一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，由内向外依次由内芯、控释包衣层、粘附包衣层、肠溶包衣层组成，所述的内芯包括美沙拉嗪、羟丙基纤维素和滑石粉，所述的控释包衣层由乙基纤维素、柠檬酸三乙酯组成，所述的粘附包衣层采用海藻酸钠，所述的肠溶包衣层由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。本发明还提供了上述肠溶定位控释制剂的制备方法，本发明的制备方法简便、参数可控，制备得到的微丸在胃酸条件下不释药，在pH7.5溶出介质条件下可缓慢释药24小时。制剂对胃肠道粘附没有刺激性，可以用于治疗溃疡性结肠炎（炎症伴溃疡）的急性期治疗和预防复发的维持治疗。
【专利说明】
一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种缓释制剂，具体来说是一种美沙拉嗪肠溶定位控 释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 美沙拉嗪是柳氮磺胺吡啶的活性成分，根据临床结果，口服本品后的治疗作用与 直肠给药相似，为局部作用，用于治疗溃疡性结肠炎(炎症伴溃疡）的急性期治疗和预防复 发的维持治疗以及活动性克罗恩病的症状改善治疗。美沙拉嗪在体内，体外均可抑制白细 胞趋化、降低细胞因子及白三烯产生、清除自由基。已有的研究表明，美沙拉嗪对试验动物 具有肾毒性。由美沙拉嗪的药理特点表明，理想的药物释放部位应在病变部位一一结肠，在 胃及小肠部位释放的药物，被吸收进入体循环，反而降低疗效并带来肾毒性等副作用。
[0003] 自从Jindrich Kopecek等在上世纪90年代提出美沙拉嗪适合制成结肠粘附定位 释药制剂后[Kopecek，J.Journal of Controlled Release 1990,11(1-3):279~290] [Kopecek, J. Kopeikova,H. BrondstedjR. Journal of Controlled Release 1992,19(1-3): 121~130]，针对美沙拉嗪剂型开展了一系列研究，目前已经上市的剂型包括肠溶片（胶 囊）、缓释片(胶囊）、栓剂、肠溶控释胶囊等。由于人体生理条件的原因，结肠部位(特别是下 部)体液较少，并不适合药物释放，因此理想的给药方式是制剂粘附定位于结肠上端，药物 缓慢释放达到病变部位发挥疗效。有美沙拉嗪粘附定位的剂型研究[Tereza B.Miloslava R.Arnaud B.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2012,81:379 ~385][C.Mura,A.Nacher,V.Merino.Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 2012， 94:199~205]，但上述研究存在美沙拉嗪载药量不高、产业化制备参数控制复杂等不足，另 外，患者需要长期常年服用美沙拉嗪，作为粘附制剂中常用的粘附材料对胃肠道粘膜的刺 激性及毒性是一项不能忽视的关键问题，已有研究报道，某些粘附材料会对粘膜产生刺激 性[杨春丽，马晶.《中国医药工业杂志》2000，11:490~491 ][吕毅，伍参荣，谭涵宇.《湖南中 医药大学学报》2009，1: 38~40]，粘附材料对粘膜的刺激性会进一步加重患有结肠性溃疡 患者的病情。对于溃疡性结肠炎患者的治疗，临床上迫切需要一种在结肠部位定位、平缓 释药，对胃肠道无刺激作用的结肠定位缓释制剂。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂 及其制备方法，所述的这种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法要解决现有技术中的 美沙拉嗪制剂会对胃肠道粘膜产生刺激性及毒性，加重患有结肠性溃疡患者的病情的技术 问题。
[0005] 本发明提供了一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：由内向外依次由内 芯、控释包衣层、粘附包衣层、肠溶包衣层组成，所述的内芯中含有美沙拉嗪、羟丙基纤维素 和滑石粉，所述的控释包衣层由乙基纤维素、柠檬酸三乙酯组成，所述的粘附包衣层采用海 藻酸钠，所述的肠溶包衣层由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石 粉组成，各成分的重量百分比组成为如下： 美沙拉嗪 65~86.2%; 羟丙基纤维素 2,0~11 8%: 内芯中的滑石粉 1.0~2.0%;: 乙基纤维素 0.9~3.0%;
[0006] 控释包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.1~0.5%; 海藻酸钠 :2,6^：5；9%：；· 甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物 4.6~9.2%; 肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.2~1.2%; 肠溶包衣层中的滑石粉 0.5~2.0%;
[0007] 所述的美沙拉嗪的药物粒径<200μπι;羟丙基纤维素在质量百分比浓度为2%时的 粘度为4000~6500mPa · s，平均分子量850000;乙基纤维素粘度在质量百分比浓度为5 %时 的粘度为6~16mPa · s，乙基取代度48.0~49.5;海藻酸钠平均分子量5000~15000;甲基丙 烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物中，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1或1:2共聚 物。
[0008] 进一步的，各成分的重量百分比组成为如下： 美沙拉嗪 66~76.9%;
[0009] 羟丙基纤维素 6.8~11.5%; 内芯中的滑石粉 1.0~2.0%; 乙基纤维素 1.5~2.5%; 控释包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.1~0.5%; 海藻酸钠 4.0~5.9%;
[0010] 甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物 6.0~9.0%: 肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.4~0.9%; 肠溶包衣层中的滑石粉 0,5~2.0%?
[0011] 进一步的，还可以含有赋形剂和润滑剂。
[0012] 进一步的，所述的赋形剂是乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的任意一种或者两种以上 的组合;所述的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的任意一种或者 两种以上的组合。
[0013] 进一步的，所述的内芯中由美沙拉嗪、乳糖、羟丙基纤维素和滑石粉组成，各成分 的重量百分比组成为如下： 美沙拉嗪 66.7%; 乳糖 5.8%; 羟丙基纤维素 9.2%; 内芯中的滑石粉 1.6%; 乙基纤维素 2.4%;
[0014] 控释包衣层中的柠樣酸三乙酯 0.3%; 海藻酸钠 5.0%; 甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物 7.2%; 肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.7%; 肠溶包衣层中的滑石粉 1.1%。
[0015] 美沙拉嗪药物粒径<200μπι;羟丙基纤维素在质量百分比浓度为2%时的粘度为 4000~6500,平均分子量850000;乙基纤维素粘度在质量百分比浓度为5 %时的粘度为6~ 8，乙基取代度48.0~49.5;海藻酸钠平均分子量10000;其中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯 共聚物是比例1:2的共聚物。
[0016]进一步的，其制剂形式是微丸。
[0017] 本发明还提供了上述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的制备方法，包括如下制 备步骤：
[0018] 1)按照质量百分比称取各原辅料；
[0019] 2) -个制备美沙拉嗪含药微丸的步骤;将美沙拉嗪过筛网，使药物微粒体积平均 粒径<200μπι;再将丸芯中其它辅料过60目筛网后，与美沙拉嗪混匀；取上述混合物置流化 床中，用乙醇-水溶媒进行流化制粒，乙醇和水的体积比为60~80:30，溶媒控制流化床温度 40~50°C，颗粒干燥后40目整粒，筛选40~60目颗粒作为母核，置WL-300制丸机中制微丸， 控制转盘转速200~300rpm，进风温度35~45 °C，制备得到含药微丸，控制微丸直径在0.8~ 1.5mm;将制得微丸与内芯中的滑石粉混匀，备用；
[0020] 3) -个制备美沙拉嗪控释微丸的步骤;将乙基纤维素加入乙醇中，制备质量百分 比浓度为1~2.5%的乙基纤维素的乙醇溶液，加入控释包衣层中的柠檬酸三乙酯，搅拌溶 解，将步骤(1)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包乙基纤维素层，控制进风温 度35~45°C，空气压力彡0· 5MPa，得到美沙拉嗪控释微丸；
[0021] 4)-个制备美沙拉嗪粘附控释微丸的步骤;将海藻酸钠加入水中，配制成质量百 分比浓度为0.8~1.2%的海藻酸钠水溶液，将步骤(2)获得的微丸，置LBL-3型流化床中包 海藻酸钠层，控制进风温度35~45°C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪粘附控释微丸；
[0022] 5)-个制备美沙拉嗪肠溶控释微丸的步骤;将甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚 物、肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯和肠溶包衣层中的滑石粉混合后制成肠溶层包衣液，将 步骤(3)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温度35~45 °C， 空气压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶控释微丸。
[0023]进一步的，乙醇-水溶媒中，乙醇和水的体积比为70:30。
[0024]本发明的美沙拉嗪肠溶定位控释制剂由含药骨架丸芯、缓释、粘附和肠溶包衣层 组成，通过羟丙基纤维素作为骨架材料，制得微丸通过乙基纤维素包衣(水不溶性材料）、海 藻酸钠包衣(粘附材料）以及甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物包衣后，在动物大肠上段 滞留较长时间，在结肠部定位释。制剂在胃酸条件下不释药，在PH7.5溶出介质条件下可平 稳释药24小时。
[0025]本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备方法简便、参数可 控。本发明制剂对胃肠道粘附没有刺激性，可以用于治疗溃疡性结肠炎(炎症伴溃疡）的急 性期治疗和预防复发的维持治疗以及活动性克罗恩病的症状改善治疗。
【附图说明】
[0026] 图1显示了实施例1、3~6微丸样品的药物体外释放度。
【具体实施方式】
[0027] 以下结合实施例进一步阐明本发明的内容，但并不限制本发明。
[0028] 本发明的美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的药物体外释放度、微丸耐酸性试验、微球 胃肠道滞留率、粘膜刺激性等研究方法如下：
[0029] 药物体外释放度测定方法:将微丸置于转篮中，照中国药典释放度测定方法（中国 药典2010版二部附录XC)第一法装置，pHl盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依 法操作，2h后取出微丸，蒸馏水洗涤微丸，迅速置于磷酸盐缓冲液(pH7.5) 1000ml溶剂中，转 速为每分钟100转，依法操作，分别在2.5、处、611、811、1011、1211、1611、2011和2411(含?!11条件下2 小时溶出时间）取样l〇ml，并迅速补充37 °C溶剂10ml，滤过，精密量取滤液2ml，置25ml量瓶 中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液;另取美沙拉嗪对照品适量，用溶剂稀释制成 20μg/ml溶液，作为对照品溶液，在330nm处分别测定上述溶液吸光度值，计算不同时间的药 物释放量。
[0030]微丸耐酸性试验:将微丸置于转篮中，照中国药典释放度测定方法（中国药典2010 版二部附录XC)第一法装置，pHl盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，2h 后取出微丸，蒸馏水洗涤微丸表面，将微丸置研钵中研细，转移至250ml量瓶中，加 pH7.5磷 酸盐溶剂适量，超声分散30min，放冷，定容至刻度，过滤，取滤液稀释至约20μg/ml溶液， 330nm处测吸光度值，计算微丸中剩余药物量，微丸中药物在pHl盐酸条件下释放量应< 10%〇
[0031] 微丸胃肠道滞留率:SD大鼠40只，体重300~350g，分成四组，禁食供水饲养12h后， 给予微丸。用内径为3.5mm的塑料管，一端封口，装入粒径为1000~2500μηι微丸100粒，另一 端接5ml注射器，将封口端塑料管插入大鼠胃内，以2ml生理盐水将微球灌入大鼠胃内。灌服 微丸后禁食禁水，分别于灌服试验后2h、4h、7h和12h时断颈处死大鼠，取小肠、大肠剪开，并 将大肠平分成上、中、下三段，计数胃、小肠和大肠各段中的微丸个数，计算各时相微丸滞留 百分率。
[0032]粘附材料粘膜刺激性：12只KM小鼠（雌性，20~30g/只），随机分成4组，卡波姆、海 藻酸钠等凝胶阴道给药，给药后将小鼠倒置1分钟，药液与粘膜充分接触，24小时后处死动 物，观察粘膜有无充血、红肿等现象。
[0033] 实施例1
[0035]上述美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的制备方法如下：
[0036] (1)美沙拉嗪含药微丸制备
[0037]取重量百分比组成为66.7%的美沙拉嗪过80目筛网，使药物微粒体积平均粒径< 20(^!11;再取重量百分比组成为9.2%的羟丙基纤维素(1(111(^11^)和重量百分比组成为 5.8 %的乳糖过60目筛网后，与美沙拉嗪混匀；取上述少量混合物置流化床中，用乙醇-水 (70: 30)溶媒进行流化制粒，控制流化床温度45 °C，颗粒干燥后40目整粒，筛选40~60目颗 粒作为母核，WL-300制丸机中制微丸，控制转盘转速200~300rpm，进风温度40°C，制备得到 含药微丸，控制微丸直径在0.8~1.5mm;将制得微丸与滑石粉混匀，备用；
[0038] (2)美沙拉嗪控释微丸制备
[0039]配制质量百分比浓度为2.4%的乙基纤维素乙醇溶液，加入质量百分比为0.3%柠 檬酸三乙酯，搅拌溶解后，将步骤（1)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包乙 基纤维素层，控制进风温度40°C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪控释微丸。
[0040] (3)美沙拉嗪粘附控释微丸制备
[0041 ]配制1 %海藻酸钠水溶液，按处方量称取质量百分比5 %的海藻酸钠水溶液，将步 骤（2)获得的微丸，置LBL-3型流化床中包海藻酸钠层，控制进风温度40°C，空气压力彡 0.5MPa，得到美沙拉嗪粘附控释微丸。
[0042] (4)美沙拉嗪肠溶定位控释微丸制备
[0043] 配制肠溶层包衣液(含质量百分比7.2%尤特奇S100、0.7%柠檬酸三乙酯和1.1% 滑石粉），将步骤(3)获得的微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温度40°C，空气压 力<0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶定位控释微丸。
[0044] 实施例2
[0046]上述美沙拉嗪肠溶控释制剂的制备方法如下：
[0047] (1)美沙拉嗪含药微丸制备
[0048]取质量百分比组成为66.7%的美沙拉嗪过80目筛网，使药物微粒体积平均粒径< 200μπι;再取质量百分比组成为9.2%的羟丙基纤维素和10.8%的乳糖过60目筛网后，与美 沙拉嗪混匀;取上述少量混合物置流化床中，用乙醇-水(70:30)溶媒进行流化制粒，控制流 化床温度45°C，颗粒干燥后40目整粒，筛选40~60目颗粒作为母核，WL-300制丸机中制微 丸，控制转盘转速200~300rpm，进风温度40 °C，制备得到含药微丸，控制微丸直径在0.8~ 1.5_;将制得微丸与滑石粉混匀，备用；
[0049] (2)美沙拉嗪控释微丸制备
[0050]配制质量百分比为2.4%乙基纤维素乙醇溶液，加入质量百分比为0.3%柠檬酸三 乙酯，搅拌溶解后，将步骤(1)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包乙基纤维素 层，控制进风温度40°C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪控释微丸。
[0051 ] (3)美沙拉嗪肠溶控释微丸制备
[0052] 配制肠溶层包衣液(含质量百分比7.2%尤特奇S100、0.7%柠檬酸三乙酯和1.1% 滑石粉），将步骤(2)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温 度40 °C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶控释微丸。
[0053] 实施例3
[0055]上述美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的制备方法如下：
[0056] (1)美沙拉嗪含药微丸制备
[0057]取质量百分比组成为79.5%的美沙拉嗪过80目筛网，使药物微粒体积平均粒径< 200μπι;再取质量百分比组成为8.5%的羟丙基纤维素过60目筛网后，与美沙拉嗪混匀；取 上述少量混合物置流化床中，用乙醇-水(70:30)溶媒进行流化制粒，控制流化床温度45 °C， 颗粒干燥后40目整粒，筛选40~60目颗粒作为母核，WL-300制丸机中制微丸，控制转盘转速 200~300rpm，进风温度40 °C，制备得到含药微丸，控制微丸直径在0.8~1.5mm;
[0058] (2)美沙拉嗪控释微丸制备
[0059]配制重量百分比为1.0%乙基纤维素乙醇溶液，将步骤（1)获得的美沙拉嗪含药微 丸，置LBL-3型流化床中包乙基纤维素层，控制进风温度40°C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙 拉嗪控释微丸。
[0060] (3)美沙拉嗪粘附控释微丸制备
[0061 ]配制1 %海藻酸钠水溶液，按处方量称取质量百分比2.5%的海藻酸钠水溶液，将 步骤（2)获得的微丸，置LBL-3型流化床中包海藻酸钠层，控制进风温度40°C，空气压力< 0.5MPa，得到美沙拉嗪粘附控释微丸。
[0062] (4)美沙拉嗪肠溶定位控释微丸制备
[0063] 配制肠溶层包衣液(含质量百分比6.8%尤特奇S100、0.7%柠檬酸三乙酯和1.1% 滑石粉），将步骤(3)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温 度40 °C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶定位控释微丸。
[0064] 实施例4
[0065]
[0066]
[0067]上述美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的制备方法如下：
[0068] (1)美沙拉嗪含药微丸制备
[0069]取质量百分比组成为70.3%的美沙拉嗪过80目筛网，使药物微粒体积平均粒径< 200μπι;再取质量百分比组成为5.2%的羟丙基纤维素、5.3%的甘露醇和4.7%微晶纤维素 过60目筛网后，与美沙拉嗪混匀；取上述少量混合物置流化床中，用乙醇-水(60:40)溶媒进 行流化制粒，控制流化床温度45°C，颗粒干燥后40目整粒，筛选40~60目颗粒作为母核，WL-300制丸机中制微丸，控制转盘转速200~300rpm，进风温度40 °C，制备得到含药微丸，控制 微丸直径在0.8~1.5_;将制得微丸与滑石粉混匀，备用；
[0070] (2)美沙拉嗪控释微丸制备
[0071]配制重量百分比为2.0%乙基纤维素乙醇溶液，将步骤(1)获得的美沙拉嗪含药微 丸，置LBL-3型流化床中包乙基纤维素层，控制进风温度40°C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙 拉嗪控释微丸。
[0072] (3)美沙拉嗪粘附控释微丸制备
[0073]配制1 %海藻酸钠水溶液，按处方量称取重量百分比4.2 %的海藻酸钠水溶液，将 步骤（2)获得的微丸，置LBL-3型流化床中包海藻酸钠层，控制进风温度40°C，空气压力< 0.5MPa，得到美沙拉嗪粘附控释微丸。
[0074] (4)美沙拉嗪肠溶定位控释微丸制备
[0075] 配制肠溶层包衣液(含重量百分比5.8%尤特奇L100和0.5%柠檬酸三乙酯），将步 骤(3)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温度40°C，空气压 力<0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶定位控释微丸。
[0076] 实施例5
[0077]
[0078]
[0079] 上述美沙拉嗪制剂的制备方法如下：
[0080] (1)美沙拉嗪含药微丸制备
[0081 ]取质量百分比组成为72.5%的美沙拉嗪过80目筛网，使药物微粒体积平均粒径< 200μπι;再取质量百分比组成为7.2%的羟丙基纤维素、4.7%的海藻酸钠和8.5%的微晶纤 维素过60目筛网后，与美沙拉嗪混匀；取上述少量混合物置流化床中，用乙醇溶媒进行流化 制粒，控制流化床温度45°C，颗粒干燥后40目整粒，筛选40~60目颗粒作为母核，WL-300制 丸机中制微丸，控制转盘转速200~300rpm，进风温度40°C，制备得到含药微丸，控制微丸直 径在0.8~1.5mm，备用；
[0082] (2)美沙拉嗪肠溶微丸制备
[0083]配制肠溶层包衣液(含质量百分比6.5%尤特奇L100和0.6%柠檬酸三乙酯），将步 骤（1)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温度40°C，空气压 力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶微丸。
[0084] 实施例6
[0086]上述美沙拉嗪制剂的制备方法如下：
[0087] (1)美沙拉嗪含药微丸制备
[0088]取质量百分比组成为65.0%的美沙拉嗪过80目筛网，使药物微粒体积平均粒径 彡200μπι;再取质量百分比组成为8.7%的羟丙甲纤维素、3.0%的卡波姆934和16.2%的乳 糖过60目筛网后，与美沙拉嗪混匀；取上述少量混合物置流化床中，用乙醇溶媒进行流化制 粒，控制流化床温度45°C，颗粒干燥后40目整粒，筛选40~60目颗粒作为母核，WL-300制丸 机中制微丸，控制转盘转速200~300rpm，进风温度40 °C，制备得到含药微丸，控制微丸直径 在0.8~1.5mm，备用；
[0089] (2)美沙拉嗪肠溶微丸制备
[0090]配制肠溶层包衣液(含质量百分比6.5%尤特奇L100和0.6%柠檬酸三乙酯），将步 骤（1)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温度40°C，空气压 力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶微丸。
[0091] 实施例7
[0092] 按配制3.5%卡波姆934、海藻酸钠、羟丙甲纤维素 K4M和壳聚糖凝胶，12只KM小鼠 (雌性），随机分成4组，阴道给药，给药后将小鼠倒置1分钟，药液与粘膜充分接触，24小时后 处死动物，观察粘膜有无充血、红肿等现象。
[0094] 实施例8
[0095] 取实施例1和实施例2微丸样品（分别为样品1和样品2)，按微丸胃肠道滞留率实验 方法，考察微丸胃肠道滞留率，结果见下表：
[0096]
[0097] 由表可知，本发明所涉及的肠溶定位控释制剂(样品1)在实验动物大肠内的滞留 时间远尚于不含粘附材料的非定位制剂(样品2)
[0098] 实施例9
[0099] 取实施例1、3~6微丸样品，按上述微丸耐酸性试验和药物体外释放度测定方法， 考察制备样品的耐酸性和药物体外释放度，结果见下表和图1。
[0101 ]由样品酸中释药量和药物体外释放度曲线可知，本发明所涉及的肠溶定位控释制 剂在酸性介质中基本不释药，在pH7.5介质中可以缓慢释药24小时。
【主权项】
1. 一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：由内向外依次由内芯、控释包衣层、 粘附包衣层、肠溶包衣层组成，所述的内芯中含有美沙拉嗪、羟丙基纤维素和滑石粉，所述 的控释包衣层由乙基纤维素、柠檬酸三乙酯组成，所述的粘附包衣层采用海藻酸钠，所述的 肠溶包衣层由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成，各成分 的重量百分比组成为如下： 美沙拉嗪 65~86.2%; 羟丙基纤维素 2.0~11.8%; 内芯中的滑石粉 1.0~2.0%; 乙基纤维素 0.9~3.0%; 控释包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.1~0.5%; 海藻酸钠 2.6~5.9%; 甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物 4.6~9.2%; 肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.2~1.2%; 肠溶包衣层中的滑石粉 0.5~2.0%; 所述的美沙拉嗪的药物粒径<200μπι;羟丙基纤维素在质量百分比浓度为2%时的粘度 为4000~6500 mPa· s，平均分子量850000;乙基纤维素粘度在质量百分比浓度为5%时的粘 度为6~16 mPa. s，乙基取代度48.0~49.5;海藻酸钠平均分子量5000~15000;甲基丙烯酸 与甲基丙烯酸甲酯共聚物中，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1或1:2共聚物。2. 根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于:各成分的重量 百分比组成为如下： 美沙拉嗪 66~76.9%; 羟丙基纤维素 6.8~11.5%; 内芯中的滑石粉 1.0~2.0%; 乙基纤维素 1.5~2.5%; 控释包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.1~0.5%; 海藻酸钠 4.0~5.9%; 甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物 6.0~9.0%; 肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.4~0.9%; 肠溶包衣层中的滑石粉 0.5~2.0%。3. 根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于:还可以含有赋 形剂和润滑剂。4. 根据权利要求3所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于:所述的赋形剂 是乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的任意一种或者两种以上的组合;所述的润滑剂是硬脂酸 镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的任意一种或者两种以上的组合。5. 根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于:所述的内芯中 由美沙拉嗪、乳糖、羟丙基纤维素和滑石粉组成，各成分的重量百分比组成为如下： 美沙拉嗪 66.7%; 乳糖 5.8%; 羟丙基纤维素 9.2%; 内芯中的滑石粉 1.6%; 乙基纤维素 2.4%; 控释包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.3%; 海藻酸钠 5.0%; 甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物 7.2%; 肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.7%; 肠溶包衣层中的滑石粉 1.1%; 美沙拉嗪药物粒径<200μπι;羟丙基纤维素在质量百分比浓度为2%时的粘度为4000~ 6500，平均分子量850000;乙基纤维素粘度在质量百分比浓度为5%时的粘度为6~8，乙基取 代度48.0~49.5;海藻酸钠平均分子量10000;其中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物是 比例1:2的共聚物。6. 根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于:其制剂形式是 微丸。7. 权利要求1或者5所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的制备方法，其特征在于 包括如下制备步骤： 1) 按照质量百分比称取各原辅料； 2) -个制备美沙拉嗪含药微丸的步骤;将美沙拉嗪过筛网，使药物微粒体积平均粒径 彡200μπι;再将丸芯中其它辅料过60目筛网后，与美沙拉嗪混匀;取上述混合物置流化床中， 用乙醇-水溶媒进行流化制粒，乙醇和水的体积比为60~80: 30，溶媒控制流化床温度40~ 50°C，颗粒干燥后40目整粒，筛选40~60目颗粒作为母核，置WL-300制丸机中制微丸，控制 转盘转速200~300rpm，进风温度35~45°C，制备得到含药微丸，控制微丸直径在0.8~ 1.5mm;将制得微丸与内芯中的滑石粉混匀，备用； 3) -个制备美沙拉嗪控释微丸的步骤;将乙基纤维素加入乙醇中，制备质量百分比浓 度为1~2.5%的乙基纤维素的乙醇溶液，加入控释包衣层中的柠檬酸三乙酯，搅拌溶解，将 步骤（1)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包乙基纤维素层，控制进风温度35 ~45°C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪控释微丸； 4) 一个制备美沙拉嗪粘附控释微丸的步骤;将海藻酸钠加入水中，配制成质量百分比 浓度为〇. 8~1.2%的海藻酸钠水溶液，将步骤(2)获得的微丸，置LBL-3型流化床中包海藻酸 钠层，控制进风温度35~45°C，空气压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪粘附控释微丸； 5) -个制备美沙拉嗪肠溶控释微丸的步骤;将甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、 肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯和肠溶包衣层中的滑石粉混合后制成肠溶层包衣液，将步骤 (3)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温度35~45°C，空气 压力彡0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶控释微丸。8. 根据权利要求7所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的制备方法，其特征在于：乙 醇-水溶媒中，乙醇和水的体积比为70:30。
【文档编号】A61K47/38GK105902500SQ201610269892
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年4月27日
【发明人】刘哲鹏, 潘风, 符雯, 谢阿静
【申请人】上海理工大学, 上海美优制药有限公司