一种提高复方黄精注射液安全性的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公布了一种提高复方黄精注射液安全性的药物组合物，其特征在于，主要由黄精提取物、白术提取物、桔梗提取物和甘油聚氧乙烯醚羟基硬脂酸酯制成的供注射用药物组合物，每100ml溶液含15?45g黄精药材的黄精提取物、10?10g白术药材的白术提取物、5?15g桔梗药材的桔梗提取物，黄精、白术、桔梗药材的用量比例为3：2：1。本发明采用安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换复方黄精注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂聚山梨酯80，甘油聚氧乙烯醚羟基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，减少药物发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
【专利说明】
-种提高复方黄精注射液安全性的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地，设及一种提高复方黄精注射液安全性的药物 组合物。
【背景技术】
[0002] 复方黄精注射液标准收载于卫生部颁药品标准（中药成方制剂），原料药为黄精、 白术、枯梗，属于中药注射液。具有活血通经，桂疲止痛的功效。临床用于治疗痛经，经闭，跌 扑损伤，风湿搏痛等。
[0003] 复方黄精注射液在我国已在临床广泛应用多年，临床疗效得到了医患双方的好 评。但近年来，中药注射液临床应用的不良反应报道日趋严重，影响了具有中国医药特色的 中药注射液的发展。国内专家学者对中药注射液的不良反应进行了大量研究，文献报道其 不良反应的发生与中药注射液中加入的存在安全隐患的助溶剂聚山梨醋80(吐溫80)有很 大的关系。由于中药注射液成分复杂，在胆存和高溫灭菌过程中易出现溶质析出而影响澄 明度、溶液抑值明显下降等问题，因此在该类注射液中加入了聚山梨醋80 (吐溫80)作助溶 剂，加入其他助溶剂的助溶效果则不明显。但聚山梨醋80(吐溫80)由于精制工艺不成熟，在 胆存和高溫灭菌过程中容易酸败，导致杂质含量高，难W达到注射用标准，聚山梨醋80(吐 溫80)本身就具有较强的溶血性和过敏性，应用在注射液中增加了发生不良反应的几率和 风险。另外，中药注射液在灭菌和胆存过程本身还存在溶液pH值明显下降的问题，而聚山梨 醋80(吐溫80)又容易酸败，更加速了药液的抑值的下降。目前国内生产的复方黄精注射液 中也加入了聚山梨醋80(吐溫80)作助溶剂，面临着同样的问题。
[0004] 鉴于上述原因，寻找安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换安全性差的聚山 梨醋80 (吐溫80)是该注射液急需解决的问题。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种安全性更好、助溶效果更明显的提高复方 黄精注射液安全性的药物组合物。
[0006] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:一种提高复方黄精注射液安全性 的药物组合物，主要由黄精提取物、白术提取物、枯梗提取物和甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸 醋制成的供注射用药物组合物，每100ml溶液含15-45g黄精药材的黄精提取物、10-30g白术 药材的白术提取物、5-15g枯梗药材的枯梗提取物，黄精、白术、枯梗药材的用量比例为3:2: 1〇
[0007] 为更好地实现本发明，进一步地，所述甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋的用量为 0·005g~5·Og/lOOmlD
[0008] 为更好地实现本发明，进一步地，所述甘油聚氧乙締離鞋基硬脂酸醋的用量为 0.05g~1.Og/lOOml。
[0009] 为更好地实现本发明，进一步地，所述药物组合物中还包括聚山梨醋80,甘油聚氧 乙締酸径基硬脂酸醋与聚山梨醋80按不同比例联合作助溶剂，甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸 醋与聚山梨醋80的用量比例为0.005g~5. Og/lOOml:0.0 Olg~2. Og/lOOml。
[0010] 为更好地实现本发明，进一步地，所述药物组合物剂型为注射液、粉针或冻干。
[0011] 上述提高复方黄精注射液安全性的药物组合物的制备方法，包括下述步骤：（1)复 方黄精注射液原料药材黄精lOOg、白术lOOg、枯梗lOOg，助溶剂2.0g;所述助溶剂由甘油聚 氧乙締酸径基硬脂酸醋与聚山梨醋80组成，其中甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋的含量为 0.005g~2. Og，余量为聚山梨醋80; (2)黄精、白术加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤 过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置 过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷 藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15 (80°C )，药液备用;枯梗加水煎煮二次， 每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含 乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇 量为70%，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏 48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌， 冷藏24小时，滤过，滤液加入助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液。揽匀。（3)用20%氨氧化 钢溶液调节溶液pH值至6.5-8.5。（4)将上述溶液经微孔滤膜滤过。（5)灌装，灭菌，即得。
[0012] 本发明通过大量的实验研究，发现一种甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)是聚山梨醋80理想的替代产品。甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋(Soluto巧S-15? )已收载于欧洲药典巧P5.5)、德国药典和英国药典，可用于注射制剂的增溶剂。文献报道的 药理毒理实验数据表明其毒性明显低于聚山梨醋80(吐溫80)。另外我们通过大量的实验研 究发现，达到相同的助溶效果时甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolHS-15'κ)的用量 比聚山梨醋80 (吐溫80)低，更加提高了药物的安全性。
[0013] 文献报道的药理毒理实验数据表明甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（Solutol HS_15'K)的安全性比聚山梨醋8〇(吐溫80)高，其毒性明显低于聚山梨醋80(吐溫80)(见下 表1-3)。在复方黄精注射液中分别使用等量的(0.5g/100ml)甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋 (SolutolHS-15'κ )和聚山梨醋8〇(吐溫80)，安全性实验对比研究结果表明，使用等量的 (0.5g/100ml)甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（Solutol扫S-15?)组在溶血性、刺激性、过敏 性和降低血压等毒副反应方面均明显比使用聚山梨醋80(吐溫80)组低，通过本发明明显减 少了复方黄精注射液在临床应用中发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
[0014] 综上，本发明的有益效果是:提供一种安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换 复方黄精注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂聚山梨醋80(吐溫80);甘油聚氧 乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)的安全性比聚山梨醋8〇(吐溫80)高而且用量更 低，减少药物发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
【具体实施方式】 [001引实施例1 黄精 lOOg 白术 10曠
[0016] 枯梗 IQOg Solutol HS-15' 2.0g
[0017]制备方法:黄精、白术加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至 相对密度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减压 回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液 减压浓缩至相对密度约为1.15(80°C)，药液备用；枯梗加水煎煮二次，每次1小时，合并煎 液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C)，放冷，力化醇使含乙醇量为65%，静置 过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量为70%，静置过夜， 滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30 (80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓 缩至相对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌，冷藏24小时，滤过，滤 液加入甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（Solutol扫S-15?)作助溶剂和注射用水配制成 1000ml溶液。揽匀。用20 %氨氧化钢溶液调节溶液抑值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜 滤过。灌装，灭菌，即得。
[001引实施例2 黄精 lOQg
[0019] ??术 lOOg 軒池 lOOg
[0020] Sol山ol HS-15'κ 1 Og 化温-彿 1.0
[0021 ]制备方法:黄精、白术加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至 相对密度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减压 回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液 减压浓缩至相对密度约为1.15(80°C )，药液备用；枯梗加水煎煮二次，每次1小时，合并煎 液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置 过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量为70%，静置过夜， 滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30 (80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓 缩至相对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌，冷藏24小时，滤过，滤 液加入甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolHS-15")与吐溫-80作助溶剂和注射用水 配制成1000ml溶液。揽匀。用20%氨氧化钢溶液调节溶液抑值至6.5-8.5。将上述溶液经微 孔滤膜滤过。灌装，灭菌，即得。
[0022]实施例3 黄精 IWg
[0023] 白术 lOOg 巧帖' lOOg
[0024] Solutol HS-15 " 2.0g
[0025] 制备方法:黄精、白术加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至 相对密度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减压 回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液 减压浓缩至相对密度约为1.15(80°C)，药液备用；枯梗加水煎煮二次，每次1小时，合并煎 液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C)，放冷，力化醇使含乙醇量为65%，静置 过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量为70%，静置过夜， 滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30 (80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓 缩至相对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌，冷藏24小时，滤过，滤 液加入甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolllS-15'）作助溶剂和注射用水配制成溶液。 揽匀。用20 %氨氧化钢溶液调节溶液pH值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。分装成 1000支，冷冻干燥，即得。
[0026] 实施例4:
[0027] 本发明的黄精提取物、白术提取物、枯梗提取物和甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋 (SolutolHS-15?)制成的供注射用药物组合物可通过W下技术方案实现的：
[00%] (1)复方黄精注射液原料药材黄精lOOg、白术lOOg、枯梗lOOg，甘油聚氧乙締酸径 基硬脂酸醋（Solutol HS-15'10)2. Og;
[0029] (2)黄精、白术加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密 度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙 醇并浓缩至相对密度为1.30(80°C)，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓 缩至相对密度约为1.15 (80°C )，药液备用;枯梗加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤 过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量为70%，静置过夜，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.30(80°C)，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌，冷藏24小时，滤过，滤液加入 甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)作助溶剂和注射用水配制成1000ml溶 液。揽匀。
[0030] (3)用20 %氨氧化钢溶液调节溶液抑值至6.5-8.5。
[0031 ] (4)将上述溶液经微孔滤膜滤过。
[0032] (5)灌装，灭菌，即得。
[0033] 本发明中，助溶剂可W是甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋，其用量为0.005g~5. Og/ 100ml 中的任意值，如0.005g/100ml、0.0 lg/lOOml、0.05g/100ml、1. Og/lOOml、5. Og/lOOml 等；助溶剂也可W由甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋与聚山梨醋80组成，其用量比例为 ο.005g~5.Og/lOOml:ο.OOlg~2.Og/lOOml。
[0034] 本发明采用甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋作为助溶剂后，其安全
[0035] 性更好、助溶效果更明显的优于聚山梨醋80,具体数据参见下表：
[0036] 表1 SolutolHS-15"'与聚山梨醋8〇(吐溫80)LD5q毒性实验数据比较
[0037]
[0042]另外，本发明通过实验研究发现，在复方黄精注射液中，达到相同的助溶效果时甘 油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)的用量明显比聚山梨醋8〇(吐溫80)低，更 加提高了药物的安全性。药物组合物中甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolHS-lS'ii) 的用量为0. 〇〇5g-5. Og/lOOml，优选用量为0.05g-l. Og/lOOml。药物组合物中还可使用甘油 聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolHS-15'"')与聚山梨醋8〇(吐溫80)按不同比例联合作助 溶剂W降低聚山梨醋80(吐溫80)用量，甘油聚氧乙締酸径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?) 与聚山梨醋80(吐溫80)的用量比例为0.005g-5. Og/lOOml:0.0 Olg-2. Og/lOOml。
【主权项】
1. 一种提高复方黄精注射液安全性的药物组合物，其特征在于，主要由黄精提取物、白 术提取物、桔梗提取物和甘油聚氧乙烯醚羟基硬脂酸酯制成的供注射用药物组合物，每 100mL溶液含15-45g黄精药材的黄精提取物、10-30g白术药材的白术提取物、5-15g桔梗药 材的桔梗提取物，黄精、白术、桔梗药材的用量比例为3:2:1。2. 根据权利要求1所述的提高复方黄精注射液安全性的药物组合物，其特征在于，所述 甘油聚氧乙稀醚羟基硬脂酸酯的用量为〇. 〇〇5g~5.0g/100ml。3. 根据权利要求1所述的提高复方黄精注射液安全性的药物组合物，其特征在于，所述 甘油聚氧乙稀醚羟基硬脂酸酯的用量为〇. 〇5g~1.0g/100ml。4. 根据权利要求1所述的提高复方黄精注射液安全性的药物组合物，其特征在于，所述 药物组合物中还包括聚山梨酯80,甘油聚氧乙烯醚羟基硬脂酸酯与聚山梨酯80按不同比例 联合作助溶剂，甘油聚氧乙烯醚羟基硬脂酸酯与聚山梨酯80的用量比例为0.005g~5.Og/ 100ml:0.001g~2.0g/100 ml。5. 根据权利要求1至5任意一项所述的提高复方黄精注射液安全性的药物组合物，其特 征在于，所述药物组合物剂型为注射液、粉针或冻干。
【文档编号】A61P29/00GK105878731SQ201610293916
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】张蛟
【申请人】成都易胜科生物科技有限公司