包含氯丙咪嗪的药物组合物以及其制备方法

包含氯丙咪嗪的药物组合物以及其制备方法【专利摘要】本发明提供药物制剂和制备这种药物制剂的方法，所述药物制剂包括氯丙咪嗪或其药学上可接受的盐(优选地，盐酸氯丙咪嗪)作为第一有效成分，和西地那非或其药学上可接受的盐(优选地，枸橼酸西地那非)作为第二有效成分，其中改善了氯丙咪嗪的稳定性。尤其，本发明提供包括以上两种有效成分并通过湿法制粒法制备的药物制剂和用于制备这种药物制剂的方法，其中改善了氯丙咪嗪的稳定性。【专利说明】包含氯丙咪瞎的药物组合物从及其制备方法
技术领域：
[0001]本发明设及具有改善的稳定性的药物制剂和其制备方法，所述药物制剂包括氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐作为第一有效成分，和西地那非或其药学上可接受的盐作为第二有效成分。尤其，本发明设及通过湿法制粒法制备的药物制剂W及其制备方法。【
背景技术：
】[0002]氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐是早已开始用于治疗抑郁症的药物，并且还对治疗或预防射精延迟(早泄)有疗效。[0003]运种氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐的给药可能会引起勃起功能障碍的副作用，并且为了改善运种勃起功能障碍的副作用，正在对西地那非或其药学上可接受的盐和氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐的同时给药进行研究。[0004]进一步地，众所周知，西地那非或其药学上可接受的盐也能够用于治疗或改善早泄，因为其抑制输精管、精囊、前列腺和尿道的收缩，并表现出对末梢区域感觉迟纯的诱导、对勃起周期的增加、对中枢交感神经自主神经反应的抑制等作用。因此，本发明的发明人推巧。，氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐和西地那非或其药学上可接受的盐的同时给药会更有效地治疗或改善早泄。[0005]然而，关于在一个剂型中包含运些成分时可能发生的问题，尚不了解。【
发明内容】[0006]技术问题[0007]本发明要解决的技术问题在于提供药物制剂和其制备方法，所述药物制剂同时包括氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐作为第一有效成分和西地那非或其药学上可接受的盐作为第二有效成分并改善各种问题。[000引本发明要解决的另一技术问题在于提供药物组合物和其制备方法，所述药物组合物具有改善的稳定性并包括氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐作为有效成分。[0009]尤其，本发明设及改善包括W上两种有效成分并通过湿法制粒法制备的药物制剂的稳定性的制备方法，W及通过所述方法制备的药物制剂。[0010]技术方案[0011]首先，本发明的发明人发现，由于氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐(尤其是盐酸氯丙咪嗦）的原料自身具有较差的流动性，因此优选湿法制粒工艺W确保产品中的混合均匀性。例如，当在大量生产中制备包括氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐作为有效成分的片剂时，在确保混合均匀性和片剂的优选的硬度方面，优选通过湿法制粒法制备颗粒后使用所制备的颗粒进行压片。更具体地，当通过简单混合而不通过湿法制粒过程来将氯丙咪嗦(特别地，盐酸氯丙咪嗦）制备成制剂时，能够在某种程度上确保氯丙咪嗦的稳定性，但由于每个制剂的含量非均匀性会增加，因此很难进行快速生产，从而不易于大量生产。另外，至于片剂，当通过简单混合或干法制粒法进行制备时，很难确保适当的硬度，因此，存在不得不需要添加大量赋形剂的缺点。然而，当先通过湿法制粒法制备氯丙咪嗦颗粒后进行制备成片剂、胶囊等的后续工艺时，能够解决运些问题。[0012]然而，本发明的发明人意外地确认到，当通过利用溶剂（水、乙醇、异丙醇和甲醇等）的湿法制粒法制备包括氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐和西地那非或其药学上可接受的盐的颗粒时，氯丙咪嗦的稳定性会降低的问题，并且此问题可W通过本发明的方法有效解决。换句话说，针对通过湿法制粒法制备的、诸如片剂和胶囊等药物制剂中氯丙咪嗦的稳定性降低的问题，本发明提供解决方案。[0013]因此，本发明首先提供药物制剂，该药物制剂包含：（a)氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐;和(b)西地那非或其药学上可接受的盐，其中所述氯丙咪嗦和所述西地那非彼此分离W互不接触。尤其，本发明提供的药物制剂包含：（a)盐酸氯丙咪嗦和(b)构祿酸西地那非，其中所述盐酸氯丙咪嗦和构祿酸西地那非彼此分离W互不接触。所述本发明的效果在采用通过湿法制粒法制备颗粒的工艺制备的药物制剂中更显著。优选地，所述药物制剂是通过湿法制粒法制备的片剂或胶囊。[0014]在本发明中，湿法制粒法包括W下方法：i)通过单独或混合使用诸如水、乙醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烧等溶剂制备有效成分与药学上可接受的赋形剂（例如，填充剂、结合剂、稀释剂和崩解剂等）的糊状混合物，并用该糊状物成型适当尺寸的颗粒后，通过干燥此颗粒的工艺制备含有效成分的颗粒，或ii)通过采用流化床制粒装置的工艺由相同的成分制备颗粒，即使成分在流化床中流动的同时用由溶剂做成的结合液进行喷雾，并对凝聚的混合成分进行干燥及破碎W制备颗粒，或iii)用高速混合机化ighspeedmixer)W相同的成分制备湿颗粒的同时进行干燥，但本发明的湿法制粒法并不限于运些示例。在本发明中，只要是利用溶剂(也就是说，使溶剂与有效成分接触）制备有效成分颗粒的任何工艺，可被视为湿法制粒法。[001引通常，在开发复合制剂时，常见和经济的方式为将两种药物混合在一起，但当使用湿法制粒法制备氯丙咪嗦和西地那非的复合制剂时，应该W彼此分离而使得互不接触的方式包含氯丙咪嗦和西地那非。若考虑制备成本，制备W分离的状态包含氯丙咪嗦和西地那非的复合制剂是非常不经济的，但氯丙咪嗦和西地那非的混合稳定性如此重要W至于能够忽略运个制备成本的问题。[0016]本发明的药物制剂不限于氯丙咪嗦和西地那非的含量，但优选每个药物制剂包含4mg至36mg的氯丙咪嗦游离碱为基准)和lOmg至150mg的西地那非游离碱为基准），更优选每个药物制剂包含9mg至27mg的氯丙咪嗦和25mg至lOOmg的西地那非，且最优选每个药物制剂包含12mg至15mg的氯丙咪嗦和25mg至10Omg的西地那非。[0017]本发明的氯丙咪嗦可W是氯丙咪嗦游离碱或其药学上可接受的盐。氯丙咪嗦的药学上可接受的盐包括，但不限于盐酸盐、硝酸盐、憐酸盐、硫酸盐、氨漠酸盐、氨舰化物、亚硝酸盐、醋酸盐、乳酸盐、构祿酸盐、苹果酸盐、班巧酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐和憐酸盐等。尤其，在使用缺乏流动性的盐酸氯丙咪嗦时本发明的效果更佳。[0018]本发明的西地那非可W是西地那非游离碱或其药学上可接受的盐。西地那非的药学上可接受的盐包括，但不限于构祿酸盐、盐酸盐、氨漠酸盐、氨舰化物、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、憐酸盐、憐酸氨二盐、醋酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、班巧酸盐、苯甲酸盐和双径糞酸盐等。在本发明中，优选构祿酸西地那非。[0019]优选地，本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂通过采用湿法制粒法W颗粒的形式制备氯丙咪嗦或其盐的工艺来制备，且所述药物制剂包括包含两种有效成分(a)成分和(b)成分中的任一种的片剂或颗粒;和未包含在所述片剂或颗粒中并涂覆在所述片剂或所述颗粒的外部的其他成分(例如，如果(a)成分包含在片剂或颗粒中，则是指(b)成分）。在本文中，药物制剂还可W在片剂或颗粒与位于片剂或颗粒的外部的包含其他成分的层之间包括由作为亲水性聚合物的涂膜基剂做成的分离涂层。[0020]至于包含两种药物的复合制剂，在病人配合度方面优选在一个片剂中包含两种药物，并且通过制备包含氯丙咪嗦和西地那非中的任一成分的片剂(有选择地，用亲水性聚合物形成分离涂层)后将其他成分与用作涂层基剂的添加剂一起涂覆在片剂，可制备同时包含氯丙咪嗦和西地那非而彼此没有接触的片剂。然而，由于西地那非的含量高于氯丙咪嗦的含量，更优选地通过制备包含西地那非的片剂后有选择地形成分离涂层并进一步用包含氯丙咪嗦的涂覆溶液进行涂覆来制备包含两种药物的片剂。[0021]用于涂覆片剂的机器可W是用于制备一般的薄膜包衣片剂的任何机器。[0022]优选地，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂通过采用湿法制粒法制备颗粒的工艺而制备，且所述药物制剂是由包括(a)成分的第一层和包括(b)成分的第二层组成的多层片剂(multilayeredtablet)。在所述多层片剂中，可W在所述第一层与所述第二层之间存在由亲水性聚合物或非亲水性聚合物(例如，乙基纤维素、乙締-醋酸乙締醋共聚物、聚醋酸乙締醋、聚甲基丙締酸醋、氨基丙締酸甲醋共聚物等)做成的分离膜或分离层。[0023]多层片剂意指通过向预制备的片剂添加另一种颗粒并进一步进行压片或通过向压片机的冲压间隙依次供应不同种类的颗粒而制备的具有两层或Ξ层的片剂。由于氯丙咪嗦与西地那非分别包含在多层片剂的不同层中，因此能够防止彼此接触。进一步地，甚至为了阻止最小限度的接触，在包含氯丙咪嗦的层与包含西地那非的层之间可W存在分离膜或分离层。[0024]优选地，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂通过采用湿法制粒法将氯丙咪嗦或其盐制备成颗粒的形式的工艺进行制备，且所述药物制剂是由包含(a)成分和(b)成分中的任一种的片忍和环绕片忍的包含其他成分的外层组成的压制包衣片。本发明提供在用亲水性聚合物对片忍进行涂覆的药物制剂。[0025]压制包衣片意指通过将预制备的小片（片忍)放入颗粒内并用特殊的压片机再次进行压片而制备的片剂。在压制包衣片中，两种药物的稳定性都能够改善，因为氯丙咪嗦和西地那非分别包含在片忍和环绕所述片忍的外层中。另外，甚至还可通过用亲水性聚合物对片忍进行涂覆来阻止最小限度的接触。[0026]在本发明中，亲水性聚合物例如可W是径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締醇、簇甲基纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚环氧乙烧、聚乙二醇、聚乙締聚丙締共聚物、聚氧乙締聚氧丙締共聚物和甲基丙締酸(共)聚合物等，但本发明并不限于运些亲水性聚合物的具体示例。[0027]关于通过包括湿法制粒法的工艺制备的药物制剂，本发明还基于W下令人惊讶的发现:如果首先将氯丙咪嗦或其盐和西地那非或其盐中的任一种成分制备成颗粒后将其与另一种成分混合，能够改善氯丙咪嗦的稳定性。例如，本发明基于W下令人惊讶的事实：如果首先将西地那非或其药学上可接受的盐制备成颗粒后将其与氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐或与包括氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐的第二颗粒混合，则能够改善包括氯丙咪嗦和西地那非的复合制剂的稳定性。[0028]因此，例如，本发明提供药物制剂，优选片剂，其中将西地那非或其药学上可接受的盐制备为颗粒并因此减少与氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐的接触。为了进一步减少与氯丙咪嗦的接触，可W用聚合物对所述颗粒进行涂覆，优选可W用亲水性聚合物(例如，径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締醇、簇甲基纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚环氧乙烧、聚乙二醇、聚乙締聚丙締共聚物、聚氧乙締聚氧丙締共聚物和甲基丙締酸(共)聚合物等)对所述颗粒进行涂覆。只要是能够在使原料粉末或颗粒流动后喷射包衣溶液的机器，可W使用任一机器对颗粒进行涂覆，例如，能够使用流化床包衣机。[0029]进一步地，本发明提供制备包括氯丙咪嗦和西地那非的片剂或胶囊的方法，该方法包括：制备包括西地那非或其药学上可接受的盐(优选地，构祿酸西地那非）和氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐(优选地，盐酸氯丙咪嗦）中的任一有效成分的颗粒的步骤(S1);将在所述(S1)步骤中未使用的有效成分与（S1)步骤中的所述颗粒混合，或将包括在所述(S1)步骤中未使用的有效成分的颗粒与（S1)步骤中的所述颗粒混合的步骤(S2);W及对所述(S2)步骤中的所述混合物(有选择地，在与另一种额外的成分(例如，润滑剂和崩解剂等)混合之后)进行压片的步骤(S3)，或将(S2)步骤中的混合物(有选择地，在与另一种额外的成分(例如，润滑剂和崩解剂等)混合之后)填充到胶囊中的步骤(S3)。[0030]当制备颗粒时，若将两种主要成分（西地那非和氯丙咪嗦）与溶剂混合，氯丙咪嗦的稳定性会急剧下降，并且运种稳定性下降问题能够通过本发明中公开的方法来改善。[0031]运种制备方法不仅非常简单，而且通过运种制备方法制备的含有西地那非和氯丙咪嗦的片剂会表现出良好的稳定性同时确保有效成分的含量的均匀性。[0032]在W上制备方法中，用于制备包含有效成分的颗粒的结合剂在氯丙咪嗦的稳定性方面更优选聚维酬(聚乙締化咯烧酬）。[0033]进一步地，本发明基于W下令人惊讶的发现：即使包括氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐(尤其是盐酸氯丙咪嗦）的颗粒不包含用于给予结合力的通常的结合剂(例如，径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締化咯烧酬、簇甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、簇甲基纤维素巧和预胶化淀粉等），其能够具有足够的结合力作为用于压片的颗粒，并且通常的结合剂对氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐的稳定性起到负作用。[0034]因此，更优选地，本发明提供一种药物制剂、片剂、和其制备方法，其中当制备含有氯丙咪嗦的颗粒时，基本上不使用或不包括结合剂。[0035]在本发明中，术语"基本上不使用或包括"意指相对于药物组合物的总重量，W重量百分比计，含量为0.5%W下，优选意指含量为0.3%W下，更优选意指含量为0.1%W下，最优选意指含量为0.01%W下。[0036]进一步地，本发明基于W下事实:对于包括氯丙咪嗦或其药学上可接受的盐(尤其是盐酸氯丙咪嗦）的组合物，优选使用玉米淀粉和/或甘露醇（更优选为甘露醇）作为赋形剂，并且优选使用径基乙酸淀粉钢作为崩解剂。[0037]因此，更优选地，本发明提供一种片剂和其制备方法，其中当制备含有氯丙咪嗦的组合物时，甘露醇用作赋形剂和/或径基乙酸淀粉钢用作崩解剂。[0038]优选地，本发明提供一种片剂，所述片剂包含通过采用湿法制粒法制备颗粒后对其进行压片而制备的盐酸氯丙咪嗦，其中基本上不包括结合剂，更优选地，所述片剂包括玉米淀粉和/或甘露醇(更优选甘露醇)作为赋形剂，和/或径基乙酸淀粉钢作为崩解剂。[0039]有益效果[0040]至于包括氯丙咪嗦和西地那非并通过湿法制粒法制备的药物制剂，本发明提供改善氯丙咪嗦的稳定性的药物制剂W及其制备方法。【具体实施方式】[0041]在下文中，为有助于理解本发明，将结合实施例等进行详细说明。然而，根据本发明的实施例可变型为其它多种形式，且本发明的范围不应解释为仅限于下述实施例。本发明中提供的实施例旨在为本领域普通技术人员提供对本发明的更完整的说明。[0042]<相容性和稳定性评价方法〉[0043]依据使用HPLC(高效液相色谱法）的杂质的增减变化来评价W下实施例和比较例的相容性和稳定性，并且杂质试验方法如下。[0044]杂质试验方法[0045]称量15mg盐酸氯丙咪嗦，放入50ml容量瓶中并溶解到0.01N的盐酸中，然后调整到标线，并将过滤后的溶液用作测试溶液。精确称量15mg盐酸氯丙咪嗦标准品，放入50ml容量瓶中并添加0.01N的盐酸W进行溶解后调整到标线。称量10ml运种溶液并用0.01N的盐酸稀释W得到100ml，并且精确称量2ml稀释的溶液并再次用0.01N的盐酸稀释W得到100ml后，最终的溶液用作标准溶液。然后，W接下来的条件进行试验并计算标准溶液中的盐酸氯丙咪嗦平均峰面积Ase和每个未知的杂质峰面积Αιυ。[0046][0047]总杂质（％)=每个未知的杂质之和（％)[0048]Cc:标准溶液中盐酸氯丙咪嗦的浓度(mg/mL)[0049]P:盐酸氯丙咪嗦标准品的纯度（％)[00加]册LC条件[0051]检测器:紫外分光光度器(检测波长:270nm)[0052]色谱柱：CadenzaCD-C18,250X4.6mm，3μπι或等效柱[0053]流速：1.0mL/min[0化4]注入量：20μΙ[0055]流动相:将625mL缓冲液放入lOOOmL容量瓶中，添加乙腊W调整到标线，然后通过过滤去除气泡。[0056]缓冲液:将2.2g正庚烧横酸钢、2mL冰醋酸和4.OmLS甲胺溶解在纯净水中并精确调整到lOOOmL，然后用憐酸将pH值调整到4.2±0.1。[0057]储存方法[005引储存容器:皿PE(高浓度聚乙締)瓶[0059]储存条件:加速储存，40±2Γ/75±5%畑[0060]<实验例1〉评价主要成分之间的相容性[0061]样品制备方法[0062]根据下表1混合除了结合剂和溶剂之外的所有成分，并且在组分具有结合剂的情况下，结合剂溶解在溶剂中，在组分不具有结合剂的情况下，仅用溶剂进行制粒，然后在60°C下干燥并进行整粒W制备颗粒。[0063]【表1】[0064][00例杂质试验结果[0066]在加速条件下储存运些颗粒四周后，将评价杂质结果示出在下表2中。[0067]【表2】[006引[0069]如表2所示，当比较包含盐酸氯丙咪嗦和构祿酸西地那非两者作为主要成分的实施例1和2与不含构祿酸西地那非的实施例3和4时，包含运两种主要成分的实施例1和2中杂质的份量在储存期间明显增加。进一步地，实施例1和2的初始结果比不含构祿酸西地那非的实施例3-5表现出更高的杂质值，因为构祿酸西地那非本身的杂质添加至总杂质中。[0070]进一步地，当比较使用聚维酬作为结合剂的实施例4与使用HPMC作为结合剂的实施例5在储存期间的杂质的增加时，使用聚维酬而不是HPMC的实施例4表现出更好的稳定性。[0071]因此，确定当制备包含盐酸氯丙咪嗦和构祿酸西地那非两者的颗粒时，由于运两种成分之间的相互影响，湿法制粒法不合适，并且W分离运两种成分的方式来制备的颗粒更稳定。进一步地，确定当通过湿法制粒法来制备盐酸氯丙咪嗦颗粒时，对于在储存期间出现的杂质稳定性，使用聚维酬(PVP)而不是HPMC作为结合剂是合适的。[0072]<实验例2〉主要成分与赋形剂之间相容性评价[0073]样品制备方法[0074]根据下表3,对作为主要成分的盐酸氯丙咪嗦和各个赋形剂进行筛分及混合，并用纯水制粒后在6(TC下进行干燥，然后进行整粒W制备颗粒。[00对【表3】[0076][007引杂质试验结果[0079]杂质试验结果示出在下表4中。[0080]【表4】[0081][0082]如在表4示出的用于确认主要成分与赋形剂之间的相容性的杂质试验结果，可确认到，在所有的实施例中，初始杂质值相近，但使用玉米淀粉的实施例8和使用甘露醇的实施例10在加速储存期间更稳定。[0083]因此，发现当通过湿法制粒制备盐酸氯丙咪嗦颗粒时，对于储存期间的杂质生产，玉米淀粉和甘露醇是稳定的，并且甘露醇比玉米淀粉更稳定。[0084]<实验例3〉主要成分与结合剂之间相容性评价[00财样品制备方法[0086]根据下表5,对作为主要成分的盐酸氯丙咪嗦和各个赋形剂进行筛分及混合，并将聚维酬单独地溶解在纯水中W制作结合液(如果没有结合剂，则纯水用作结合液)并添加到混合物中。对生成溶液进行制粒并在60°C下干燥，然后进行整粒W制备颗粒。[0087]【表5】[0090]杂质试验结果[0091]杂质试验结果示出在下表6中。[0092]【表6】[0093][008引[0089][0094]根据所述表6评价作为主要成分的盐酸氯丙咪嗦、实施例1中的结合剂(聚维酬）W及实施例2中的赋形剂之间的相容性，包含甘露醇的实施例12比包含玉米淀粉的实施例11表现出更好的储存稳定性。然而，当与不包含结合剂的实施例8和实施例10相比时，确认到包含结合剂的情况下表现出更差的储存稳定性。进一步地，确认到即使不使用结合剂，包含盐酸氯丙咪嗦的颗粒具有足够的结合力。[00%]因此，当通过湿法制粒法制备盐酸氯丙咪嗦颗粒时，不使用结合剂(影响制备期间的稳定性)的情况下制备颗粒会表现出更好的储存稳定性。[0096]<实验例4〉主要成分与崩解剂之间相容性评价[0097]样品制备方法[0098]根据下表7,对作为主要成分的盐酸氯丙咪嗦和各个赋形剂进行筛分及混合，并用纯水制粒后在6(TC下干燥并进行整粒W制备颗粒。[0099]【表7】[0100][010。杂质试验结果[0102]杂质试验结果示出在下表8中。[0103]【表8】[0104][0105]在表8中示出通过使用如表7所示的交联径甲基纤维素钢和径基乙酸淀粉钢作为崩解剂而制备的实施例13和14的储存稳定性的杂质试验结果。如在表8中可W确认，使用径基乙酸淀粉钢的实施例14表现出更好的储存稳定性。[0106]<实验例於样品制备和稳定性评价[0…7]样品制备方法[0108]实施例15【盐酸氯丙咪嗦单片的制备】[0109]通过30目的筛子筛分如下表9所示的量的盐酸氯丙咪嗦、甘露醇、预胶凝淀粉和径基乙酸淀粉钢并将其混合在一起。用纯水对此混合物进行制粒后在6(TC下干燥并进行整粒W制备盐酸氯丙咪嗦颗粒。将硬脂酸儀添加至颗粒W进行后混合，然后根据一般的片剂制备方法对其进行压片。[0110]实施例16【盐酸氯丙咪嗦颗粒、构祿酸西地那非颗粒W及复合片的制备】[0111]通过与实施例15相同的方法W如下表9所示的量制备盐酸氯丙咪嗦颗粒。分别通过30目的筛子筛分构祿酸西地那非、微晶纤维素、无水憐酸氨巧和交联径甲基纤维素钢并将其混合在一起。用通过将聚维酬溶解在纯水中制备的结合液对此混合物进行制粒并在60°c下干燥，然后进行整粒w制备构祿酸西地那非颗粒。将硬脂酸儀与盐酸氯丙咪嗦颗粒和构祿酸西地那非颗粒混合，然后根据一般的片剂制备方法对其进行压片。[0112]实施例17【构祿酸西地那非颗粒制备W及通过盐酸氯丙咪嗦的后混合的复合片制备】[0113]通过与实施例16相同的方法W如下表9所示的量制备构祿酸西地那非颗粒。将盐酸氯丙咪嗦与所述颗粒混合，然后放入硬脂酸儀并进行混合，然后根据一般的片剂制备方法对其进行压片。[0114]【表9】[0115][0"6]杂质试验结果[0117]杂质试验结果示出在下表10中。[011引【表10】[0119][0120]如上表10的结果，与初始相比，在实施例15、16和17中未观察到储存期间的稳定性的明显变化。实施例16和17的初始值高于实施例15的原因被认为是在实施例16和17中包含的构祿酸西地那非本身的杂质值添加至总杂质计算中。[0121]因此，确认到能够仅通过湿法制粒法制备出包括两种有效成分并具有改善的稳定性的药物制剂。具体地，即使在制备盐酸氯丙咪嗦颗粒后制备成包含构祿酸西地那非的复合制剂，也保持稳定性。进一步地，确认到即使W制备构祿酸西地那非颗粒后混合的方式混合盐酸氯丙咪嗦而不通过湿法制粒法来制备混合物，也保持稳定性。[0122]<实验例於包含流化床颗粒的片剂的稳定性评价[01U]样品制备方法[0124]实施例18[0125]通过30目的筛子筛分如下表11所示的量的构祿酸西地那非、甘露醇、微晶纤维素、无水憐酸氨巧、预胶凝淀粉、径基乙酸淀粉钢和交联径甲基纤维素钢后将其混合在一起，然后放入流化床机中。通过将盐酸氯丙咪嗦和聚维酬溶解在纯水中而制备的结合液向流化床机中的混合物喷射W制备颗粒。通过30目的筛子筛分所制备的颗粒，并将其与硬脂酸儀混合，然后根据一般的片剂制备方法对其进行压片。[0126]实施例19[0127]通过30目的筛子筛分如下表11所示的量的乳糖水化物、预胶凝淀粉和径基乙酸淀粉钢后将其混合在一起，然后放入流化床机中。通过将盐酸氯丙咪嗦和聚维酬溶解在纯水中而制备的结合液向流化床机中的混合物喷射W制备颗粒。通过30目的筛子筛分所制备的颗粒，并将其与硬脂酸儀混合，然后根据一般的片剂制备方法对其进行压片。[012引【表11】[0129][0130]在下表12中示出通过与先前使用的方法相同的方法进行的杂质试验结果。[0131]【表12】[0132][0133]如上表12的结果，确认到即使通过流化床制备颗粒，包含盐酸氯丙咪嗦和构祿酸西地那非两者的实施例18的总杂质比仅包含盐酸氯丙咪嗦的实施例19增加得多。因此，确认到在使用溶剂的湿法制粒中，当盐酸氯丙咪嗦和构祿酸西地那非与溶剂接触时，杂质会增加。【主权项】1.一种药物制剂，包含：(a)成分:氯丙咪嗪或其药学上可接受的盐；以及(b)成分:西地那非或其药学上可接受的盐，其中，（a)成分和(b)成分彼此分离以互不接触。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述药物制剂包含盐酸氯丙咪嗪和枸橼酸西地那非作为有效成分。3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中，所述药物制剂通过湿法制粒法所制备。4.根据权利要求3所述的药物制剂，其中，所述药物制剂是片剂形式。5.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中，所述药物制剂包括含有(a)成分和(b)成分中的任一种的片剂或颗粒，并且未包括在所述片剂或所述颗粒中的另一种成分涂覆在所述片剂或所述颗粒的外部。6.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中，所述药物制剂是具有两层的多层片剂，所述两层包括:包含(a)成分的第一层和包含(b)成分的第二层。7.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中，所述药物制剂是压制包衣片，所述压制包衣片包括:包含(a)成分和(b)成分中的任一种的片芯;和包含环绕所述片芯的另一种成分的外层。8.-种药物制剂的制备方法，所述药物制剂包含氯丙咪嗪和西地那非，所述制备方法包括：制备颗粒的（SI)步骤，所述颗粒包含：（a)氯丙咪嗪或其药学上可接受的盐;和(b)西地那非或其药学上可接受的盐中的任一种有效成分;和将在所述(SI)步骤中未使用的有效成分与所述(SI)步骤中的颗粒进行混合或将包含在所述(SI)步骤中未使用的有效成分的颗粒与所述(SI)步骤中的颗粒进行混合的（S2)步骤。9.根据权利要求8所述的制备方法，还包括:对所述(S2)步骤中的所述混合物进行压片的(S3)步骤，其中，所述药物制剂是片剂形式。10.根据权利要求8所述的制备方法，还包括:将所述(S2)步骤中的所述混合物填充到胶囊中的(S3)步骤，其中，所述药物制剂是胶囊形式。11.根据权利要求8至10中的任一项所述的制备方法，其中，，所述药物制剂包含盐酸氯丙咪嗪和枸橼酸西地那非作为有效成分。12.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述颗粒通过湿法制粒法所制备。13.根据权利要求8所述的制备方法，其中，包含所述西地那非或其药学上可接受的盐的所述颗粒包含聚维酮作为结合剂。14.根据权利要求8所述的制备方法，其中，包括所述氯丙咪嗪或其药学上可接受的盐的所述颗粒基本上不包含结合剂。15.根据权利要求8所述的制备方法，其中，包含所述氯丙咪嗪或其药学上可接受的盐的所述颗粒包含甘露醇作为赋形剂。16.根据权利要求8所述的制备方法，其中，包含所述氯丙咪嗪或其药学上可接受的盐的所述颗粒包含羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂。17.-种片剂，包含盐酸氯丙咪嗪并通过湿法制粒法制备，其中，所述片剂基本上不包含结合剂。18.根据权利要求17所述的片剂，其中，所述片剂包含甘露醇作为赋形剂。19.根据权利要求17或18所述的片剂，其中，所述片剂包含羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂。【文档编号】A61K9/16GK105899193SQ201480071923【公开日】2016年8月24日【申请日】2014年12月29日【发明人】全泓烈,李凤相,郭成信,李东榛,朴炫贞,金汀和【申请人】西梯茜生命工学股份有限公司