一种用于治疗哮喘的口服制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗哮喘的口服制剂，即一种孟鲁司特钠的胶囊及其制备方法。孟鲁司特钠胶囊包括胶囊壳和内容物。本发明将孟鲁司特钠混悬于疏水性的赋形油中，在孟鲁司特钠周围形成保护膜，有效的避免活性成分与空气中的水分和氧接触，达到较稳定状态。本发明的孟鲁司特钠胶囊剂外观美观，方便儿童、老人用药。制剂制备工艺简单，生产成本低。此外，制剂在生产、储存过程中的稳定性增加。
【专利说明】
-种用于治疗哮喘的口服制剂
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种用于治疗哮喘的口服制剂及其制备方 法，更具体设及一种孟鲁司特钢的胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 哮喘是一种W气管高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病。近十年 来，国内外的哮喘发病率，尤其是小儿哮喘的发病率呈上升趋势。据上海市2000年"流行病 学调查"资料显示，小儿哮喘的发病率为4. 52%，较10年前上升153. 51%，其中2~5岁儿 童占 50. 19%。
[0003] 孟鲁司特钢由默沙东公司开发生产，是目前世界上最杨销的哮喘治疗药物。1998 年W来已陆续在多个国家和地区上市，现有的剂型有薄膜衣片，颗粒剂、巧嚼片、口崩片。
[0004] 孟鲁司特是一种高特异性半脫胺酷白Ξ締受体括抗剂。它阻断半脫胺酷白Ξ締与 受体间的相互作用，从而阻断气管对白Ξ締的反应，达到控制哮喘的目的。孟鲁司特钢是孟 鲁司特的钢盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度、临床疗效和安全性均优于W 往的同类药物。新近一项研究表明，孟鲁司特钢能够改善2~5岁哮喘儿童的肺功能和气 道高反应性，从而改善哮喘症状，控制哮喘发作。同时孟鲁司特在抗炎、免疫等诸多方面也 有重要的应用价值。在儿童患者中的安全性研究表明，孟鲁司特钢安全性较好。
[0005] 孟鲁司特钢化学名称为：[R-巧)]-1-[[[1-巧-[2-(7-氯-2-哇嘟）-乙締基]苯 基]-3-巧-(1-径基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钢
[0006] 化学结构式：
[0007]
[0008] 孟鲁司特钢为白色或类白色结晶性粉末，有引湿性，对光、热不稳定。孟鲁司特钢 易被氧化生成亚讽，在光照条件下，易产生顺式异构体。孟鲁司特钢片剂、巧嚼片、颗粒剂中 对已知降解杂质亚讽的限度分别为1. 5%，2. 5%，1. 0%。孟鲁司特钢原料药的理化特点给 药物制剂的生产及储存带来了极大不便。孟鲁司特钢的上市制剂，尤其是片剂，在工艺上多 采用湿法制粒，干燥时间长，干燥过程易引起含量下降，有关物质增加。此外，孟鲁司特钢见 光易变色、分解。
[0009] 制备片剂也可W采用粉末直接压片的工艺，目前国外已有40%的片剂品种采用了 运种工艺，其优点是它不需要制粒干燥等过程，能降低生产成本和有关物质的生产，提高产 品质量。中国专利CN101732268A公开了一种孟鲁司特钢片剂的制备方法，采用干法制粒， 直接压片，避免了湿法造粒造成的一些影响，但在国内运种工艺应用较少，主要是受辅料及 设备的限制，只用一些常规的辅料，素片硬度不大，在工业化生产时有掉盖、裂片及脆碎度 不合格的现象，直接影响到包衣的质量。
[0010] 因此，在本领域内仍需要改善孟鲁司特钢制剂的稳定性。
【发明内容】
[0011] 为解决孟鲁司特钢现有剂型的问题，提高药物的稳定性，结合孟鲁司特钢本身的 理化性质，本发明提供了一种孟鲁司特钢的胶囊制剂及制备方法。
[0012] 本发明将孟鲁司特钢混悬于疏水性的赋形油中，在孟鲁司特钢周围形成保护膜， 有效的避免活性成分与空气中的水分和氧接触，达到较稳定状态。此外，孟鲁司特钢胶囊的 制备工艺简单，将孟鲁司特钢与辅料混合后直接制备成胶囊，生产周期短，可节约大量的能 源消耗，成本降低，减少工业化的投入。还解决了生产过程中粉尘对操作人员的伤害和对环 境的污染。胶囊生产过程中无加热、高溫干燥等过程，增加了制剂的稳定性。
[0013] 用于实现上述目的的技术方案如下：
[0014] 一种口服的胶囊制剂，该胶囊包括胶囊壳化及内容物。其中所述内容物包含活性 成分孟鲁司特钢及疏水性填充剂。
[0015] 本发明所述的孟鲁司特钢胶囊剂为液体胶囊或软胶囊。
[0016] 本发明所述的孟鲁司特钢胶囊剂，每粒中含孟鲁司特游离酸4~lOmg。
[0017] 本发明所述的孟鲁司特钢胶囊剂，活性成分粒度在100目W上，优选为150目W 上，更优选为200目W上。
[0018] 本发明所述的疏水性填充剂优选为大豆油、茶油、玉米油、麻油和栋桐油的一种或 多种，更优选为茶油或玉米油。
[0019] 本发明所述的胶囊壳含有遮光剂，遮光剂优选自氧化铁、黄氧化铁、红氧化铁或它 们的组合，更优选为红氧化铁或黄氧化铁。
[0020] 本发明所述的孟鲁司特钢胶囊还可W包含助悬剂，优选自阿拉伯胶、黄原胶、西黄 著胶、构祿酸钢和蜂蜡中的一种或多种的助悬剂。
[0021] 本发明所述的孟鲁司特钢胶囊还可W包含增溶剂，优选自泊洛沙姆、聚氧乙締35 藍麻油、聚氧乙締40藍麻油、tween 80、span 80中的一种或多种的增溶剂。
[0022] 本发明所述的孟鲁司特钢胶囊还可W包含稳定剂，例如选自氧化儀、碳酸氨钢、氨 氧化钢、Ξ乙醇胺、碳酸儀、构祿酸钢、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钟和油酸钢中的一种或多种 稳定剂。
[0023] 本发明所述的孟鲁司特钢胶囊还可W包含抗氧化剂，例如选自焦亚硫酸钢、二下 基径基甲苯、维生素 E中的一种或多种抗氧剂。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1孟鲁司特钢软胶囊的制备 阳0巧]将孟鲁司特钢低溫粉碎后过100目筛，取大豆油200g，阿拉伯胶5g，黄原胶3邑， spanSO 2g吐溫80 6g，氧化儀4g，维生素 E Ig加入配液罐中，揽拌均匀，加热至50°C并保 溫，在揽拌条件下加入处方量的孟鲁司特钢20g，使药物分散均匀，冷却至室溫，得内容物药 液。将药物溶液注入软胶囊制备机中，调解机器的注入量，每粒软胶囊含内容物50mg，含孟 鲁司特游离酸4mg。软胶囊壳囊材为明胶，胶囊壳含黄氧化铁、氧化铁为遮光剂。
[0026] 实施例2孟鲁司特钢软胶囊的制备
[0027] 将孟鲁司特钢低溫粉碎后过100目筛，取茶油190g，西黄著胶12g，泊洛沙姆9g，构 祿酸钢5g，加入配液罐中，揽拌均匀，加热至5(TC并保溫，在揽拌条件下加入处方量的孟鲁 司特钢25g，使药物分散均匀，冷却至室溫，得内容物药液。将药物溶液注入软胶囊制备机 中，调解机器的注入量，每粒软胶囊含内容物lOOmg，含孟鲁司特游离酸lOmg。软胶囊壳囊 材为明胶，胶囊壳含红氧化铁、氧化铁为遮光剂。
[002引实施例3孟鲁司特钢软胶囊的制备
[0029] 将孟鲁司特钢低溫粉碎后过100目筛，取玉米油300g，麻油llOg，西黄著胶23邑， tween 80 18g，构祿酸钢6g，加入配液罐中，揽拌均匀，加热至50°C并保溫，在揽拌条件下 加入处方量的孟鲁司特钢25g，使药物分散均匀，冷却至室溫，得内容物药液。将药物溶液 注入软胶囊制备机中，调解机器的注入量，每粒软胶囊含内容物200mg，含孟鲁司特游离酸 lOmg。软胶囊壳囊材为明胶，胶囊壳含红氧化铁、氧化铁为遮光剂。
[0030] 实施例4孟鲁司特钢软胶囊的制备
[0031] 将孟鲁司特钢低溫粉碎后过100目筛，取大豆油190g，蜂蜡12g，tween 809g，构祿 酸钢5g加入配液罐中，揽拌均匀，加热至5(TC并保溫，在揽拌条件下加入处方量的孟鲁司 特钢25g，使药物分散均匀，冷却至室溫，得内容物药液。将药物溶液注入软胶囊制备机中， 调解机器的注入量，每粒软胶囊含内容物50mg，含孟鲁司特游离酸5mg。胶囊壳囊材为明 胶，胶囊壳含红氧化铁、氧化铁为遮光剂。
[0032] 实施例5孟鲁司特钢软胶囊的制备
[0033] 将孟鲁司特钢低溫粉碎后过100目筛，取栋桐油320g，蜂蜡9g，构祿酸钢3g，tween 80 7g，聚氧乙締35藍麻油2g，Ξ乙醇胺4g，焦亚硫酸钢Ig加入配液罐中，揽拌均匀，加热 至50°C并保溫，在揽拌条件下加入处方量的孟鲁司特钢15g，使药物分散均匀，冷却至室 溫，得内容物药液。将药物溶液注入软胶囊制备机中，调解机器的注入量，每粒软胶囊含内 容物lOOmg，含孟鲁司特游离酸4mg。胶囊壳囊材为明胶，胶囊壳含红氧化铁、氧化铁为遮光 剂。
[0034] 实施例6孟鲁司特钢液体胶囊的制备
[0035] 将孟鲁司特钢低溫粉碎后过100目筛，取茶油190g，黄原胶12g，泊洛沙姆9g，构祿 酸钢5g加入配液罐中，揽拌均匀，加热至50°C并保溫，在揽拌条件下加入处方量的孟鲁司 特钢25g，使药物分散均匀，冷却至室溫，得内容物药液。用液体硬胶囊填充机灌装于胶囊壳 中，调解机器的注入量，每粒软胶囊含内容物50mg，含孟鲁司特游离酸5mg。胶囊壳囊材为 明胶，胶囊壳含红氧化铁、氧化铁为遮光剂。
[0036] 实施例7孟鲁司特钢液体胶囊的制备
[0037] 将孟鲁司特钢低溫粉碎后过100目筛，取茶油180g，西黄著胶18g，tweenSO 20邑， 聚氧乙締40藍麻油6g，S乙醇胺4g，二下基径基甲苯1. 2g加入配液罐中，揽拌均匀，加热 至5(TC并保溫，在揽拌条件下加入处方量的孟鲁司特钢60g，使药物分散均匀，冷却至室 溫，得内容物药液。用液体硬胶囊填充机灌装于胶囊壳中，调解机器的注入量，每粒软胶囊 含内容物50mg，含孟鲁司特游离酸lOmg。胶囊壳囊材为明胶，胶囊壳含红氧化铁、氧化铁为 遮光剂。
[003引实施例8孟鲁司特钢液体胶囊的制备
[0039] 将孟鲁司特钢低溫粉碎后过100目筛，取玉米油300g，麻油llOg，西黄著胶23邑， tween 80 18g，构祿酸钢6g，加入配液罐中，揽拌均匀，加热至50°C并保溫，在揽拌条件下 加入处方量的孟鲁司特钢25g，使药物分散均匀，冷却至室溫，得内容物药液。用液体硬胶囊 填充机灌装于胶囊壳中，调解机器的注入量，每粒软胶囊含内容物200mg，含孟鲁司特游离 酸lOmg。软胶囊壳囊材为明胶，胶囊壳含红氧化铁、氧化铁为遮光剂。
[0040] 实施例9孟鲁司特钢胶囊的稳定性
[0041] 由于孟鲁司特钢在自然条件下的稳定性变化直接与生物活性相关，影响产品的安 全性、有效性，因此将本发明实施例3、8所制备的孟鲁司特钢胶囊与市售的孟鲁司特钢（顺I 尔宁，lOmg规格）进行稳定性比较，结果见表1 :
[0042] 表1孟鲁司特钢制剂稳定性研究
[0043]
[0044]
W45] 稳定性试验结果显示：25°C，册60% W及30°C，册65%条件下孟鲁司特钢制剂稳 定性良好，有关物质均小于1 %。并且孟鲁司特钢胶囊内容物物理稳定性良好，放置6个月 后药物分散均匀、无沉淀。4(TC，RH75%条件下放置6个月后，孟鲁司特钢胶囊总杂质量均 小于1%，而上市品总杂质量为1. 53%。与上市制剂（顺尔宁，lOmg规格）相比，本发明制 备的孟鲁司特钢胶囊剂稳定性良好。孟鲁司特钢有引湿性，对光、热不稳定。孟鲁司特钢易 被氧化生成亚讽，在光照条件下，易产生顺式异构体。本发明将孟鲁司特钢混悬于疏水性的 赋形油中，在孟鲁司特钢周围形成保护膜，有效的避免活性成分与空气中的水分和氧接触， 达到较稳定状态。胶囊中含有遮光剂，有效保护药物免受光线直射，增加了药物的稳定性。
【主权项】
1. 一种口服的胶囊制剂，包括胶囊壳和内容组合物，其特征在于，所述的内容物包含活 性成分孟鲁司特钠及疏水性填充剂。2. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，所述的胶囊剂为液体胶囊或 软胶囊。3. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，每粒胶囊中含孟鲁司特游离 酸4~10mg。4. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，所述的活性成分至少粉碎至 100目以上。5. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，所述的疏水性填充剂选自大 豆油、茶油、玉米油、麻油和棕榈油的一种或多种。6. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，所述的胶囊壳含有遮光剂，例 如选自氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁或它们的组合。7. 根据权利1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，所述的内容物还可以包含助悬剂， 例如选自阿拉伯胶、黄原胶、西黄蓍胶、枸橼酸钠和蜂蜡中的一种或多种的助悬剂。8. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，所述的内容物还可以包含增 溶剂，例如选自泊洛沙姆、聚氧乙稀35蓖麻油、聚氧乙稀40蓖麻油、tween 80、span 80中 的一种或多种的增溶剂。9. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，所述的内容物还可以包含稳 定剂，例如选自氧化镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、碳酸镁、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钾和油酸钠中的一种或多种稳定剂。10. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，所述的内容物还可以包含抗 氧化剂，例如选自焦亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、维生素 E中的一种或多种抗氧剂。
【文档编号】A61K31/47GK105878205SQ201410857998
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月31日
【发明人】李艳贞, 阎卉, 郭红, 吴疆, 孙歆慧, 靳文仙, 刘欢, 吴赟, 王成港, 刘钫
【申请人】天津康鸿医药科技发展有限公司