疼痛缓解制剂以及治疗方法

疼痛缓解制剂以及治疗方法
【专利摘要】一种可局部施用的疼痛缓解制剂，其包含：白昆士亚提取物或其一种或多种成分或衍生物；薄荷醇；辣椒素；和贯叶连翘提取物或其一种或多种成分或衍生物。该制剂还可以包含水杨酸甲酯、黑胡椒和/或抗炎剂。该制剂可用于治疗或预防疼痛诸如关节炎、颈部疼痛、肩部疼痛、背部疼痛、术前和/或术后疼痛及与轻度或创伤性损伤或其他疾病或病症相关的疼痛。
【专利说明】
疼痛缓解制剂以及治疗方法
技术领域
[0001] 本发明涉及局部疼痛缓解制剂以及治疗方法。该制剂可用于多种疼痛缓解应用， 例如关节疼痛的治疗。
[0002] 发明背景
[0003] 使用局部制剂减轻或消除疼痛的更安全和更有效的方法的开发是持续的过程。随 着时间的过去，已经开发出多种局部制剂。这些制剂包括洗剂、凝胶和软膏剂，其包含多种 非甾体抗炎药物(NSAIDS)如阿司匹林。
[0004] 然而，目前许多局部止痛剂并非完全让人满意的且可能有副作用。例如，阿片类药 物可能引起耐受性、依赖性、便秘、呼吸抑制和镇静作用。NSAIDS有胃肠道副作用，可导致肾 损伤、可增加出血时间不能有效地治疗重度疼痛，而非选择性钠通道阻滞剂在使用后可引 起中枢神经系统(CNS)副作用、心血管副作用和角膜损伤。
[0005] 虽然目前许多可用的疼痛缓解局部制剂在一定程度上减轻了疼痛，然而，确定在 时间内提供更持久的疼痛缓解而无不良副作用的新制剂一直受到关注。
[0006] 因此，对于开发新的局部疼痛缓解药剂存在着持续的兴趣。

【发明内容】

[0007] 本发明涉及用于治疗受试者的疼痛的制剂和方法。
[0008] 广义上，本发明涉及疼痛缓解制剂，诸如用于减轻、缓解和/或预防疼痛，例如与关 节炎、关节痛、风湿病、感染、肌痛、肌肉损伤和神经痛相关的疼痛。
[0009] 在第一方面，本发明提供了可局部施用的疼痛缓解制剂，其包含：
[0010] (i)白昆士亚(Kunzea ambigua)提取物或其一种或多种成分或衍生物；
[0011] (ii)薄荷醇；
[0012] (iii)辣椒素;和
[0013] (iv)贯叶连翘(Hypericum perforatum)提取物或其一种或多种成分或衍生物。 [0014]在一个实施方案中，该疼痛缓解制剂包含约0.01 %至约75%的白昆士亚提取物或 其一种或多种成分或衍生物。
[0015] 优选地，该疼痛缓解制剂包含约5%的白昆士亚提取物或其一种或多种成分或衍 生物或者约25%至约75%的白昆士亚提取物或其一种或多种成分或衍生物。适合地，白昆 士亚提取物是白昆士亚油。
[0016] 在一个实施方案中，该疼痛缓解制剂包含约0.01 %至约10%的薄荷醇。优选地，该 疼痛缓解制剂包含约5 %的薄荷醇。
[0017] 在一个实施方案中，该疼痛缓解制剂包含约0.01 %至约10 %的辣椒素。优选地，该 疼痛缓解制剂包含约〇. 035%的辣椒素或约2.5%的辣椒素。
[0018] 在一个实施方案中，该疼痛缓解制剂包含约0.01%至约20%的贯叶连翘提取物或 其一种或多种成分或衍生物。优选地，该疼痛缓解制剂包含约〇. 25%的贯叶连翘提取物或 其一种或多种成分或衍生物或约10 %的贯叶连翘提取物或其一种或多种成分或衍生物。适 合地，该贯叶连翘提取物是贯叶连翘精油或浸泡油。
[0019] 该局部制剂还可以包含水杨酸甲酯。
[0020] 在一个实施方案中，该疼痛缓解制剂包含约0%至约20%的水杨酸甲酯。优选地， 该疼痛缓解制剂包含约5%的水杨酸甲酯或约10%的水杨酸甲酯。
[0021] 在一个实施方案中，该可局部施用制剂还包含至少一种药学上可接受的载体、稀 释剂和/或赋形剂。优选地，至少一种其它药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂可以包 括以下的一种或多种:增溶剂、润肤剂、保湿剂、增稠剂、皮肤调理剂、防腐剂和/或稳定剂， 如本领域技术人员所理解的。
[0022] 在一个实施方案中，该药学上可接受的载体是油。优选地，该药学上可接受的载体 选自下组:葡萄籽(酿酒葡萄(Vitis vinifera))油、橄榄(油橄榄)油、荷荷巴（西蒙得木籽） 油，玫瑰果(狗牙蔷薇、野蔷薇(Rosa Mosqueta)或锈红蔷薇)油。
[0023] 该制剂可以进一步包含至少一种额外的砲稀。优选地，该砲稀是黑胡椒(胡椒)提 取物或其一种或多种成分或衍生物。更优选地，该黑胡椒提取物或其一种或多种成分或衍 生物是黑胡椒精油。
[0024]在一个实施方案中，该疼痛缓解制剂包含约0.01%至约10%的黑胡椒提取物或其 一种或多种成分或衍生物。优选地，该疼痛缓解制剂包含约0.25%的黑胡椒提取物或其一 种或多种成分或衍生物或约2.5%的黑胡椒提取物或其一种或多种成分或衍生物。
[0025]在另一个实施方案中，该制剂还包含渗透促进剂。优选该渗透促进剂是油酸。
[0026]在一个实施方案中，该制剂还包含0.01%至99%的七叶树提取物或其一种或多种 成分或衍生物。适合地，该制剂包含浓度为1 %的七叶树提取物或其一种或多种成分或衍生 物。
[0027] 在一个实施方案中，该制剂还包含抗炎剂。适合地，至少一种抗炎剂选自以下非限 制性实例：留体抗炎剂、非留体抗炎剂、草药和健康补充剂、膳食抗炎剂、抗炎油和任何其它 已知抗炎剂来源。
[0028] 在一个实施方案中，局部制剂作为油、摩丝、凝胶、乳膏、洗剂、泡沫、软膏剂、搽剂、 液体、气雾剂等提供。
[0029]优选地，该局部制剂是油、乳膏或洗剂。
[0030] 在一个实施方案中，本发明提供了局部疼痛缓解应用形式的制剂。该制剂包含： 0.01-75%的白昆士亚提取物或其一种或多种成分或衍生物，0.01-10 %的薄荷醇，0.0 l-iO% 的辣椒素，0.01-20% 的 贯叶连翘提取物或其一种或多种成分或衍生物;0.01-10% 的 萜烯如黑胡椒精油；至少一种载体如0.01-99%的葡萄籽油、0.01-99%的橄榄油、0.01-99%的荷荷巴油、0.01-99%的玫瑰果油；以及任选地，0-20%的水杨酸甲酯。
[0031] 在另一个实施方案中，该制剂包含:0.01-75%的白昆士亚提取物或其一种或多种 成分或衍生物，0.01 -10 %的薄荷醇，0.01 -10 %的辣椒素，0.01 -20 %的贯叶连翘提取物或 其一种或多种成分或衍生物;0.01-10 %的萜烯如黑胡椒精油;载体如0.01-99%的葡萄籽 油、0.01-99%的橄榄油、0.01-99%的荷荷巴油、0.01-99%的玫瑰果油;0.01-75% 1 %的七 叶树1:1流浸膏；以及任选地，0-20%的水杨酸甲酯。
[0032]在另一个实施方案中，该制剂包含:0.01-75%的白昆士亚提取物或其一种或多种 成分或衍生物，0.01 -10 %的薄荷醇，0.01 -10 %的辣椒素，0.01 -20 %的贯叶连翘提取物或 其一种或多种成分或衍生物;ο. 01-10 %的萜烯如黑胡椒精油;载体如ο. 01-99%的葡萄籽 油；以及任选地，0-20 %的水杨酸甲酯。
[0033] 在第二方面，本发明提供了生产根据第一方面的局部制剂的方法，其包括以下步 骤:微粉化辣椒素，和然而将微粉化的辣椒素与其它成分合并以生产局部疼痛缓解制剂。
[0034] 在一个实施方案中，干燥成分的微粉化是通过碾磨、捣碎、浸解和/或研磨来实现。
[0035] 在第三方面，本发明提供了治疗或预防受试者的疼痛的方法，所述方法包括：向所 述受试者局部施用有效量的根据第一方面的或根据第二方面生产的局部疼痛缓解制剂，以 治疗受试者的疼痛或预防受试者的疼痛。
[0036] 在第四方面，本发明提供了根据第一方面的或根据第二方面的方法生产的可局部 施用疼痛缓解制剂，其用于疼痛的治疗性和/或预防性治疗。
[0037] 在一个实施方案中，将该疼痛缓解制剂在邻近所述疼痛的位置局部施用至受试 者。
[0038] 在一个实施方案中，被治疗的受试者患有选自下组的疼痛：关节炎疼痛、颈部疼 痛、肩部疼痛、背部疼痛、手术疼痛、术前和/或术后疼痛、骨损伤疼痛、肌肉疼痛；与肌肉紧 张、疲劳、脊柱弯曲、轻度和重度椎间盘压缩、神经压迫、肌肉拉伤或扭伤、神经紧张和迟发 性肌肉酸痛(DOMS)相关的疼痛;与创伤性损伤、血肿、肌炎、腰部综合征、椎管狭窄、关节疼 痛、癌症引发的骨疼痛和骨折相关的疼痛;与腰椎和其他部位的骨质疏松性骨折相关的疼 痛;创伤性骨折;与矫形术术前和术后过程相关的疼痛；由椎间板滑出、肌肉骨骼疼痛、关节 脱位、椎间盘突出、椎间盘脱垂、椎间盘破裂、颈部扭伤、纤维肌炎、肋间肋骨疼痛、肌肉撕 裂、肌腱炎、粘液囊炎、半月板撕裂、肌腱撕裂和骨刺引起的疼痛;与肌肉痉挛相关的疼痛， 由运动相关损伤、血肿、擦伤、扭伤、肌肉痉挛、部分肌腱撕裂、肌腱炎、粘液囊炎、肌炎、创伤 性关节炎和关节脱位插入后引起的疼痛;神经痛；以及由疾病、紊乱或病症引起的疼痛。 [0039]在一个实施方案中，该受试者是哺乳动物。优选该受试者是人。
[0040]可选地，该受试者是非人类哺乳动物，其非限制性例子包括马、狗、猫、兔等。
[0041 ]在第五个方面，本发明提供试剂盒，其包含:根据第一方面的或根据第二方面的方 法生产的可局部施用疼痛缓解制剂、施用装置和使用所述制剂为有需要的受试者提供疼痛 缓解的说明书。
[0042] 在一个实施方案中，该施用装置是滚抹装置。
[0043] 说明书全文中，除非另有指明，"包含"、"含有"和"包括"包含性地使用而非排除性 地使用，使得所陈述的整数或整数组可以包括一个或多个其他未陈述的整数或整数组。 [0044]如说明书中所使用的，不定冠词"一"或"一个"可以指一个实体或多个实体，且不 被当作或理解为限于单个实体。
[0045] 发明详述
[0046] 本发明涉及用于治疗受试者的疼痛的制剂和方法，其实例包括关节炎疼痛、肌肉 疼痛或神经痛。
[0047] 本发明人已经创造了改进的制剂，其当局部施用于皮肤时可以帮助治疗疼痛。本 发明提供了用于治疗疼痛例如关节炎疼痛的制剂和方法。
[0048]疼痛缓解局部制剂
[0049]在第一方面，本发明涉及用于治疗疼痛的局部制剂，其包含：
[0050] (i)白昆士亚提取物或其一种或多种成分或衍生物；
[0051] (ii)薄荷醇；
[0052] (iii)辣椒素;和
[0053] (iv)贯叶连翘提取物或其一种或多种成分或衍生物。
[0054]本文所用的术语"提取物"是指包含从特定来源获得、分离或提取的一种或多种活 性成分、化合物或物质的组合物或制剂。提取物中的活性成分、化合物或物质相较于其来源 可以是更加浓缩或富集的形式。特别是，提取物可以获自植物或其任何部分，包括例如天然 澳大利亚植物白昆士亚(桃金娘科)和多年生草本植物贯叶连翘或圣约翰草。
[0055]术语"衍生物"是指特定化合物或物质的修饰形式。该衍生物可以是例如作为白昆 士亚提取物和/或贯叶连翘提取物的成分或存在于或可获自白昆士亚提取物和/或贯叶连 翘提取物的化合物或物质的修饰形式。其他实例包括薄荷醇和/或辣椒素和七叶树提取物 的衍生物。典型地，衍生物是特定化合物或物质的化学修饰形式或相关形式。
[0056] 在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0.01、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45 至 50 重量 ％ 的来自澳大利亚天 然植物白昆士亚的白昆士亚提取物或其一种或多种成分或衍生物。优选地，该白昆士亚提 取物是白昆士亚油。
[0057]适合地，该疼痛缓解制剂可以稀释或浓缩的形式提供。优选地，稀释制剂包含约 5%的白昆士亚提取物，和浓缩制剂包含约25%至75%的白昆士亚提取物。优选地，该白昆 士亚提取物是白昆士亚油。
[0058]适合地，白昆士亚油包含下列成分:52 %的α-蒎稀；12 %的1，8-桉树脑;2 %的α-萜 品醇;4.4%的双环吉马烯;7.6%的蓝桉醇;6.8%的白千层醇；〈1 %的里哪醇;萜品烯-4-醇;香茅醇;别香橙烯;石竹烯;喇叭茶醇和斯巴醇。
[0059]白昆士亚油是安全无毒的精油，其在皮肤上良好地耐受，甚至在未稀释使用时。 [0060] 白昆士亚的替代名称和/或同义词可以包括例如：Leptospermum ambiguum， Kunzea bracteolate ,Kunzea calida，新西兰茶树（Kunzea ericoides) (Kanuka)(同义词 K · pedunculata)，石南昆士亚（Kunzea graniticola) ,Kunzea opposite ,Kunzea acicularis,Kunzea acuminate,Kunzea affinis,Kunzea baxteri,Kunzea bracteolate, Kunzea cambagei,Kunzea capitata,Kunzea ericifolia,Kunzea eriocalyx,Kunzea flavescens,Kunzea glabrescens，Kunzea jucunda，Kunzea mi crantha，Kunzea micromera,Kunzea montana,Kunzea muelleri,Kunzea newbyi,Kunzea obovata,Kunzea parvifolia,Kunzea pauciflora,Kunzea pomifera,Kunzea preissiana,Kunzea pulchella,Kunzea recurva,Kunzea rupestris,Kunzea spicata,Kunzea strigosa， Kunzea vi 11 iceps，或桃金娘科(Myrtaceae)中的其他相关物种。
[0061 ] 在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、 0·07、0·08、0·09、0·10、0·20、0·30、0·40、0·50、0·75、1，0、1·5、2·0、2·5、3·0、3·5、4·0、4·5、 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5至10%的薄荷醇。优选薄荷醇的浓度为约 5%〇
[0062] 在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0.01、0·015、0· 02、0·025、0· 03、0· 035、 0·04、0·045、0·05、0·06、0·07、0·08、0·09、0·10、0·20、0·30、0·40、0·50、0·75、1·0、1·5、 2·0、2·5、3·0、3·5、4·0、4·5、5·0、5·5、6·0、6·5、7·0、7·5、8·0、8·5、9·0、9·5至10% 的辣椒 素。优选地，辣椒素在稀释制剂中的浓度为约0.035%，和在浓缩制剂中的浓度为约2.5%。 [0063] 在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、 0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、 0·75、0·80、0·85、0·90、0·95、1·0、1·5、2·0、2·5、3·0、3·5、4·0、4·5、5·0、5·5、6·0、6·5、7·0、 7.5、 8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至20%的贯叶连翘提取物或其一 种或多种成分或衍生物。优选地，贯叶连翘提取物或其一种或多种成分或衍生物在稀释制 剂中的浓度为约〇. 25%，和在浓缩制剂中的浓度为约10 %。优选地，贯叶连翘提取物是贯叶 连翘精油。
[0064]在一个实施方案中，该局部制剂还包含水杨酸甲酯。
[0065] 在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0·01、0·02、0·03、0·04、0·05、0·06、 0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、 0·75、0·80、0·85、0·90、0·95、1，0、1·5、2·0、2·5、3·0、3·5、4·0、4·5、5·0、5·5、6·0、6·5、7·0、 7.5、 8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至20%的水杨酸甲酯。优选地，水 杨酸甲酯在稀释制剂中的浓度为约5%，和在浓缩制剂中的浓度为约10%。
[0066] 本发明的局部制剂可以进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。这些 包括但不限于有效量的保湿的、增溶的和/或实质性成分。描述药学上可接受的载体、稀释 剂和赋形剂的有用的文献是雷明顿药物科学(Mack出版公司，NJ USA，1991)。
[0067] 在一个实施方案中，载体是油，其实例包括但不限于：葡萄(酿酒葡萄)籽油、橄榄 (油橄榄)油、荷荷巴（西蒙得木籽)油、玫瑰果(狗牙蔷薇、野蔷薇或锈红蔷薇)油、菜籽油、芥 花油、鳄梨油、花生油、玉米油、松露油、椰子油、芝麻油、棕榈油、亚麻籽油、榛子油、南瓜籽 油、扁桃仁油、杏仁油、摩洛哥(Maroccan)油、琼崖海棠油、丁香油、罗勒油、肉豆蔻油、迷迭 香油或熏衣草油。
[0068] 优选地，载体选自下组:葡萄籽(酿酒葡萄）油、橄榄(油橄榄)油、荷荷巴（西蒙得木 籽)油和玫瑰果(狗牙蔷薇、野蔷薇或锈红蔷薇)油。
[0069]在一个实施方案中，葡萄籽油(酿酒葡萄)包含脂肪酸亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈 酸和硬脂酸。
[0070] 在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0.0.1至约99 %的葡萄籽油。
[0071] 在一个实施方案中，橄榄(油橄榄)油包含脂肪酸组分-棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、 油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、鳕油酸;烃类，其实例包括角鲨烯和胡萝卜素;生育酚类，包 括例如维生素 Ε;及脂肪醇和蜡。
[0072]适合地，该制剂包含浓度为约0.01 %至约99 %的橄榄油。优选地，橄榄油的浓度是 约 15%〇
[0073]在一个实施方案中，荷荷巴（西蒙得木籽)油包含脂肪酸组分-棕榈酸、棕榈油酸、 硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸、二十四烷酸;和碘。 [0074]在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0.01 %至约99 %的荷荷巴油。优选地，荷 荷巴油的浓度是约5%。
[0075]荷荷巴油是高度稳定的，在长时间静置后不氧化、挥发或变质腐臭。反复加热至高 于285 °C的温度4天时间并暴露于高压不会改变其性质。
[0076] 在另一个实施方案中，玫瑰果油包含脂肪酸油酸(20% )、亚油酸(41 % )和亚麻酸 (39%)、反式维甲酸；红色和黄色色素，包括例如类胡萝卜素 β-胡萝卜素、番茄红素、玉红黄 素、尬赞黄素、β-隐黄素和玉米黄素，以及其它次要的类胡萝卜素(紫黄素、花药黄质和γ-胡 萝卜素）；和必需脂肪。玫瑰果加强活性剂的经皮吸收。
[0077] 在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0.025 %至约99 %的玫瑰果油。优选地， 玫瑰果油的浓度为约1 %。
[0078] 除了上述载体以外，该制剂还可以包含砲稀（Aqil，Μ等，2007，Drug Discovery Today，第12卷，第23-24期，第1061-1067页；与Williams，A.C和Barry，B.W.，1991， Pharmaceutical Research，第8卷，第1 期，第17-24页）。
[0079] 在一个实施方案中，萜烯包括但不限于以下实例：半萜、单萜、倍半萜、二萜、二倍 半萜、三萜、四萜、多萜。替代物可以包括:香叶醇、香茅醇、樟脑、蒎烯(a和β)_松属;冰片，芸 香科;桃金娘科;伞形科;唇形科;菊科;松科油类;佛手柑，香茅，月桂，香根草，姜，檀香，肉 桂，肉豆蔻，大麻，胡椒薄荷(MenthaXpiperita)，北美薄荷，留兰香(M.yiridis Linn.)和 心状薄荷(Mentha X cardiac)，野薄荷，源自多苞桉、史密斯桉、澳大利亚桉和蓝桉的油。
[0080] 优选地，该制剂中的萜烯包括黑胡椒提取物或其一种或多种成分或衍生物和薄荷 醇。更优选地，黑胡椒提取物是黑胡椒精油。
[0081] 适合地，黑胡椒精油含有柠檬烯、蒎烯、月桂烯、水芹烯、β-石竹烯、β-红没药烯、桧 烯、里哪醇、松香芹醇、α-松油醇、莰烯和α-松香烯(terpenene)。
[0082] 在一个实施方案中，该制剂包含浓度为约0.01 %至约10 %的黑胡椒精油。优选地， 黑胡椒精油的浓度为约0.25%。
[0083]萜烯包括在一般认为安全的(GRAS)物质列表中且具有低刺激潜能。其增强经皮渗 透的机制涉及增加药物在皮肤脂质中的溶解度、脂质/蛋白质组织化的破坏和/或负责屏障 状态维持的皮肤微成分的提取。
[0084] 萜烯是天然存在于许多精油中的化合物，包括来自黑胡椒的那些。萜烯可以增强 亲水性和亲脂性药物的渗透。当黑胡椒精油应用到皮肤时，由于至皮肤的微循环的局部扩 张，其引起温热感，这能够促进活性成分的经皮吸收。
[0085] 在一个实施方案中，有效量的渗透促进剂可被加入疼痛缓解制剂中以帮助活性成 分的渗透。适合地，渗透促进剂包括但不限于：油酸、2N-壬基-1，3-二氧戊环类、N-乙酰基-脯氨酸酯类(如戊基-和辛基-N-乙酰基脯氨酸酯）、烷基二硅氧烷类(alkyldiloxanes)(例 如，1-烷基-3-b-D-吡喃葡萄糖基-1，1,3,3-四甲基二硅氧烷类）、transcarbam(如5-(十二 烷基氧基羰基)戊铵-5-(十二烷基氧基羰基)戊基氨基甲酸酯）、亚氨基硫烷(如N-己基，N-苯甲酰基-s，s-二甲基亚氨基-硫烷类）、辣椒素衍生物（例如香草壬酰胺）、肉桂烯化合物 (例如肉桂酸、肉桂醛等）、萜烯；已经讨论了包括脂肪酸、萜烯、脂肪醇、啦咯烷酮、亚砜、月 桂氮酮(laurocapram)、表面活性剂、酰胺、胺、卵磷脂、多元醇、季铵化合物、娃酮类、链烧酸 酯和豆蔻籽的渗透促进剂。
[0086] 优选地，渗透促进剂包括油酸（Louk，A等，1995，Journa 1 of Contro 11 ed Release，第37卷，第3期，299-306页）。
[0087] 油酸可来源于以下任何油，包括但不限于:橄榄油、葡萄籽油、山核桃油、芥花油、 花生油、澳洲坚果油、葵花籽油、沙棘油、芝麻油和罂粟籽油。优选油酸来源于橄榄油和/或 葡萄籽油。
[0088] 在一个实施方案中，该制剂还包含七叶树提取物或其一种或多种成分或衍生物。 适合地，该制剂包含浓度为1 %的七叶树提取物或其一种或多种成分或衍生物。
[0089] 在一个实施方案中，该制剂还包含抗炎剂。适合地，至少一种抗炎剂选自以下非限 制性例子：留体抗炎药、非留体抗炎药、草药和健康补充剂、膳食抗炎剂、抗炎油和任何其它 已知抗炎剂来源。
[0090] 留体抗炎剂可以包括:例如安西奈德、倍他米松二丙酸酯、氯倍他索、氯可托龙、地 塞米松、二氟拉松、度他雄胺、氟米松新戊酸酯、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟米 龙、氟替卡松丙酸酯、丙酸氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、氟氢缩松和氢氟甲噻。
[0091] 非留体抗炎剂可以包括:例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、双氯芬酸、塞来 昔布和美洛昔康。
[0092]抗炎草药和健康补充剂可以包括：例如钩果草（鬼爪草（Harpagophytum procumbens))、牛膝草、啤酒花(蛇麻花(humulus opulus))、欧亚甘草(光果甘草）、高良姜、 姜(生姜）、姜黄(Curcuma longa)、肉豆蔻、繁缕、紫草科植物、人参、丹参、鼠尾草、迷迭香、 百里香、芫荽、萌芦巴、金印草、藏红花、金盏花、越桔、接骨木、山金车(含心、菊内酯）、地黄、 柳树皮(含水杨酸)和粘多糖类(葡萄糖胺、软骨素和MSM)。
[0093]膳食抗炎剂可以包括:例如石榴(地石榴）、绿茶(野茶树）、猫爪草(钩藤(Uncar ia tometosa)和圭亚那钩藤）、印度乳香(齿叶乳香）、类黄酮(槲皮素、芸香苷、橙皮苷、木樨草 素）、青边贻贝、巴西莓(acia)、橄榄叶、西非高粱、红曲米、可可、万寿果/木瓜(木瓜蛋白酶） 和菠萝蛋白酶(菠萝）。
[0094] 抗炎油可以包括:例如可以获自各种来源的ω -3，6，7和9偶联的亚油酸(CLA)。 [0095]其它抗炎剂的实例包括:例如三氨基酸肽苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(PEG)和其 D-异构体形式、大麻色原烯(大麻素）、和厚朴酚、黑籽提取物或其成分或衍生物(黑种草)和 贯叶金丝桃素(圣约翰草主要成分）。
[0096] 疼痛缓解制剂优选具有油的稠度。
[0097] 在一些实施方案中，疼痛缓解制剂具有摩丝、凝胶、乳膏或洗剂的半固体稠度以便 于存储和应用。
[0098] 在一个实施方案中，有效量的增稠剂可加入制剂中以获得期望的产品粘度和稠 度，如用作乳膏、洗剂或软膏。适合的增稠剂包括:聚丙烯酸酯聚合物和以下类之间的共聚 物:聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺和它们的交联衍生物、纤 维素衍生物（如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素）、山梨醇 (葡萄糖醇）、天然衍生的树胶(如黄原胶、阿拉伯胶、角豆胶）、藻酸盐衍生物、果胶、卡波姆、 三乙醇胺、甘油和聚山梨醇酯。
[0099] 增稠剂以适于获得所需增稠效果的量加入。
[0100] 此外，其他成分例如但不限于抗氧化剂、pH调节剂、香料、防腐剂和色素可被包括 在制剂中。
[0101] 在一个实施方案中，疼痛缓解制剂可以使用以下非限制性实例进行递送:卡波姆 凝胶、乳衆、喷雾、沐浴油、按摩油、贴剂、纳米贴片、纳米递送系统、敷布、药糊、胶带、绷带、 运动捆扎带、剂量递送装置、缓释装置、表皮注射、皮下注射、滴管、服装、敷料、纱布和/或关 节内注射。
[0102] 生产方法
[0103] 在第二方面，本发明提供了生产根据第一方面的局部制剂的方法，包括微粉化辣 椒素和然后将微粉化的辣椒素与其他成分合并以生产外局部痛缓解制剂的步骤。
[0104] 在一个实施方案中，干燥成分的微粉化通过以下非限制性实例来实现:碾磨、捣 碎、浸解和/或研磨，机械冲击式磨机(如锤磨和针磨机）、流体能量磨机(例如螺旋喷射磨 机、盘式磨机、环喷射磨机或流化床喷射磨机）、RESS (超临界溶液的快速膨胀)法、SAS (超临 界反溶剂)法和PGSS法(气体饱和溶液微粒法)和纳米粒子化。
[0105] 微粉化的辣椒素可以以任何顺序与其他成分合并以形成疼痛缓解制剂。优选地， 在加入任何任选成分之前，将微粉化的辣椒素与白昆士亚提取物或其一种或多种成分或衍 生物、薄荷醇、辣椒素和贯叶连翘提取物或其一种或多种成分或衍生物合并。
[0106] 局部制剂的治疗和使用方法
[0107] 本发明的局部制剂具有用于治疗受试者的疼痛的方法中的用途，其中已知该受试 者遭受疼痛并采用该局部制剂来治疗疼痛。
[0108] 在一个方面，本发明提供治疗或预防受试者的疼痛的方法，所述方法包括：向该受 试者局部施用治疗有效量的本文所公开的和/或根据本文所公开的方法生产的局部疼痛缓 解制剂，以治疗受试者的疼痛或预防受试者的疼痛。
[0109] 在一个方面，本发明提供了本文所公开的和/或根据本文所公开的方法生产的可 局部施用疼痛缓解制剂，用于疼痛的治疗和/或预防性治疗。
[0110]术语"施用"或"给药"描述了将局部疼痛缓解制剂引入到受试者的皮肤。
[0111]术语"治疗有效量"描述了在用制剂治疗的受试者中实现期望效果的第一方面的 制剂的量。例如，这可以是减轻、缓解和/或预防受试者的疼痛所需的制剂的量。在一些实施 方案中，"治疗有效量"足以减轻或消除疼痛。在其他实施方案中，"治疗有效量"是足以实现 疼痛减轻或降低的量。
[0112] 适合地，疼痛缓解制剂的治疗有效量是足以引起期望的结果而不会在受试者中导 致实质的细胞毒性效应的量。第一方面的或根据第二方面的方法生产的可用于消除、减轻、 缓解和/或预防疼痛的制剂的有效量将取决于被治疗的受试者、任何相关疾病、紊乱和/或 病症的类型和严重程度以及疼痛缓解制剂的施用方式。
[0113] 减轻受试者疼痛的"减轻"是指疼痛或受试者经历疼痛的时间长度的减少或缩短。 这种减轻不必对受试者绝对有益。缓解受试者疼痛的"缓解"是指在疼痛的严重性或严重程 度的降低。这种缓解不必对受试者绝对有益。受试者疼痛的减轻和/或缓解可使用本领域技 术人员已知的任何方法或标准来确定，包括定性和定量的方法和标准。
[0114]在一些实施方案中，受试者正在经历疼痛。
[0115] 在其他实施方案中，"预防性"治疗是施用于未表现疼痛迹象或仅表现早期迹象的 受试者用于降低发生疼痛的风险的目的。
[0116] 在实施本发明的方法中，该局部制剂可以施用到受试者的任何局部部位。目标局 部部位包括但不限于:手臂、腿、躯干、头部等。施用后由局部制剂覆盖的表面积必须足以提 供所需量的制剂以缓解疼痛。
[0117] 在一个实施方案中，该局部疼痛缓解制剂保持在施用部位的时间是约48小时。在 进一步的实施方案中，该局部疼痛缓解制剂保持在施用部位的时间是约24小时。
[0118] 适合地，该局部制剂保持在施用部位的时间是至少约1、2、3、4、5、10、15、20、30、 45、50 分钟、1、1·5、2、3、3·5、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、24、48 或 72 小时。
[0119] 在一个实施方案中，给定剂量的局部疼痛缓解制剂可以单次施用或在给定时间段 内多次施用，例如只要受试者感到疼痛，其中在给定时间段内按给药时间表施用的情况中， 其实例包括每小时、每天、每周、每两周或每月给药时间表。
[0120] 在一个实施方案中，在受试者的疼痛部位施用局部制剂，其中短语"疼痛部位"在 下文中定义为指受试者感受到的疼痛的位置。
[0121] 在一个实施方案中，疼痛部位可以存在于受试者的多个位置。疼痛部位或局部制 剂被施用的施用部位将足够接近于受试者感受到的疼痛，从而在施用制剂时，制剂的组分 可容易地到达疼痛部位并积极地作用来治疗这种疼痛。
[0122] 适合地，通常将局部疼痛缓解制剂施用至疼痛部位足够长的时间以达到所需量的 疼痛缓解。
[0123] 如果在除去或不使用局部疼痛缓解制剂后疼痛复发，则可以再施用局部制剂。该 过程可以视需要和在受试者需要实现疼痛缓解时重复。
[0124] 在一些实施方案中，患者可以在施用后立即或短时间内经历疼痛的缓解。适合地， 患者将在施用局部制剂后约1-60秒、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60分钟、或 1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25小时或几天经历至少一定程度的疼痛缓解。
[0125] 施用的局部疼痛缓解制剂的量通常足以覆盖疼痛部位的皮肤区域，使得受试者经 历疼痛缓解。对于溶液、液体、凝胶、洗剂、乳膏、软膏等，局部制剂可以施用至疼痛部位并任 选地覆盖物被施加于该部位。例如，这种覆盖物可以包括贴片、绷带、膏药和敷料。可以将适 当尺寸的覆盖物置于被施用的局部疼痛缓解制剂上。便利地，局部制剂可以在单位剂量分 配器中提供，例如栗瓶、喷雾器、滴管或滚抹装置，其实例在本领域中是公知的。
[0126] 在施用局部制剂后，该制剂的成分穿透皮肤表面，且受试者经历疼痛的缓解。适合 地，受试者至少经历疼痛强度的部分降低。优选地，受试者经历几乎完全的疼痛缓解，且在 某些情况下，可能会发生疼痛的完全中止。因此，根据本发明的方法的局部制剂施用导致对 遭受疼痛的受试者的治疗。
[0127] 本发明的局部制剂可用于多个受试者。术语"受试者"以其最广泛的意义使用。在 优选的实施方案中，受试者是哺乳动物。更优选地，受试者是人。哺乳动物的非限制性实例 包括人、狗、猫、马、牛、绵羊、山羊和猪。优选地，受试者包括能够被用于缓解疼痛治疗的任 何人或非人类哺乳动物，包括例如，灵长类动物、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿类动 物。
[0128] "治疗"是指受试者至少经历疼痛的改善，其中改善广义地使用，用于指至少与被 治疗的病症、紊乱或疾病相关的参数(例如疼痛评级）的大小的降低。因此，治疗还包括其中 疼痛完全抑制的情况，例如防止发生或停止，例如终止，使得宿主不再遭受疼痛。可使用本 领域技术人员已知的任何方法或标准来确定疼痛缓解制剂的有益效果。
[0129] 如上述实施方案所述，可以使用本发明的局部疼痛缓解制剂通过局部施用该制剂 至疼痛部位来治疗与许多病症相关的疼痛。具体地，局部制剂可用于治疗疼痛，包括但不限 于，关节炎、颈部疼痛、肩部疼痛、背部疼痛、手术疼痛、术前及术后疼痛和骨损伤疼痛。
[0130]在一些实施方案中，局部制剂也可用于治疗与以下相关的疼痛:骨关节炎、自身免 疫疾病如类风湿关节炎和牛皮癣性关节炎、痛风、假性痛风、强直性脊柱炎、幼年型关节炎、 系统性红斑狼疮、关节炎及与感染硬皮病和纤维肌痛相关的神经痛。
[0131]在其他实施方案中，局部制剂可用于治疗肌肉疼痛、与肌肉紧张、疲劳、脊柱弯曲、 轻度和重度椎间盘压缩、神经压迫、肌肉拉伤或扭伤、神经紧张和迟发性肌肉酸痛(D0MS)相 关的疼痛。另外，局部制剂可用于治疗与创伤性损伤、血肿、肌炎、腰部综合征、椎管狭窄、关 节痛、由转移性癌(如乳腺癌或肺癌）引起的骨痛和骨折相关的疼痛。适合地，局部制剂还可 以用于治疗通常与癌症相关的肌肉、骨和关节疼痛。本发明的制剂可用于治疗与腰椎和其 他部位的骨质疏松性骨折和创伤性骨折(包括骨盆骨折)相关的疼痛。对于关节疼痛，也可 以使用局部制剂来降低整体关节僵硬和提高关节活动性。
[0132] 在一个实施方案中，该局部制剂还可以用于治疗与矫形术术前和术后过程相关的 疼痛。例如，在关节镜检查(尤其是在肩或膝盖中）之前或之后可以施用本发明的制剂来治 疗这种疼痛。此外，本发明的制剂可用于治疗与矫形手术后恢复相关的疼痛，如腱、肌肉和 骨修复，以及关节置换，包括髋关节或膝关节置换。例如，骨折需要使用板、螺钉或其他附接 手段以维持骨骼在一起。这些装置的放置需要手术，由其引起的手术后疼痛可以用本发明 的局部制剂来治疗。
[0133] 在一个实施方案中，该局部制剂可用于治疗由椎间板滑出、肌肉骨骼疼痛、关节脱 位、椎间盘突出、椎间盘脱垂(包括腰椎和颈椎）、椎间盘破裂、颈部扭伤、纤维性肌炎、肋间 肋骨疼痛、肌肉撕裂、肌腱炎、粘液囊炎、半月板撕裂、肌腱撕裂和骨刺引起的疼痛。局部制 剂还可用于治疗与肌肉痉挛相关的疼痛。
[0134] 该制剂可以用于治疗由运动相关损伤（包括但不限于：血肿、擦伤、扭伤、肌肉痉 挛、部分肌腱撕裂、肌腱炎、粘液囊炎、肌炎、创伤性关节炎和关节脱位插入后）引起的疼 痛，。
[0135] 该局部制剂也可以与其它镇痛剂如利多卡因局部或其它注射组合使用。
[0136] 另外，局部疼痛缓解制剂可以与口服镇痛剂或抗炎剂(例如NSAIDS)组合使用以缓 解疼痛。
[0137] 本发明的局部制剂还可以与热处理装置组合使用，包括但不限于，热敷包如加热 垫或热毛巾，以提供增强的和/或附加的疼痛缓解效果。
[0138] 另外，本发明的疼痛缓解制剂可以与吗啡样药剂组合使用，如可待因、阿片类、 oxy-cotcont in、扑热息痛、杜冷丁和 Vi cadin 〇
[0139] 本发明的疼痛缓解制剂也可与针刺疗法组合使用。本文的局部制剂结合针刺使用 时，可以提供增强的和/或附加的缓解效果。
[0140] 试剂盒
[0141]根据第五方面，本发明涉及试剂盒，其包括根据第一方面的或根据第二方面的方 法生产的疼痛缓解制剂、施用装置和使用该制剂为有需要的受试者提供疼痛缓解的说明 书。
[0142] 该施用装置可以是确保第一方面的疼痛缓解制剂的恰当和靶向递送的任何装置。 适当装置的实例包括连接至该制剂的单剂量或多剂量容器的施药器、管、滚抹装置或滴管。
[0143] 优选地，该施用装置是滚抹装置。
[0144] 该试剂盒还可以包括关于如何使用该制剂的说明，其中该说明通常包括关于如何 施用制剂的信息、给药时间表等。说明通常记录在适合的记录介质上。例如，说明可以被印 刷在基质如纸或塑料等上。这样，说明可作为包装插页存在于试剂盒中、试剂盒的容器或其 部件的标签中（即与包装或分包装关联)等。在其它实施方案中，说明书作为电子存储数据 文件存在。 实施例
[0145] 本发明的局部制剂可以作为油、摩丝、凝胶、乳膏、洗剂、泡沫、液体、气雾剂等来提 供。
[0146] 下面的实施例和所附的表提供了本发明的疼痛缓解制剂、其制备方法和施用给受 试者的方法的实施方案。
[0147] 实施例1
[0148] 按下列配方（表1)制备局部疼痛缓解制剂，其包含5%白昆士亚油、5%薄荷醇、 0.035%辣椒素和0.25%贯叶连翘精油，从而提供适于用于例如滚抹装置的稀释制剂。
[0149] 该制剂可用于治疗与例如关节炎、神经痛、肌肉痛、痛风、西加毒素、缠腰龙(带状 疱疹）、水痘带状疱疹病毒、水痘、HSV-1和HSV-2病变相关的疼痛。
[0150] 将所需量的辣椒素微粉化以形成粉末。在单独的容器中，将活性成分包括贯叶连 翘精油、白昆士亚油和薄荷醇合并，并使用几何稀释将微粉化的辣椒素掺入以形成活性物 质共混物。
[0151] 在另一个单独的容器中，将药学上可接受的载体油合并并在之后将其加入至活性 物质共混物以形成局部疼痛缓解制剂，载体油包括黑胡椒精油、葡萄籽油、橄榄油、荷荷巴 油和玫瑰果油。
[0152] 任选地，可以将水杨酸甲酯加入到疼痛缓解制剂。
[0153] 然后可以将该制剂转移到适合的施用装置，例如滚抹装置，其允许简单但不混乱 的施用。
[0154] 实施例2
[0155] 按下列配方（表2)制备局部疼痛缓解制剂，其包含5%白昆士亚油、5%薄荷醇、 0.035%辣椒素和0.25%贯叶连翘精油，以提供适于用于例如滚抹装置的稀释制剂。
[0156] 该制剂可用于治疗与例如静脉曲张相关的疼痛。
[0157] 将所需量的辣椒素微粉化以形成粉末。在单独的容器中，将活性成分包括贯叶连 翘精油、白昆士亚油和薄荷醇合并，并使用几何稀释将微粉化的辣椒素掺入以形成活性物 质共混物。
[0158] 在另一个单独的容器中，将包括黑胡椒精油、葡萄籽油、橄榄油、荷荷巴油和玫瑰 果油的载体油合并，并随后将其与约1 %的七叶树1:1流浸膏一起加入至活性物质共混物以 形成局部制剂。
[0159] 任选地，可以将水杨酸甲酯加入到疼痛缓解制剂。
[0160] 然后可以将该局部疼痛缓解制剂转移到适合的施用装置，例如滚抹装置，其允许 简单而不混乱的施用。
[0161] 实施例3
[0162] 按下列配方（表3)制备局部疼痛缓解制剂，其包含25-50%白昆士亚油、5%薄荷 醇、2.5%辣椒素和10%贯叶连翘精油，以提供适于用于例如滴管装置以分配少量的浓缩局 部疼痛缓解制剂的浓缩制剂。
[0163] 该制剂可用于治疗与例如关节炎、神经痛、肌肉痛、痛风、西加毒素、缠腰龙(带状 疱疹）、水痘带状疱疹病毒、水痘、HSV-1和HSV-2病变相关的疼痛。
[0164] 将所需量的辣椒素微粉化以形成粉末。在单独的容器中，将活性成分包括贯叶连 翘精油、白昆士亚油和薄荷醇合并，并使用几何稀释将微粉化的辣椒素掺入以形成活性物 质共混物。
[0165] 在另一个单独的容器中，将包括葡萄籽油、黑胡椒精油、橄榄油、荷荷巴油和玫瑰 果油的载体油合并，并随后将其加入至活性物质共混物以形成局部疼痛缓解制剂。
[0166] 任选地，可以将水杨酸甲酯加入到疼痛缓解制剂。
[0167] 然后可以将该制剂转移到适合的施用装置，例如滴管装置，其允许施用浓缩的活 性成分。
[0168] 根据本发明的制剂提供了优于现有技术的许多优点。它们可施用于受试者的大面 积或小面积的皮肤表面上，并有效治疗与前文所述的许多疾病和紊乱或病症相关的疼痛而 无任何副作用。
[0169] 说明书全篇的目的是描述本发明的优选实施方案但并不将本发明限制于任何一 个实施方案或特定的特征集合。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对本文所描 述和说明的实施方案作出各种变化和修改。
[0170] 特别是，应注意本领域技术人员可以容易地改变成分的浓度。还应理解，x_y %的 范围所表示的浓度包括该指定范围内的所有范围。
[0171] 本文提及的所有专利和科学文献均通过引用并入本文。
[0172] 表1


【主权项】
1. 一种可局部施用的疼痛缓解制剂，其包含： (i) 白昆士亚(Kunzea ambigua)提取物或其一种或多种成分或衍生物； (ii) 薄荷醇； (iii) 辣椒素;和 (iv) 贯叶连翘(Hypericum perforatum)提取物或其一种或多种成分或衍生物。2. 根据权利要求1所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约0.01 %至约75%的白昆 士亚提取物或其一种或多种成分或衍生物。3. 根据权利要求1或2所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约5 %至约25-50 %的白 昆士亚提取物或其一种或多种成分或衍生物。4. 根据权利要求1-3任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述白昆士亚提取物或其一种 或多种成分或衍生物是白昆士亚油。5. 根据权利要求1-4任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约0.01 %至约 10%的薄荷醇。6. 根据权利要求1-5任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约5%的薄荷醇。7. 根据权利要求1-6任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约0.01 %至约 10%的辣椒素。8. 根据权利要求1-7任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约0.035%或约 2.5%的辣椒素。9. 根据权利要求1-8任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约0.01 %至约 20%的贯叶连翘提取物或其一种或多种成分或衍生物。10. 根据权利要求1-9任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约0.25%或约 10%的贯叶连翘提取物或其一种或多种成分或衍生物。11. 根据权利要求1-10任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述贯叶连翘提取物或其一 种或多种成分或衍生物是贯叶连翘精油。12. 根据权利要求1-11任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂还包含水杨酸甲酯。13. 根据权利要求12所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约0 %至约20 %的水杨酸 甲醋。14. 根据权利要求12或13所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂包含约5 %或约10 %的水 杨酉支甲醋。15. 根据权利要求1-14任一项所述的疼痛缓解制剂，其还包含至少一种药学上可接受 的载体、稀释剂和/或赋形剂。16. 根据权利要求15所述的疼痛缓解制剂，其中所述药学上可接受的载体是油。17. 根据权利要求1-16任一项所述的疼痛缓解制剂，其还包含至少一种额外的萜烯。18. 根据权利要求17所述的疼痛缓解制剂，其中所述萜烯是黑胡椒提取物或其一种或 多种成分或衍生物。19. 根据权利要求18所述的疼痛缓解制剂，其中所述黑胡椒提取物或其一种或多种成 分或衍生物是黑胡椒精油。20. 根据权利要求1-20任一项所述的疼痛缓解制剂，其还包含渗透促进剂。21. 根据权利要求20所述的疼痛缓解制剂，其中所述渗透促进剂是油酸。22. 根据权利要求1-21任一项所述的疼痛缓解制剂，其还包含抗炎剂。23. 根据权利要求1-22任一项所述的疼痛缓解制剂，其中所述制剂是油、摩丝、凝胶、乳 膏、洗剂、润滑剂、泡沫、液体或气雾剂。24. -种生产根据权利要求1-23任一项所述的可局部施用的疼痛缓解制剂的方法，其 包括以下步骤:微粉化辣椒素，然后将微粉化的辣椒素与其它成分合并以由此产生局部疼 痛缓解制剂。25. -种治疗或预防受试者中的疼痛的方法，所述方法包括： 向所述受试者局部施用有效量的根据权利要求1-23任一项所述的或根据权利要求24 的方法生产的局部疼痛缓解制剂，以治疗受试者的疼痛或预防受试者的疼痛。26. -种根据权利要求1-23任一项所述的或根据权利要求24的方法生产的可局部施用 疼痛缓解制剂，其用于疼痛的治疗性和/或预防性治疗或预防。27. 根据权利要求25所述的方法或权利要求26所述的可局部施用疼痛缓解制剂，其中 所述疼痛选自下组:关节炎疼痛、颈部疼痛、肩部疼痛、背部疼痛、手术疼痛、术前和/或术后 疼痛、骨损伤疼痛、肌肉疼痛;与肌肉紧张、疲劳、脊柱弯曲、轻度和重度椎间盘压缩、神经压 迫、肌肉拉伤或扭伤、神经紧张和迟发性肌肉酸痛(DOMS)相关的疼痛;与创伤性损伤、血肿、 肌炎、腰部综合征、椎管狭窄、关节疼痛、癌症引发的骨疼痛和骨折相关的疼痛;与腰椎和其 他部位的骨质疏松性骨折相关的疼痛;创伤性骨折;与矫形术术前和术后过程相关的疼痛； 由椎间板滑出、肌肉骨骼疼痛、关节脱位、椎间盘突出、椎间盘脱垂、椎间盘破裂、颈部扭伤、 纤维肌炎、肋间肋骨疼痛、肌肉撕裂、肌腱炎、粘液囊炎、半月板撕裂、肌腱撕裂和骨刺引起 的疼痛;与肌肉痉挛相关的疼痛，由运动相关损伤、血肿、擦伤、扭伤、肌肉痉挛、部分肌腱撕 裂、肌腱炎、粘液囊炎、肌炎、创伤性关节炎和关节脱位插入后引起的疼痛;神经痛；以及由 其它疾病、紊乱或病症引起的疼痛。28. 根据权利要求25-27任一项所述的方法或可局部施用的疼痛缓解制剂，其中所述受 试者是人。29. -种试剂盒，其包含根据权利要求1-23任一项所述的或根据权利要求24的方法生 产的疼痛缓解制剂、施用装置和使用所述制剂为有需要的受试者提供疼痛缓解的说明书。30. 根据权利要求29所述的试剂盒，其中所述施用装置是滚抹装置。
【文档编号】A61K31/045GK105848666SQ201480070918
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年10月28日
【发明人】M·莱格
【申请人】Atp研究有限公司