一种多尼培南长效注射剂的制作方法
【专利摘要】一种多尼培南长效注射剂，提供一种多尼培南长效制剂及其制备方法，所述多尼培南长效注射剂浓度为2mg/ml时，包埋率为78.4％，所述多尼培南长效注射剂浓度为3mg/ml时，包埋率为81.2％，所述多尼培南长效注射剂前15天内含物溶出率为75％，30天内，仍有15％药物未释放。
【专利说明】
一种多尼培南长效注射剂
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别的涉及一种多尼培南长效注射剂。
【背景技术】
[0002] 多尼培南是由日本盐野义制药株式会社开发的碳青霉烯类新广谱抗生素，具有抗 菌谱广，对绝大多数0 _内酰胺酶稳定的特点，是一个新的1 0 _甲基碳青霉烯抗生素，2位 侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，多尼培南侧链氨基的酰化或磺 酰化有利于抗菌活性的增加，对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰氏阴性菌 的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸0 _内酰胺酶和肾脱氢肽 酶稳定（中国新药杂志2003年第12卷第9期700-703)，可用于腹腔感染、下呼吸道感染、 妇科感染、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤和软组织感染、心内膜炎、重症脑膜炎、败血 症等重症感染，往往是其他抗感染药无效情况下的最后一道防线。
[0003] 与其它抗生素产品一样，如何提高甲磺酸多尼培南的生物利用度，一直是人们期 望解决的问题。本
【发明人】通过对甲磺酸多尼培南壳聚糖微球进行深入细致的研究，确立了 多尼培南的微球包埋率、体外释放率，优化制备工艺，提高注射剂整体特征性物质基础的一 致性，使产品质量稳定一致，从而生产出高品质长效多尼培南注射剂，于是完成了本发明。
【发明内容】
[0004] 本发明实施例的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种多尼培南长效注射 剂。
[0005] 为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
[0006] -种多尼培南长效注射剂，采用如下工艺制备而成：将多尼培南制成壳聚糖微球， 静置，加注射用水稀释，精滤，灌封，灭菌，其特征在于：壳聚糖微球的具体步骤为：
[0007] (1)将壳聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中，W/V比为1-1. 8:32,搅拌溶解得壳聚糖冰 醋酸溶液，其中，搅拌温度为45_55°C，加热方式为蒸汽加热；
[0008] (2)将多尼培南溶于步骤⑴壳寡糖冰醋酸溶液中，V/V比为1-3:3_1，得混合溶 液B ;
[0009] (3)将混合物B缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌35-50分钟，V/V比为1:35-45， 温度控制在50-55°C，用pH调节剂将pH调至7. 8-9. 2,其中，乳化设备是带有隔层的乳化 锅，转速1000-2000rpm，得乳化液C后；将超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:10-30， 中速搅拌至室温得稳定的乳化液D ;
[0010] (4)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2. 5-3. 5小时， V/V 比为 1-10:2-9 ;
[0011] (5)交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得 固体混合物E ;
[0012] (6)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2-4次，并离心；
[0013] (7)将步骤（6)沉淀物干燥，得黄褐色载有多尼培南的壳聚糖微球；
[0014] 优选的，所述多尼培南长效注射剂浓度为2mg/ml时，包埋率为78. 4%。
[0015] 优选的，所述多尼培南长效注射剂浓度为3mg/ml时，包埋率为81. 2%。
[0016] 优选的，所述多尼培南长效注射剂前15天内含物溶出率为75%，30天内，仍有 15 %药物未释放。
[0017] 本发明的有意效果是
[0018] 1、选择壳寡糖作为微丸载体，是因为：其本身具有一定的免疫原性，能够刺激机体 免疫应答；壳寡糖分子与存在于肠内皮细胞上的有害微生物的受体结构相似，能与一定的 毒素、病毒和真菌细胞的表面结合，可作为外源抗原的佐剂减缓抗原的吸收，增加抗原的效 价，从而增强机体的细胞和体液免疫反应；壳寡糖可促进有益菌如双歧杆菌等的大量增殖， 而双歧杆菌可以提高机体的抗体水平，激活巨噬细胞的吞噬活性，从而影响机体的免疫功 能。
[0019] 2、由于本发明的制剂在贮存过程中始终为油性溶液，因此避免了脂肪乳长期储存 中存在的乳滴聚集、局部破乳飘油等问题，进一步提高了制剂的稳定性。
[0020] 3、本发明提供的制剂的制备工艺简单，更易工业化，由于不需要高强度、高压力的 均质设备，比如高速剪切装置，所以产品不会出现设备脱落的杂质（不锈钢粒等）及外界引 入的杂质，同时温和的制备条件可以避免制备过程中多尼培南的降解，进一步提高了产品 的安全性。
【具体实施方式】：
[0021] 实施例1-4
[0022] -种多尼培南长效注射剂，采用如下工艺制备而成：将多尼培南制成壳聚糖微球， 静置，加注射用水稀释，精滤，灌封，灭菌，其特征在于：壳聚糖微球的具体步骤为：
[0023] (1)将壳聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中，W/V比为a:32,搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸 溶液，其中，搅拌温度为45_55°C，加热方式为蒸汽加热；
[0024] (2)将多尼培南溶于步骤⑴壳寡糖冰醋酸溶液中，V/V比为b: c，得混合溶液B ;
[0025] (3)将混合物B缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌35-50分钟，V/V比为1: d，温度 控制在50-55°C，用pH调节剂将pH调至7. 8-9. 2,其中，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转 速1000-2000rpm，得乳化液C后；将超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1: e，中速搅拌至 室温得稳定的乳化液D;
[0026] (4)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2. 5-3. 5小时， V/V 比为 f:g;
[0027] (5)交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得 固体混合物E ;
[0028] (6)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E2-4次，并离心；
[0029] (7)将步骤（6)沉淀物干燥，得黄褐色载有多尼培南的壳聚糖微球；
[0030] 优选的，所述多尼培南长效注射剂浓度为2mg/ml时，包埋率为78. 4%。
[0031] 优选的，所述多尼培南长效注射剂浓度为3mg/ml时，包埋率为81. 2%。
[0032] 优选的，所述多尼培南长效注射剂前15天内含物溶出率为75%，30天内，仍有 15 %药物未释放。
[0033]
[0034] 实施例5
[0035] 药物包埋率的测定
[0036] 称取lOOmg干燥微囊，加入5mL 10%的EDTA溶液，超声至微囊完全破碎，于 4000r/min离心30min，取上清液，沉淀加5mL蒸馏水，合并上清液，定容至50mL，于280nm下 测药物含量。
[0037] 实施例6
[0038] 体外释放实验
[0039] 称取100mg干燥微囊置于10mL生理盐水（含0? 01 %叠氮化钠），12小时、15天后 取5mL溶液，用紫外分光光度计法测定药物的含量，同时加入等量新鲜释放液保持恒定体 积。
[0040] 实施例7
[0041] 微囊中多尼培南的完整性分析
[0042] 将未经包埋的多尼培南和从微囊中抽提的多尼培南，同时用12%的聚丙烯酰胺凝 胶进行SDS-PAGE电泳；电泳仪为Bio-Rad公司的Mini-protein系统.比较电泳后的蛋白 质谱带以判断包埋前、后多尼培南结构的完整性。
[0043]
[0044] 上述参照实施例是对该防治水产动物细菌性肠炎的中药组合物的制备方法的详 细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱 离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种多尼培南长效注射剂，采用如下工艺制备而成：将多尼培南制成壳聚糖微球， 静置，加注射用水稀释，精滤，灌封，灭菌，其特征在于：壳聚糖微球的具体步骤为： (1) 将壳聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中，W/V比为1-1. 8:32,搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸 溶液，其中，搅拌温度为45-55°C，加热方式为蒸汽加热； (2) 将多尼培南溶于步骤⑴壳寡糖冰醋酸溶液中，V/V比为1-3:3-1，得混合溶液B ; (3) 将混合物B缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌35-50分钟，V/V比为1:35-45,温度 控制在50-55°C，用pH调节剂将pH调至7. 8-9. 2,其中，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转 速1000-2000rpm，得乳化液C后；将超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:10-30,中速搅 拌至室温得稳定的乳化液D ; (4) 连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2. 5-3. 5小时，V/V 比为 1-10:2-9 ; (5) 交联反应完成后，低速离心（50rpm，20-30分钟）后静置30分钟，弃上清液，得固体 混合物E ; (6) 用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2-4次，并离心； (7) 将步骤（6)沉淀物干燥，得黄褐色载有多尼培南的壳聚糖微球。2. 根据权利要求1所述的一种多尼培南长效注射剂，其特征在于，所述多尼培南长效 注射剂浓度为2mg/ml时，包埋率为78. 4%。3. 根据权利要求1所述的一种多尼培南长效注射剂，其特征在于，所述多尼培南长效 注射剂浓度为3mg/ml时，包埋率为81. 2%。4. 根据权利要求1所述的一种多尼培南长效注射剂，其特征在于，所述多尼培南长效 注射剂前15天内含物溶出率为75%，30天内，仍有15%药物未释放。
【文档编号】A61K31/407GK105853372SQ201510031101
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2015年1月21日
【发明人】田东奎, 何磊
【申请人】天津法莫西医药科技有限公司