包含由缓冲剂稳定的胶凝胶囊的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种组合物，包含：水性组合物(A)和至少一个胶囊，水性组合物包含pKa为4.0～8.0且羧酸官能团为最多一个的缓冲剂，而至少一个胶囊包含核和胶凝壳，胶凝壳包含与二价阳离子螯合的处于胶凝态的聚电解质，所述壳在所述核周围将所述核完全包封，所述壳不包含任何真核细胞。
【专利说明】
包含由缓冲剂稳定的胶凝胶囊的组合物
技术领域
[0001 ]本发明设及一种包含胶凝胶囊的组合物。
【背景技术】
[0002] 简单结构或复合结构的胶囊已知具有处于胶凝态的聚电解质膜。运些胶囊由于它 们易于使用和天然来源而被越来越多地用于化妆品领域和农产品领域。该膜由天然聚电解 质组成，诸如藻酸盐，一种从褐海藻(Laminaria)中提取的多糖。
[0003] 尤其已知有藻酸盐、角叉菜胶、结冷胶、果胶的胶凝胶囊。
[0004] 形成运些胶囊的膜的原理基于聚电解质在二价阳离子(例如化或Ba2+)的存在下 胶凝。关于藻酸盐，藻酸盐链由两种统计学测序单体组成，W形成聚合物链:甘露糖醒酸盐 (M)和古洛糖醒酸盐(G)X单体的两个孤立的链能够连接在一起形成笼形结构，二价阳离子 能够将它们自己插入W馨合到笼形结构中。馨合键然后在最初孤立的链之间获得，并且将 充当使藻酸盐链的网络胶凝进而形成固体膜的交联剂。对于角叉菜胶、结冷胶或果胶，胶凝 原理相同。
[0005] 所述胶囊能够通过利用毫流控法(mi 11 if luidics)进行制备，毫流控法能形成一 种液体在另一种液体中的液滴的复合结构，整个复合结构由聚电解质膜包围W在胶凝后赋 予系统W坚固性和机械强度。
[0006] 然而，处于胶凝态的聚电解质在溶液中处于馨合的凝胶形式和孤立的液体形式之 间的热力学平衡。因此，添加带电分子可能扰乱运种平衡，从而产生用于二价阳离子的可能 的新馨合位点。因此，聚电解质凝胶能够逐渐损失其确保聚合物链之间的交联的二价阳离 子，换言之，胶凝聚电解质在溶液中返回到其液体形式，因此损失凝胶的机械强度。
[0007] 当前，不存在胆存胶凝聚电解质胶囊在超过大于一个月的时间内维持其机械强度 的任何手段。例如，置于纯水中的藻酸巧凝胶将趋于自发地返回到其液体形式。因此，浸入 纯水中的藻酸盐胶囊凝胶逐渐损失其机械强度和弹性，并且最终降解。
[000引因此，需要在聚电解质凝胶胶囊浸入水性组合物中时维持并稳定聚电解质凝胶胶 囊。
【发明内容】
[0009] 本发明提出了使用缓冲剂来稳定聚电解质凝胶胶囊的机械性能。
[0010] 更具体地，本发明的主题设及一种组合物，包含：
[0011] 水性组合物(A)，所述水性组合物(A)包含地a为4.0~8.0且簇酸官能团不超过一 个的缓冲剂;和
[0012] 至少一个胶囊，所述胶囊包含核和胶凝壳，所述胶凝壳包含与二价阳离子馨合的 处于胶凝态的聚电解质，所述壳围绕在所述核周围将所述核完全包封，所述壳不含真核细 胞。
[0013] 本发明的组合物通常对应于如上所述的水性组合物的(A)和至少一个胶囊的混合 物。"混合物"是指胶囊完全浸入水性组合物(A)中并且胶囊的胶凝壳与水性组合物(A)接 触。本发明的组合物可包含一种或多种添加剂或者一种或多种在化妆品领域中通常使用的 活性成分。
[0014] 本发明的组合物通常对应于如上所述的至少一个胶囊在水性组合物(A)中的悬浮 液。
[0015] 已令人惊奇地观察到，使用所述缓冲剂能使浸入含有所述缓冲剂的水性组合物中 的胶凝聚电解质胶囊的机械性能在超过一个月时间内并在可能为10°c~50°C的溫度条件 下稳定。更具体地，使用所述缓冲剂能使聚电解质凝胶维持在胶凝态，并且防止二价阳离子 迁移到聚电解质链的网络外部。
[0016] 本发明的组合物的胶囊机械性能的稳定性能够通过测量已保留在水性组合物(A) 中的胶囊的抗压强度(Rc)进行定量。
[0017] 在本发明中，"抗压强度(Rc)"代表经历压碎载荷的胶囊在破裂之前能够承受的最 大重量。抗压强度在本文中W克表示，并且对应于当等于或高于该重量时胶囊不再能够承 受压碎载荷并因而破裂的重量。用于测量根据本发明的胶囊的抗压强度的可重复方法被描 述在下面的实施例中。在本发明中，要求20g的最小抗压强度，W便尺寸为2mm的胶囊维持可 接受的性能。对于尺寸为约5mm的胶囊，50g的最小抗压强度是优选的。
[0018] 不希望受任何特定理论所束缚，控制胶凝聚电解质胶囊所浸入的水性组合物(A) 的抑能够获得所述稳定效果。
[0019] 在本发明的实施条件下，本发明的组合物的缓冲剂不与聚电解质凝胶的二价阳离 子馨合，并且不与所述阳离子形成沉淀物。特别是，该缓冲剂不能与化阳离子馨合。
[0020] 二价阳离子的运些相互作用会趋于降低溶液中游离的二价阳离子的浓度，因此在 长时间内将引起二价阳离子从聚电解质凝胶中迁移出，从而维持凝胶中馨合的阳离子和溶 液中游离的阳离子之间的平衡。运将具有聚电解质凝胶的胶凝损失并因而凝胶的机械强度 完全损失的最终结果。
[0021] 缓冲剂
[0022] 在本发明中，"缓冲剂"是指一种在水性溶液中维持水性组合物的pH的化学物质， 不管加入少量的酸或碱、或者进行稀释，它仍溶解。
[0023] 本发明的组合物的缓冲剂包含不超过一个簇酸官能团。
[0024] 因此，本发明的组合物的缓冲剂不能为二簇酸(诸如苹果酸)或Ξ簇酸(诸如巧樣 酸）。运些化合物已知会使藻酸巧凝胶不稳定（A S 1 a η i e t a 1 . J 0 U r η a 1 0 f Microencapsulation 1996,13(5),601-6Hand Augst et al.Macromolecular Bioscience 2006,6(8),623-633(Aslani等人，《Journal of Mic;roencapsulation》，1996, 13(5) ,601-614;和Augst等人，《Macromole州lar Bioscience》，2006,6(8) ,623-633))。
[0025] 根据一个实施方式，本发明的组合物的缓冲剂不包含任何簇酸官能团。
[0026] 根据一个实施方式，本发明的组合物的缓冲剂包含一个或两个横酸官能团，优选 仅包含一个簇酸官能团。
[0027] 本发明的组合物的缓冲剂的pKa为4.0~8.0。优选地，pKa为5.0~8.0，有利地为 6.0~8.0。
[002引能够作为实施本发明的合适的缓冲剂选自由皿阳S、Bis Tris、MES、憐酸盐缓冲剂 w及它们的混合物形成的组。
[00巧]肥PES代表4-(2-?乙基）-1-赃嗦乙烧横酸（CAS护7365-45-9)。皿阳S具有7.5的 pKa并且使水性组合物缓冲在6.8~8.2的抑范围内。
[0030] Bis Tris代表2,2-双巧圣甲基)-2,2'，2"-次氮基Ξ乙醇（CAS N°6976-37-0)nBis Tris具有6.5的地a并且使水性组合物缓冲在5.8~7.2的pH范围内。
[0031] MES代表2-(N-吗嘟代）乙烧横酸（CAS N°4432-31-9)dMES具有6.1的pKa并且使水 性组合物缓冲在5.5~6.7的pH范围内。
[0032] 在本发明中，"憐酸盐缓冲剂"是指含有憐酸二氨根离子和憐酸氨根离子的缓冲 剂。
[0033] 本发明的憐酸盐缓冲剂能够通过将憐酸二氨钢或憐酸二氨钟W及憐酸氨二钢或 憐酸氨二钟溶解在水中来进行制备。
[0034] 作为憐酸盐缓冲剂可提及的PBS代表通过憐酸氨二钢（lOmM)、憐酸二氨钟 (1.76mM)、氯化钢(137mM)和氯化钟(2.7mM)溶解在水中而制备的憐酸盐缓冲盐水。PBS具有 7.2的地a并且使水性组合物缓冲在6.5~7.9的抑范围内。
[0035] 作为憐酸盐缓冲剂也可提及的缓冲剂是通过将憐酸氨二钢(0.44重量％ )和憐酸 二氨钟(2.74重量％)溶解在水中而制备的。所述缓冲剂具有5.8的地a。
[0036] 优选地，使用肥阳S或PBS作为缓冲剂。
[0037] 有利地，使用肥阳S。
[003引一般而言，本发明的组合物的缓冲剂在水性组合物(A)中的浓度为lOmM~300mM。 根据一些实施方式，缓冲剂的浓度高于300mM，并且例如可达到lOOOmM，甚至1500mM。
[0039] 优选地，缓冲剂浓度低于250mM，有利地低于200mM，更优选低于lOOmM。
[0040] 例如，能够使用浓度为20mM~150mM，优选为20mM~lOOmM的浓度。
[0041 ]当缓冲剂是肥阳S时，在水性组合物(A)中的浓度优选为lOmM~lOOOmM。
[00创当缓冲剂是PBS时，在水性组合物(A)中的浓度优选为lOmM~150mM。
[0043] 当缓冲剂是Bis Tris时，在水性组合物(A)中的浓度优选为lOmM~300mM。
[0044] 当缓冲剂是MES时，在水性组合物(A)中的浓度优选为lOmM~300mM。
[0045] 度皇
[0046] 本发明的组合物可W单个胶囊或多个相同或不同的胶囊。
[0047] 本发明的胶凝胶囊也被称为"聚电解质胶凝胶囊"，包含核和胶凝壳，胶凝壳包含 处于胶凝态的聚电解质，运个胶凝壳在所述核周围将所述核完全包封。优选地，胶囊的核与 胶凝壳直接接触，即，在所述核和所述壳之间没有中间膜。本发明的胶囊无论是在其核或胶 凝壳中还是明显地在所述壳的外表面上都必需不含真核细胞。
[0048] 根据一个实施方式，聚电解质凝胶胶囊是藻酸盐凝胶胶囊，即，聚电解质是藻酸 丈h πττ. ο
[0049] 根据一个实施方式，聚电解质凝胶胶囊是藻酸盐凝胶胶囊，并且本发明的组合物 的缓冲剂的地a为6.0~8.0。
[00加]整
[0051 ]胶囊的核优选包含至少一种活性成分。
[0052]例如，液体核可包含单种活性成分或多种活性成分的混合物。
[0053] 在本说明书中，"活性成分"是指其对所起作用的单元具有有益的生理作用的化合 物。例如，它用于保护并维持良好的状态、治疗、治愈、香味、味道或色泽。
[0054] 活性成分有利地为化妆品、皮肤药物、药物、芳香剂或食品剂。
[0055] 核可含有纯液体形式的活性成分，或者活性成分在液体溶剂中的溶液，或者活性 成分在液体中的分散体(诸如乳化液或悬浮液）。
[0056] 如果活性成分是化妆品制剂，则它能够选自透明质酸钢或其它水合/修复分子;维 生素;酶;或抗皱活性成分、抗衰老活性成分、保护性/抗自由基活性成分、抗氧化活性成分、 润滑活性成分、抗刺激活性成分、細紧/润滑活性成分、润肤活性成分、瘦身活性成分、抗脂 肪团活性成分、紧致活性成分、造型活性成分、排水活性成分、抗炎活性成分、脱色活性成 分、漂白活性成分、自晒黑活性成分、去角质活性成分、细胞再生刺激活性成分、皮肤微循环 刺激活性成分、UV吸收或过滤活性成分、去头皮屑活性成分。
[0057] 能容纳在核中的一种化妆品制剂例如为在1993年6月14日的理事会指令93/35/ ECC中所引用的。例如，运种产品为皮肤巧、脸、脚等）用乳霜、乳液、洗剂、凝胶和油;着色粉 底(液体、膏体）；洗浴或淋浴制剂(盐、泡沫、油、凝胶等）；护发产品（染发剂和漂白剂）；清洁 产品（洗剂、粉剂、香波）；毛发调理产品（洗剂，霜剂，油）；毛发定型产品（洗剂、漆剂、润发 油）；剌须产品（皂、泡沫、洗剂等）；唇用产品；防晒产品；自晒黑产品；皮肤美白产品;抗皱产 品。
[0058] 皮肤药剂更特别地代表作用于皮肤的试剂。
[0059] 如果该活性成分是药剂，则它有利地选自抗凝血剂、抗血栓形成剂、抗有丝分裂 剂、抗增生剂、抗粘附剂、抗迁移剂、细胞粘附促进剂、生长因子、抗寄生物分子、抗炎剂、血 管生成剂、血管生成抑制剂、维生素、激素、蛋白质、抗真菌剂、抗微生物分子、防腐剂或抗生 素。
[0060] 如果活性成分是芳香剂，则它可W是混合物的形式。能特别提及的芳香剂是任何 类型的香水或香料，本文不加区别地使用运些术语。运些香水或香料是本领域技术人员众 所周知的，并且特别包括例如在《S .Arc tander香水和香味化学品》（Montclair ,Ν. J.， 1969)、《天然来源的香水和香味材料》(Elizabeth,N.J. ,1960)和《香味和香料材料》1991年 (A1 lured Publishing Co.怖eaton, III. USA)中提及的香水或香料。本发明中使用的香料 可W包含:天然产物，诸如提取物、精油、净油、香树脂、树脂、固体香水等;基本合成物质，诸 如控、醇、醒、酬、酸、酸、醋、缩醒、缩酬、腊等，它们包括饱和的和不饱和化合物、脂族化合 物、脂环族和杂环化合物。
[0061] 食品剂有利地是蔬菜泥或水果泥，诸如芒果泥、梨泥、挪子泥、洋葱酱、韭菜酱、胡 萝l·酱，或者能够混合多种水果或蔬菜的其它制剂。作为一个变型，它们是油，诸如食品油， 例如，橄揽油、大豆油、葡萄巧油、向日葵巧油或从植物中提取的其它油;和食品活性成分， 诸如益生菌、酵母、维生素、矿物质或人造油活性成分。
[0062] 核还可W包含着色剂。
[0063] 根据一个实施方式，核是液体的。
[0064] 根据另一个实施方式，核是胶凝的。
[0065] 当核是胶凝的时候，它可W含有与壳的聚电解质凝胶相同的聚电解质凝胶。
[0066] 或者，当核是胶凝的时候，它可W含有与壳的聚电解质不同的胶凝剂的水性溶液。 胶凝剂优选选自由聚糖巧(polyosides)、半乳甘露聚糖、多糖、糖胺多糖和多元醇形成的 组。有利地，它选自由黄原胶、角叉菜胶、角豆胶、瓜尔胶、结冷胶、透明质酸、甘油、丙二醇、 纤维素或它们的衍生物组成的组。
[0067]当胶凝剂被容纳在核中时，其含量相对于核的总重量通常为0.01 %~1 %。
[006引壺
[0069] ^囊的胶凝壳也被称为"外壳"，是包含与二价阳离子馨合的处于胶凝态的聚电解 质的胶凝膜，二价阳离子确保胶囊的机械强度。
[0070] 胶凝壳也能被称为"膜"或"外皮"。
[0071] 根据一个实施方式，胶凝壳的厚度小于500μπι，有利地厚于ΙΟμπι，典型地为25wii~ 100皿。
[0072] 胶凝壳通常由均质材料的单层形成。
[0073] 胶凝壳由含有水的水凝胶和与二价阳离子馨合的聚电解质，W及任选的如下所述 的表面活性剂形成。
[0074] 在本发明中，容纳在胶囊的壳中的聚电解质是与二价阳离子反应的聚电解质。
[0075] 在本发明的含义中，"与二价阳离子反应的聚电解质"是指能够在与含有二价阳离 子的胶凝溶液接触的影响下在水性溶液中从液态变成胶凝态的聚电解质。
[0076] "二价阳离子"特别是指碱±金属的阳离子，例如选自巧阳离子(Ca2+)、领阳离子 (Ba2+)和儀阳离子(Mgh)。优选地，二价阳离子是巧阳离子(Ca2+)。
[0077] 聚电解质特别可W是与多价离子反应的天然多糖，诸如碱性藻酸盐、结冷胶、果胶 或角叉菜胶。
[0078] 优选地，聚电解质是藻酸盐。
[0079] 藻酸盐由所谓的"Laminaria"的褐海藻制得。运样的藻酸盐有利地具有高于约 50%、优选高于55%、甚至高于60%的αΑ-古洛糖醒酸盐重量含量。
[0080] 优选地，胶囊的壳中的处于胶凝态的聚电解质为藻酸巧。
[0081] 处于液态的聚电解质的各个链有利地具有高于65000g/mol的摩尔质量。
[0082] 在胶凝态下，各个聚电解质链与二价阳离子一起形成了保持液体核从而阻止其流 动的连续的Ξ维网络。各个链彼此相互保持，并且不能彼此相对自由流动。在运种状态下， 所形成的凝胶的粘度是无限的。
[0083] 容纳在壳中的Ξ维聚电解质凝胶捕获水(和表面活性剂，如果有的话）。聚电解质 在壳中的重量含量例如相对于壳体的总重量为0.5%~5%。
[0084] 胶凝壳还可W含有表面活性剂。
[0085] 表面活性剂有利地为阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂 或它们的混合物。表面活性剂的分子量为150g/mol~lOOOOg/mol，有利地为250g/mol~ 1500g/mol。
[0086] 如果表面活性剂是阴离子表面活性剂，则它例如能选自烷基硫酸盐、烷基横酸盐、 烷基芳基横酸盐、碱性烷基憐酸盐、二烷基横基班巧酸盐，饱和的或不饱和的脂肪酸的碱± 金属盐。运些表面活性剂有利地具有碳数高于5甚至10的至少一条疏水性控链和粘附到疏 水链的一端的至少一种亲水性阴离子基团(诸如硫酸盐、横酸盐或簇酸盐）。
[0087] 如果表面活性剂是阳离子表面活性剂，则它是例如选自烷基化晚鐵或者烷基锭面 化物的盐，诸如正乙基十二烷基锭的氯化物或漠化物，或者十六烷基锭的氯化物(CTAB)或 漠化物(CTAC)。运些表面活性剂有利地具有碳原子数大于5甚至10的至少一条疏水性控链 和至少一种亲水性阳离子基团(诸如季锭阳离子）。
[0088] 如果表面活性剂是非离子表面活性剂，则它例如选自脂肪醇、脂肪酸或烷基苯酪、 芳基苯酪的聚氧乙締化的和/或聚氧丙締化的衍生物，或者选自烷基葡萄糖武、聚山梨醇醋 或挪油酷胺。
[0089] 根据本发明的一个实施方式，表面活性剂是月桂醇硫酸醋钢(SLS或SDS)。
[0090] 表面活性剂在壳中的重量含量高于0.001 %，并且有利地低于0.1 %。
[0091] 优选地，胶囊是外径大于0.5mm、有利地小于10mm且优选为1~5mm的大致球形形 状。它们也能被称为"珍珠"。
[0092] 有利地，复合胶囊的胶凝壳为核体积与胶凝壳体积的体积比Rv高于2并且特别高 于5。运种比Rv有利地低于50。例如，它为5~10。
[0093] 对于组合物的胶囊可实施若干实施方式。
[0094] 根据一个实施方式，胶囊的核W-定含量含有一部分容纳在胶凝壳中的聚电解 质，但该含量低于所述聚电解质在胶凝壳中的含量。通常地，聚电解质在核中的含量与聚电 解质在胶凝壳中的含量的比为0.1或更低，优选为0.05或更低。
[00%]优选地，胶囊的核不含有容纳在胶凝壳中的聚电解质。
[0096] 根据一个实施方式，胶囊是所谓的"简单的"胶囊，意味着:核由单一内部相(可W 是水性相或油性相)形成，所述内部相与胶凝壳直接接触。
[0097] 简单的胶囊例如为由本
【申请人】提交的国际申请W0 2010/063937中描述的胶囊。
[0098] 因此，简单的胶囊包含两个分开的相：内部相，优选为液体的；和包围内部相的处 于胶凝态的外部相。活性成分如果存在的话，则被容纳在内部相或外部相中。优选地，活性 成分被容纳在内部相中。
[0099] 简单的胶囊的核由单一内部相形成，内部相可W是水性相或油性相。
[0100] "水性相"是指具有溶解极性的亲水性化合物性质的相。
[0101 ]水性相优选包含水和如上所述亲水的至少一种活性成分。
[0102] "油性相"是指具有溶解非极性化合物(诸如脂肪物质、油、脂质)性质的相。
[0103] 油性相优选包含脂肪物质、油，或者植物、动物或矿物来源的油的混合物。
[0104] 作为植物油能提及的是甜杏仁油、荷荷己油、栋桐油、阿甘油或植物性角整烧 (phytosqu曰1曰ne)D
[0105] 作为脂肪物质能提及的例如是脂肪醇和/或脂肪酸的醋，诸如肉豆違酸异丙醋、肉 豆違酸甘油醋、异壬酸异壬醋、辛酸或癸酸的甘油Ξ醋、栋桐酸异丙醋和栋桐酸乙醋。
[0106] 作为动物油能举出的例如为角整締。
[0107] 作为矿物油能提及的例如是氨化聚异下締、异十二烧、石蜡油或硅油。
[0108] 根据另一个实施方式，胶囊是所谓的"复合的"，胶囊意味着:核包含中间相的单个 中间液滴，所述中间相与所述胶凝壳接触;而且在所述中间相中布置有内部相的至少一个 内部液滴。
[0109] 复合胶囊是在由本
【申请人】提交的国际申请W0 2012/089820中所述的胶囊。
[0110] 因此，复合胶囊的核可W包含连续的中间相，其中有单个内部相液滴。根据一个变 型，核包含连续的中间相，其中有多个内部相液滴。
[0111] 核的活性成分如果存在的话，则能被容纳在复合胶囊的核的中间相和/或内部相 中。
[0112] 根据第一变型，复合胶囊的核包含：中间液滴，中间液滴由水性中间相形成；和至 少一个甚至仅一个肉眼可见的内部液滴，该内部液滴布置在中间液滴中并且由与水性中间 相不混溶的内部油性相形成。然后，能够使用术语"水包油"核。
[0113] 根据另一个变型，复合胶囊的核包含：中间液滴，中间液滴由中间油性相形成；和 至少一个甚至仅一个内部肉眼可见的液滴，该内部液滴布置在中间液滴中并且由与中间油 性相不混溶的水性内部相形成。然后，该核能够被称为"油包水"核。
[0114] 术语"水性相"和"油性相"见上述定义。
[0115] 核的中间液滴有利地为液体。在一个变型中，中间液滴是触变中间相，触变中间相 处于液态，并且它在流动时分解而在静止时基本上是固体或胶凝的。
[0116] "液体在流动时"是指中间相的性能是粘性的，即，材料的变形不仅取决于所施加 的应力，而且还取决于施加该应力的时间。表征运种性能的一种方法是使用流变仪进行的 蠕变试验:将制造过程所设及的流的应力特性施加到样品，并将应变曲线绘制成关于时间 的函数（用流变仪软件获得的数据）。如果该曲线在很长的时间（大于30秒）内具有非零斜 率，则中间相能被认为是液体。如果此斜率为零，则中间相能被认为是固体。
[0117] "静止时为固体或胶凝的"是指静止时为固体或胶凝的中间相的性能，即，由该材 料表现出的应变仅取决于所施加的应力。表征运种性能的一种方法是使用流变仪进行的蠕 变试验:将应力施加到样品，静止时胶囊所经历的应力的特性关于时间的函数(用流变仪软 件获得的数据）。如果该曲线在很长的时间（大于30秒）内具有零斜率，则中间相能被认为是 固体。如果此斜率为非零，则中间相能被认为是液体。
[0118] 或者，中间液滴是胶凝的。在运种情况下，中间液滴例如通过使经由溫度变化特别 是溫度下降至少l〇°C所获得的凝胶产物胶凝而形成。作为一个变型，在离子、其它分子的存 在下或者在一定的pH或离子强度的条件下获得胶凝。
[0119] 中间液滴可包含一种或多种如上定义的活性化妆品、皮肤药物、药物、芳香成分或 食品成分。
[0120] 中间液滴还可包含赋形剂，诸如增稠剂或流变改性剂。例如，运些增稠剂是聚合 物、交联聚合物、微凝胶、胶或蛋白质，包括:多糖、纤维素、聚糖巧、娃氧烷基聚合物和共聚 物、胶体颗粒(二氧化娃、粘上、胶乳……）。
[0121] 中间液滴可包含固体颗粒，特别是珍珠母颗粒。
[0122] 有利地，中间液滴完全插入到内部液滴和胶凝壳之间。因此，胶凝壳的全部内表面 与中间液滴接触，从而中间液滴保持内部液滴完全与胶凝壳分离。
[0123] 内部液滴可包含一种或多种如上定义的活性化妆品、皮肤药物、药物、芳香成分或 食品成分。
[0124] 胶囊有利地包含布置在中间液滴中的单个内部液滴。内部液滴通常是肉眼可见 的。因此，在每个内部液滴是球形时，由其直径得到的最大横截面尺寸大于150皿，特别是大 于300皿。在由数码相机拍摄的俯视图中的表示至少屯个胶囊的图像的基础上，通过使用 "Image J"处理软件的方法进行测量运些尺寸。
[0125] 因此，至少一个内部液滴的最小体积比核的体积大0.5%。
[0126] 因此，内部液滴或每个内部液滴的体积总和为核总体积的0.5%~65%，特别是核 总体积的1 %~55 %。
[0127] 每个内部液滴有利地为球形。作为一个变型，内部液滴的形状不同于球形，并且例 如可W是楠圆形或扁豆形。
[0128] 形成内部液滴的内部相与形成中间液滴的中间相基本上不混溶。
[0129] 根据另一个实施方式，胶囊是所谓的"固体"胶囊，即，该核还包含与二价阳离子馨 合的处于胶凝态的聚电解质，该聚电解质与壳中的聚电解质相同。
[0130] 通常地，核的组成与壳的组成相同，并且形成一个相同的相。能够简单地通过将容 纳在溶液中的聚电解质的组合物逐滴添加到包含二价阳离子的胶凝溶液中来制备所述胶 囊。
[0131] 水性组合物(A)
[0132] 有本发明的组合物的胶囊浸入的水性组合物(A)可W是液体或胶凝的。
[0133] 当胶凝时，水性组合物(A)是"水性凝胶"的形式，即，它是包含水和胶凝剂的溶液。
[0134] 在本说明书中，"胶凝剂"是指能赋予组合物W凝胶稠度的化合物。
[0135] 胶凝剂优选选自由聚糖巧、半乳甘露聚糖、多糖、糖胺多糖和多元醇形成的组。
[0136] 有利地，它选自由黄原胶、角叉菜胶、角豆胶、瓜尔胶、结冷胶、透明质酸、甘油、丙 二醇、纤维素或其衍生物组成的组。
[0137] 优选地，水性组合物(A)在例如25 °C下测量的粘度低于50化.S，优选低于20化.S。 有利地，水性组合物(A)在例如25 °C下测量的粘度为2Pa. S~15化.S。
[0138] 所述水性凝胶的粘度使得胶囊特别是在至少一个月的时间内并在40°C的溫度下 良好地悬浮。
[0139] 根据一个变型，组合物(A)未使胶囊悬浮，即，它们沉淀在组合物(A)中。为此，能使 用粘度低于2Pa.s的组合物(A)。
[0140] 有利地，水性凝胶是透明的，从而消费者能更好地观察胶囊。根据本发明的组合物 所期望获得的质地来选择其质地。
[0141] 使用特别是在由本
【申请人】提交的国际申请W0 2013/132082中描述的W下方法进 行测量粘度。
[0142] 使用具有护05转子的布氏粘度计。将25°C约150g的溶液置于直径为约7cm的250ml 烧杯中，使150g的溶液所占据的体积的高度足W达到转子上标记的标尺。粘度计在操作中 被设置为lOrpm的速率，并且使其处于等待直到显示值变得稳定。
[0143] 优选地，水性凝胶中的水相对于组合物(A)的总重量的重量百分数为至少70%，特 别为70 %~85 %，优选为70 %~80 %。
[0144] 水性组合物(A)还可W包含如上定义的化妆品、皮肤药物、药物、芳香成分或食品 成分。
[0145] 水性组合物(A)还可W包含防腐剂、着色剂和/或珍珠母。
[0146] 通常地，水性组合物(A)与胶囊的重量比为30:70至70:30,优选为40:60至60:40。
[0147] 制备方法
[0148] 本发明的另一个主题是制备本发明组合物的方法，包括：
[0149] 制备如上定义的胶囊;和
[0150] 将胶囊置于如上定义的水性组合物(A)中。
[0151] 适合于实施本发明的胶囊的制备方法特别是如W0 2010/063937和W0 2012/ 089820中所描述的。
[0152] 水性组合物(A)能够通过将不同成分混合水中并然后添加缓冲剂进行制备。
[0153] 麵
[0154] 本发明的另外一个主题是一种地a为4.0~8.0且簇酸官能团不超过一个的缓冲剂 在上述限定的胶囊浸入包含所述缓冲剂的水性组合物时维持该胶囊的抗压强度(Rc)高于 最小值20g的应用。
[0155] 优选地，缓冲剂的地a为5.0~8.0，有利地为6.0~8.0。
[0156] 该缓冲剂可W是上述缓冲剂中的一种。
[0157] 抗压强度(Rc)如上述所限定的。
[0158] 已令人惊奇地观察到，使用所述缓冲剂能够在大于一个月的时间内在可能为10°C ~50°C的溫度条件下维持浸入包含所述缓冲剂的水性组合物中的藻酸盐凝胶胶囊的抗压 强度(Rc)。通过使处于胶凝态的藻酸盐稳定，特别是通过抑制与所述藻酸盐馨合的二价阳 离子迁移到藻酸盐链网络外部，能够解释所维持的抗压强度(Rc)。
[0159] 如果缓冲剂选自由皿PES、PBS、Bis Tris或MES形成的组，贝化C的最小值可W为 40g，甚至 50g。
[0160] 如果缓冲剂为肥阳S，则最小Rc值可W为65g。
[0161] 化妆品组合物
[0162] 根据一个实施方式，本发明的组合物是与化妆品可接受载体相关的化妆品组合 物。
[0163] 本发明的另外一个主题非治疗性的皮肤美容处理方法，包括:将至少一层本发明 的组合物涂覆到皮肤上的步骤。
[0164] 运种方法优选用包含活性成分为非治疗性化妆品制剂的组合物来实现。
[0165] 特别是，它可W是化妆品组合物。
[0166] 本发明的另外一个主题是先前描述的化妆品组合物的化妆品应用。
【具体实施方式】
[0167] 经阅读非限制性的W下实施例将更好地理解本发明。
[016引实施例
[0169] 实施例1 :浸入渗透水中的胶凝藻酸巧立方体。
[0170] 藻酸钢的立方体通过将藻酸钢(5g)溶解到30mL的容纳在罐中的氯化巧溶液(lOg/ L)而制得。
[0171] 然后，将所得到的胶凝的立方体置于保持在约25Γ下的纯水中。
[0172] 藻酸巧凝胶在50°C下1个月后开始分解，并且在50°C下3个月后完全成为液体。
[0173] 实施例2:浸入渗透水中的胶凝藻酸盐。
[0174] 本说明书中所限定的复合胶囊根据W0 2012/089820中记载的方法进行制备。它们 的直径为约4mm。
[0175] 内部液滴由阿甘油形成，中间液滴为水性溶液，而胶凝壳为藻酸巧的水性凝胶。
[0176] 胶囊的组成如下：
[0177]
[017引将由此制备的胶囊浸入50°C下保持的纯水。
[0179] 随着时间推移，通过测量抗压强度Rc来测量胶囊的机械强度。运种性能对应于胶 囊承受压缩的能力。
[0180] 该原理是W恒定速率将应力施加到胶囊上，并且测量使胶囊破裂所需的力。所使 用的方法为国际申请W0 2013/132083中描述的方法。
[0181] 将该胶囊置于砰上，并通过填充有由注射器致动器产生的恒定流动(60mL/h)的油 的注射器柱塞来W恒定速率施加应力。随着时间推移，监测砰上显示的重量，运反映了施加 到胶囊中的力。通过在胶囊破裂之前所取得的重量限制来得到抗压强度Rc。得到了在称上 观察大于1重量％的液滴时的分析。
[0182] 通过测量从批次中随机选择的10个胶囊的Rc测量相关的平均和标准偏差来测量 胶囊的样品的Rc(Wg计）。
[0183] 胶囊关于在水中浸入时间的函数的Rc结果在表1中给出。
[0184] 表1 「018引
[0186] ~因此，藻酸巧凝胶胶囊具有在纯水中随时间推移而降低的机械强度。在最初几天~ 内，观察到Rc急剧下降。
[0187] 实施例3:浸入具有调整起始抑的水性凝胶中的藻酸盐凝胶胶囊。
[0188] 用pH通过添加酸/碱进行初始调节(抑调节至6、8或10)的水性凝胶代替经渗透的 水，重复实施例2。
[0189] 水性凝胶的组成如下：
[0190]
[0191] 然而，如在实施例2中，胶囊的藻酸盐凝胶在小于一个月内（在环境溫度下或在50 °C下)损失其机械强度，而与初始调节的pH无关。
[0192] 实施例3:浸入经缓冲的水性凝胶中的藻酸盐凝胶。
[0193] 用包含缓冲剂(缓冲剂在水性凝胶中的浓度为500mM)的水性凝胶替换渗透水(对 应于上述水性组合物(A))，重复实施例2。
[0194] 水性凝胶的组成如下：
[0195]
[0196] 使用W下缓冲剂：
[0197]
[0198] 化izma缓冲剂(pKa〉8)非常迅速地导致藻酸盐凝胶降解，从而导致胶囊的结构和 机械强度损失。对于巧樣酸(pKa = 4.8)和苹果酸(pKa = 5.1)，观察到同样的现象。
[0199] 其它缓冲剂PBS、皿阳5、168、4〔65、？1阳8和813化13没有引起藻酸盐凝胶降解，并 使藻酸盐胶囊的抵抗性维持一段时间(在50°C下至少一个月）。
[0200] 实施例4:缓冲剂浓度的影响
[0201] 降低缓冲剂浓度W检查其对胶囊的抗压强度(Rc)的影响。
[0202] 结果列于表2。
[0203] 表 2
[0204]
[0205] 150 °C 下 45 天后
[0206] 250 下 60 天后
[0207] 350 下 90 天后
[020引 450 c下135天后
[0209]即使在135天后，肥阳S、MES和Bis化is缓冲剂也保持了胶囊的机械强度。
【主权项】
1. 一种组合物，包含： 水性组合物(A)，所述水性组合物(A)包含PKa为4.0~8.0且羧酸官能团不超过一个的 缓冲剂;和 至少一个胶囊，所述胶囊包含核和胶凝壳，所述胶凝壳包含与二价阳离子螯合的处于 胶凝态的聚电解质，所述壳在所述核周围将所述核完全包封，所述壳不含真核细胞。2. 根据权利要求1所述的组合物，其中，所述缓冲剂选自由HEPES、Bis Tris、MES、磷酸 盐缓冲剂以及它们的混合物形成的组。3. 根据权利要求2所述的组合物，其中，所述缓冲剂为HEPES或PBS，优选为HEPES。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的组合物，其中，所述缓冲剂在所述水性组合物(A) 中的浓度为IOmM~300mM。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的组合物，其中，与二价阳离子螯合的处于胶凝态 的聚电解质为藻酸钙。6. 根据权利要求1~5中任一项所述的组合物，其中，所述胶囊的核由单一水性或油性 内部相形成，所述内部相与所述胶凝壳接触。7. 根据权利要求1~5中任一项所述的组合物，其中，所述胶囊的核包含中间相的单个 中间液滴，所述中间相与所述胶凝壳接触;而且在所述中间液滴中布置有内部相的至少一 个内部液滴。8. 根据权利要求1~5中任一项所述的组合物，其中，所述胶囊的核包含与二价阳离子 螯合的处于胶凝态的聚电解质，该聚电解质与容纳在所述壳中的聚电解质相同。9. 根据权利要求1~8中任一项所述的组合物，其中，所述胶囊的胶凝壳还包含表面活 性剂。10. 根据权利要求1~9中任一项所述的组合物，其中，所述水性组合物(A)在25°C下测 量的粘度低于50Pa. s，优选低于20Pa. s。11. 根据权利要求1~10中任一项所述的组合物，其中，所述水性组合物(A)与所述胶囊 的重量比为30:70至70:30，优选为40:60至60:40。12. -种制备根据权利要求1~11中任一项所述的组合物的方法，包括： 制备根据权利要求1和5~9中任一项所述的胶囊;和 将所述胶囊置于根据权利要求1~4、10和11中任一项所述的水性组合物(A)中。13. -种非治疗性皮肤美容处理方法，包括将至少一层根据权利要求1~11中任一项所 述的组合物涂覆到皮肤上的步骤。14. 一种pKa为4.0~8.0且羧酸官能团不超过一个的缓冲剂在根据权利要求1~11中任 一项所述的胶囊浸入包含所述缓冲剂的水性组合物时维持所述胶囊的抗压强度(Re)高于 最小值20g的应用。
【文档编号】A61K8/11GK105899182SQ201480062910
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年11月14日
【发明人】托马斯·德尔马斯, M·古泰耶
【申请人】卡普苏姆公司