃里溶出、破坏和吸收，使其在肠道缓慢释放，发挥促 生长和保健的功能。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种金霉素微囊预混剂，以消除金霉素味苦对适口性的影 响，解决了金霉素在胃液中不稳定、易水解的问题，延长了金霉素在肠道中的有效作用时 间、减少了给药次数。本发明同时提供了该金霉素微囊的制备方法，本发明涉及的微囊化技 术同样适用于其他药物微囊制剂的制备。
[0005] 本发明通过如下技术方案以实现上述目的：
[0006] 一种金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料:盐酸金霉素15~30份、蔗糖酯 10~24份、囊壁聚合物40~60份、黄原胶4~8份、聚乙烯吡咯烷酮8~12份和水50~70份。
[0007] 进一步地，所述蔗糖酯包括HLB值为3~5的蔗糖酯5~12份和HLB值为12~14的蔗 糖酯5~12份。
[0008] 优选地，所述预混剂包括以下重量份数的原料:盐酸金霉素25份、蔗糖酯16份、囊 壁聚合物50份、黄原胶6份、聚乙烯吡咯烷酮10份和水60份。
[0009] 进一步地，所述囊壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸 酯以（0.5~2): (2~4)的重量比组成。
[0010] 优选地，所述囊壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯 以1:2.5的重量比组成。
[0011]进一步地，所述囊壁聚合物的溶剂为容易挥发除去的有机溶剂，例如：乙酸乙酯或 氯化有机溶剂，所述的溶剂在微囊制备过程中可通过真空减压干燥除去，不会引起残留。
[0012] 更进一步地，所述囊壁聚合物的溶剂用量为囊壁聚合物重量的1~2倍。
[0013] 此外，本发明还提供一种金霉素微囊预混剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0014] (1)取囊壁聚合物，加入溶剂搅拌溶解，并加入HLB值为3~5的蔗糖酯搅拌分散均 匀，得油相溶液；
[0015] (2)取盐酸金霉素，加入1/3量的水，搅拌均匀，然后分散于步骤(1)的油相溶液中， 形成W/0型溶液；
[0016] (3)取聚乙烯吡咯烷酮，加入剩余2/3量的水，搅拌溶解，再依次加入HLB值为12~ 14的蔗糖酯、黄原胶，搅拌至物料完全溶解，得胶体水溶液；
[0017] (4)将步骤(3)的胶体水溶液边搅拌边加入到步骤⑵的W/0型溶液中，超声辅助分 散1~3min，得到稳定的W/0/W型复相乳液；
[0018] (5)将步骤(4)的W/0/W型复相乳液进行真空减压干燥2~4h，得微囊浆料，室温出 料，2500~3000r/min离心分离2~4min，再用去离子水洗涤沉降层3~4次，经减压抽滤后， 置于真空带式干燥机中干燥4~6h，即得。
[0019] 进一步地，所述步骤（5)真空减压干燥参数为：加热温度为70°C，真空度为-0.08MPa〇
[0020] 进一步地，所述步骤(5)真空带式干燥机参数为:加热水温度前区、中区、后区、冷 却区分别为：120°C、110°C、90°C、30°C，干燥面温度为70°C，真空度为1200~1500Pa。
[0021] 本发明以黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮和HLB值为12~14的蔗糖酯混合物制备的水溶 液作为胶体稳定剂，有利于促进W/0型乳液在水相中分散，提高W/0/W复相乳液的稳定性，得 到具有规整球形的粒子，并且黄原胶和聚乙烯吡咯烷酮具有优良的成膜性和高的粘结力， 可以提高囊材对药物的粘着力，还可防止干燥时微囊表面出现微裂纹。所述的黄原胶是一 种生物高分子多聚糖，具有纤维素的主链和低聚糖的侧链，在pH值1.5~13的范围内，其黏 度均不受影响，因此，当黄原胶在胃肠道进行代谢时，多价金属盐可与黄原胶形成凝胶，从 而减少金霉素与金属离子形成络合物，促进金霉素的吸收。所述聚乙烯吡咯烷酮是一种非 离子型的水溶性高分子聚合物，可与盐酸金霉素形成分子间的缔合作用，从而控制药物的 释放时间和作用强度，延长药物在体内的释放和吸收，产生缓释的作用。
[0022] 本发明金霉素微囊预混剂的制备方法同样适用于饲用金霉素、或盐酸金霉素和饲 用金霉素混合物的微囊化制备。
[0023] 与现有技术相比，本发明的优势在于：
[0024] (1)本发明所述的金霉素微囊预混剂具有肠溶、缓释的特点，解决了金霉素在胃液 中不稳定、易水解的问题，使金霉素在肠道中缓慢释放，延长了金霉素在肠道中的有效作用 时间、减少了给药次数，此外，还能降低金属离子在胃肠道中对金霉素吸收的影响，提高金 霉素的生物利用度，并能消除金霉素味苦对适口性的影响，提高采食量。
[0025] (2)本发明以W/0/W复相乳液法制备金霉素微囊，避免了采用喷雾干燥法制备金霉 素微囊时，金霉素在高温下分解，药效降低，同时避免了采用凝聚法易受残留溶剂和凝聚剂 的影响，并通过加入黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮和HLB值为12~14的蔗糖酯混合物水溶液作为 胶体稳定剂，有利于促进w/ο型乳液在水相中分散，提高W/0/W复相乳液的稳定性，防止乳滴 聚合，得到具有规整球形的微囊粒子。
[0026] (3)本发明所述的金霉素微囊具有较高的包封率、载药量和较低的突释量，微囊化 提高金霉素的流动性和分散性，更易于与饲料混合，使用本发明所述的金霉素微囊预混剂 可显著降低仔猪的腹泻率，改善肠道菌群平衡，促进仔猪增重，并可减低仔猪的料重比，提 高饲料的利用率，其效果明显优于市售金霉素微囊预混剂。
【具体实施方式】
[0027] 以下通过【具体实施方式】进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。 [0028] 实验例1
[0029] 本发明实施例1的金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料：
[0030] 盐酸金霉素 25份、蔗糖酯16份、囊壁聚合物50份、黄原胶6份、聚乙烯吡咯烷酮10份 和水60份；
[0031]其中，所述蔗糖酯包括HLB值为4的蔗糖酯10份和HLB值为12的蔗糖酯6份;所述囊 壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以1:2.5的重量比组成;所 述囊壁聚合物的溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的用量为囊壁聚合物重量的1.5倍；
[0032]制备方法：
[0033] (1)取囊壁聚合物，加入乙酸乙酯搅拌溶解，并加入HLB值为4的蔗糖酯搅拌分散均 匀，得油相溶液；
[0034] (2)取盐酸金霉素，加入1/3量的水，搅拌均匀，然后分散于步骤(1)的油相溶液中， 形成W/0型溶液；
[0035] (3)取聚乙烯吡咯烷酮，加入剩余2/3量的水，搅拌溶解，再依次加入HLB值为12的 蔗糖酯、黄原胶，搅拌至物料完全溶解，得胶体水溶液；
[0036] (4)将步骤(3)的胶体水溶液边搅拌边加入到步骤(2)的W/0型溶液中，超声辅助分 散2min，得到稳定的W/0/W型复相乳液；
[0037] (5)将步骤(4)的W/0/W型复相乳液进行真空减压干燥，加热温度为70°C，真空度 为-0.08MPa，干燥4h后得微囊浆料，室温出料，2500r/min离心分离2min，再用去离子水洗涤 沉降层3次，经减压抽滤后，置于真空带式干燥机中，设置参数为:加热水温度前区、中区、后 区、冷却区分别为：120°(：、110°(：、90°(：、30°(：，干燥面温度为70°(：，真空度为1200~1500?&， 干燥6h即得。
[0038] 实验例2
[0039] 本发明实施例2的金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料：
[0040] 盐酸金霉素 15份、蔗糖酯10份、囊壁聚合物40份、黄原胶4份、聚乙烯吡咯烷酮8份 和水50份；
[0041 ]其中，所述蔗糖酯包括HLB值为4的蔗糖酯6份和HLB值为12的蔗糖酯4份;所述囊壁 聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以1: 2.5的重量比组成;所述 囊壁聚合物的溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的用量为囊壁聚合物重量的1.5倍；
[0042]制备方法参考实施例1。
[0043] 实验例3
[0044]本发明实施例3的金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料：
[0045]盐酸金霉素30份、蔗糖酯24份、囊壁聚合物60份、黄原胶8份、聚乙烯吡咯烷酮12份 和水70份；
[0046]其中，所述蔗糖酯包括HLB值为4的蔗糖酯14份和HLB值为12的蔗糖酯10份;所述囊 壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以1:2.5的重量比组成;所 述囊壁聚合物的溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的用量为囊壁聚合物重量的1.5倍；
[0047]制备方法参考实施例1。
[0048] 实验例4
[0049] 本发明实施例4的金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料：
[0050] 盐酸金霉素25份、蔗糖酯16份、囊壁聚合物50份、黄原胶6份、聚乙烯吡咯烷酮10份 和水60份；
[00511其中，所述蔗糖酯包括HLB值为4的蔗糖酯10份和HLB值为12的蔗糖酯6份;所述囊 壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以0.5: 2的重量比组成;所 述囊壁聚合物的溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的用量为囊壁聚合物重量的1.5倍；
[0052]制备方法参考实施例1，本实施例与实施例1的区别在于囊壁聚合物配比组成不 同。
[0053] 实验例5
[0054]本发明实施例5的金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料：
[0055]盐酸金霉素25份、蔗糖酯16份、囊壁聚合物50份、黄原胶6份、聚乙烯吡咯烷酮10份 和水60份；
[0056]其中，所述蔗糖酯包括HLB值为4的蔗糖酯10份和HLB值为12的蔗糖酯6份;所述囊 壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以1:2的重量比组成;所述 囊壁聚合物的溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的用量为囊壁聚合物重量的1.5倍；
[0057]制备方法参考实施例1，本实施例与实施例1的区别在于囊壁聚合物配比组成不 同。
[0058] 实验例6
[0059] 本发明实施例6的金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料：
[0060] 盐酸金霉素25份、蔗糖酯16份、囊壁聚合物50份、黄原胶6份、聚乙烯吡咯烷酮10份 和水60份；
[00611其中，所述蔗糖酯包括HLB值为4的蔗糖酯10份和HLB值为12的蔗糖酯6份;所述囊 壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以1:2.5的重量比组成;所 述囊壁聚合物的溶剂为二氯乙烷，二氯乙烷的用量为囊壁聚合物重量的1.5倍；
[0062] 制备方法参考实施例1，本实施例与实施例1的区别在于囊壁聚合物的溶剂为二氯 乙烧。
[0063] 对比例1
[0064] 本发明对比例1的金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料：
[0065]盐酸金霉素25份、蔗糖酯16份、囊壁聚合物50份、明胶6份、聚乙烯吡咯烷酮10份和 水60份；
[0066]其中，所述蔗糖酯包括HLB值为4的蔗糖酯10份和HLB值为12的蔗糖酯6份;所述囊 壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以1:2.5的重量比组成;所 述囊壁聚合物的溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的用量为囊壁聚合物重量的1.5倍；
[0067] 制备方法参考实施例1，本对比例与实施例1的区别在于黄原胶改为明胶。
[0068] 对比例2
[0069] 本发明对比例2的金霉素微囊预混剂包括以下重量份数的原料：
[0070] 盐酸金霉素25份、蔗糖酯16份、囊壁聚合物50份、黄原胶6份、聚乙烯吡咯烷酮10份 和水60份；
[0071]其中，所述蔗糖酯包括HLB值为4的蔗糖酯10份和HLB值为12的蔗糖酯6份;所述囊 壁聚合物为聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯;所述囊壁聚合物的溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的用 量为囊壁聚合物重量的1.5倍；
[0072]制备方法参考实施例1，本对比例与实施例1的区别在于囊壁聚合物为聚乙烯醇乙 酸苯二甲酸酯，缺乏聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
[0073] 试验例一、本发明金霉素微囊预混剂的质量检测
[0074] 根据药典关于微囊制剂的质量要求，对本发明实施例1-6和对比例1制得的金霉素 微囊预混剂分别进行外观、粒径、包封率、载药量和有机溶剂残留检查，并对金霉素微囊进 行体外释药性试验，结果见表1和表2。
[0075] 表1本发明金霉素微囊预混剂的质量检查结果
[0077] 表2本发明金霉素微囊预混剂的体外释药试验结果
[0078]
[0079]
[0080] 由上表1可知，本发明实施例1-6制得的金霉素微囊外观完整、光滑，粒径分布在35 ~65μπι，具有较高的包封率和载药量，且有机溶剂残留限度检查符合药典规定。由实施例1-3可知，以实施例1组方制得的金霉素微囊包封率和载药量最佳;改变囊壁聚合物中的聚乳 酸-聚氧乙烯醇嵌段共聚物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的配比，会降低金霉素微囊的包封率 和载药量，见实施例4和5。当溶解囊壁聚合物的溶剂由乙酸乙酯改为二氯乙烷，会引起金霉 素微囊粒径增加，且包封率和载药量降低，见实施例6。当黄原胶改为明胶，会导致囊膜出现 少量微裂纹，且包封率和载药量降低较为显著，见对比例1。当囊壁聚合物为聚乙烯醇乙酸 苯二甲酸酯，缺乏聚乳酸-羟基乙酸共聚物，会引起金霉素微囊包封率和载药量降低，见对 比例2。以上结果表明，采用实施例1组方制备的金霉素微囊质量最佳，并且黄原胶与明胶相 比，具有更佳的胶体稳定性，有利于微囊成型，包封和载药。
[0081 ]由上表2可知，本发明实施例1-6和对比例1、2制得的金霉素微囊在人工胃液中2h 的累计释放百分率较低，表明金霉素微囊在胃部释药较少，具有肠溶特性;所得的金霉素微 囊在人工肠液中30min左右具有突释效应，突释量均低于《中国药典》规定的40% ;所得的金 霉素微囊在人工肠液中2h的累计释放百分率达到50%以上，6h的累计释放百分率达到80% 以上，并以实施例1制得的金霉素微囊的体外释药效果最佳，具有较低的胃部释放率和突释 量，较高的肠道释放率。当黄原胶改为明胶，会导致金霉素微囊在人工肠液中30min的突释 量增加，见对比例1;当囊壁聚合物为聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，缺乏聚乳酸-羟基乙酸共聚 物，金霉素微囊的突释效应更为明显，见对比例2,表明聚乳酸-羟基乙酸共聚物的缓释作用 有利于降低聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯作为囊壁材料在人工肠液中30min的突释效应，并且 有利于调节金霉素微囊在肠道中的释放速度。
[0082]试验例二、本发明金霉素微囊预混剂对猪生长性能的影响 [0083] 1.试验方法
[0084]筛选80~100日龄体重相近的仔猪160头，随机分为4组，分别为对照组、实施例1 组、对比例1、2组，每组40只。其中，对照组配合饲料添加市售金霉素微囊预混剂(金河生物 科技股份有限公司），实施例1组、对比例1和2组配合饲料分别添加本发明实施例1、对比例1 和2制得的金霉素微囊预混剂，各组预混剂的添加量为50g/1000kg(饲料），各组仔猪连续饲 喂14d，称取猪在试验前、后的体重，计算料重比，并记录试验期间的腹泻率(腹泻率=腹泻 仔猪数X腹泻天数/(试验仔猪数X试验天数)）。
[0085] 2 ·结果
[0086] 表3各试验组猪的体重增重结果
[0088] 注:与对照组比较，*P<0.05。
[0089] 3.结论
[0090] 本发明以市售金霉素微囊预混剂作为对照组，考察本发明提供的金霉素微囊预混 剂对仔猪生长性能的影响，结果表明，本发明提供的金霉素微囊预混剂可显著降低仔猪的 腹泻率，改善肠道菌群平衡，促进仔猪增重，并可减低仔猪的料重比，提高饲料的利用率，其 效果明显优于市售金霉素微囊预混剂。
[0091]以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对 本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改 进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种金霉素微囊预混剂，其特征在于，所述预混剂包括以下重量份数的原料:盐酸金 霉素15~30份、鹿糖酯10~24份、囊壁聚合物40~60份、黄原胶4~8份、聚乙烯吡咯烷酮8~ 12份和水50~70份。2. 根据权利要求1所述的预混剂，其特征在于，所述蔗糖酯包括HLB值为3~5的蔗糖酯5 ~12份和HLB值为12~14的蔗糖酯5~12份。3. 根据权利要求1所述的预混剂，其特征在于，所述预混剂包括以下重量份数的原料： 盐酸金霉素25份、蔗糖酯16份、囊壁聚合物50份、黄原胶6份、聚乙烯吡咯烷酮10份和水60 份。4. 根据权利要求1所述的预混剂，其特征在于，所述囊壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共 聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以（0.5~2): (2~4)的重量比组成。5. 根据权利要求1所述的预混剂，其特征在于，所述囊壁聚合物由聚乳酸-羟基乙酸共 聚物和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯以1:2.5的重量比组成。6. 根据权利要求1所述的预混剂，其特征在于，所述囊壁聚合物的溶剂为乙酸乙酯或氯 化有机溶剂。7. 根据权利要求6所述的预混剂，其特征在于，所述囊壁聚合物的溶剂用量为囊壁聚合 物重量的1~2倍。8. -种制备如权利要求1-7任一所述的预混剂的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 取囊壁聚合物，加入溶剂搅拌溶解，并加入HLB值为3~5的蔗糖酯搅拌分散均匀，得 油相溶液； (2) 取盐酸金霉素，加入1/3量的水，搅拌均匀，然后分散于步骤（1)的油相溶液中，形成 W/0型溶液； (3) 取聚乙烯吡咯烷酮，加入剩余2/3量的水，搅拌溶解，再依次加入HLB值为12~14的 蔗糖酯、黄原胶，搅拌至物料完全溶解，得胶体水溶液； (4) 将步骤(3)的胶体水溶液边搅拌边加入到步骤(2)的W/0型溶液中，超声辅助分散1 ~3min，得到稳定的W/0/W型复相乳液； (5) 将步骤(4)的W/0/W型复相乳液进行真空减压干燥2~4h，得微囊浆料，室温出料， 2500~3000r/min离心分离2~4min，再用去离子水洗涤沉降层3~4次，经减压抽滤后，置于 真空带式干燥机中干燥4~6h，即得。9. 根据权利要求8所述预混剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)真空减压干燥参 数为:加热温度为70°C，真空度为-0.08MPa。10. 根据权利要求8所述预混剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)真空带式干燥机 参数为:加热水温度前区、中区、后区、冷却区分别为：120°(：、110°(：、90°(：、30°(：，干燥面温度 为70°C，真空度为1200~1500Pa。
【文档编号】A61K47/34GK105832701SQ201610313355
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月11日
【发明人】徐怀义
【申请人】徐怀义