一种抗心脑血管疾病药物的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物技术领域，具体涉及一种抗心脑血管疾病药物的制备方法，包括以下步骤，在氮气环境下，叔丁基苯基碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯溶在二氯甲烷中，搅拌后加入引发剂和的催化剂的二氯甲烷溶液，密封聚合，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，过滤、真空干燥得到碳酸酯聚合物；将化合物加入分散有碳酸酯聚合物的缓冲液中，磁力搅拌半小时，再加入蔗糖，配置成药物混悬液，得到抗心脑血管疾病药物；本发明的药物可以抑制血小板活性与集聚性能，更有效的抑制血栓的形成，同时对正常生理活性没有影响，较好克服了KIF的缺点；从而可以抗心脑血管疾病，有良好的临床应用前景。
【专利说明】
一种抗心脑血管疾病药物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗心脑血管疾病药物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 心脑血管疾病临床发病多为猝然昏仆，不省人事，半身不遂，口眼歪斜及言语不利 或半身不遂等症状，及时应用西药对抢救患者而言是救治生命的关键，如抗血小板聚集、神 经保护剂、溶栓治疗、降低颅内压以及防治并发症等。中国老年人中，心脑血管病发病率高 达30%，心脑血管疾病居死因首位，大大高于其它疾病的比率。心脑血管疾病以血栓栓塞最 为多见，血管内膜损伤、血流减慢、血液凝固性升高均会引起血栓形成，血小板的活化、聚集 在血栓的形成过程中发挥着重要作用。近年来心脑血管疾病对人类健康已造成严重威胁， 据WHO统计全球每年平均1700万人死于心、脑血管疾病，约占全球总死亡人数的1/3,其中心 血管病与脑血管病各占一半。
[0003] 合成的生物可降解聚合物由于其免疫原性较低、其性能可方便得到控制等而尤其 受到关注，主要有脂肪族聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。目前临 床上使用的抗血小板药物主要有环氧化酶-1抑制剂(阿司匹林）、ADP P2Y12受体抑制剂(氯 吡格雷）、磷酸二酯酶PDE抑制剂（西洛他唑）、糖蛋白GP Π b/ma受体拮抗剂（阿昔单抗)4大 类。KIF为氧丙腈类化合物，药理实验证实其具有一定的治疗心脑血管疾病的效果;但是临 床效果不明显。因此需要在KIF基础上寻找新的类似化合物，从而开发出新的有效的抗心脑 血管疾病药物。
【发明内容】
[0004] 本发明的发明目的是提供一种化合物在制备抗心脑血管疾病药物中的应用，该化 合物具有能够抗心脑血管疾病的作用，同时毒性较低。
[0005]为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
[0006] -种抗心脑血管疾病药物的制备方法，包括以下步骤，在氮气环境下，叔丁基苯基 碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯溶在二氯甲烷中，搅拌后加入引发剂和的催化剂的二氯甲 烷溶液，密封聚合，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，过滤、真空干燥得到碳酸酯聚合 物;将化合物加入分散有碳酸酯聚合物的缓冲液中，磁力搅拌半小时，再加入蔗糖，配置成 药物混悬液，得到抗心脑血管疾病药物;所述化合物的化学结构式如下；
[0008]本发明中，叔丁基苯基碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯等摩尔量；以有机锌化合 物作为催化剂，以吡哆醇作为引发剂，聚合温度为55°C，时间为30小时;催化剂用量为叔丁 基苯基碳酸酯摩尔量的0.0015%;引发剂用量为叔丁基苯基碳酸酯摩尔量的0.2%。
[0009] 本发明中，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液；药物混悬液中，化合物浓度为lwt %~ 5wt% 〇
[0010] 在本申请中，抗心脑血管疾病药物为药物组合物，是指有效量的本发明化合物与 本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质 包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收 进而发挥生物活性。药学上可接受的是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质 (如载体或稀释剂），并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以 不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。药学上可接受的载体包括但不限于任何被 相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜 剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等 渗剂、溶剂或乳化剂。本发明的药学上可接受的辅料包括碳酸酯聚合物以及蔗糖;所述碳酸 酯聚合物由叔丁基苯基碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到；制备碳酸酯聚合物时， 以有机锌化合物作为催化剂，以吡哆醇作为引发剂，聚合温度为55°c，时间为30小时，可以 得到分子量可控的生物可降解聚合物载体，能够较大量的装载药物。
[0011] 有效量、治疗有效量或药学有效量是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾 病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病 因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的有效量是在临床 上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递 增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0012] 服用、施用、给药等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点 的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮 下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注）、局部给药和经直肠给药;本发明优选的实施方案中， 治疗心血管疾病药物为注射药物。
[0013] 本发明公开的化合物结构与KIF类似，也为现有化合物，其对正常生理毒性低，尤 其对生理条件下血小板的功能没有影响，在生物可降解聚合物的包裹下能够顺利达到病 灶，够有效抑制血栓形成，从而有望克服KIF的缺点将其开发成新的治疗心脑血管疾病药 物。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合实施例对本发明作进一步描述;本实施例涉及化合物的化学结构式如 下；
[0016]在氮气环境下，等摩尔的叔丁基苯基碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯溶在10mL二 氯甲烷中，搅拌后加入0.2mo 1 %的吡哆醇和0.0015mo 1 %的催化剂双(双三甲基硅基)胺锌 的二氯甲烷溶液，密封于55 °C反应30小时，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，过滤、真空 干燥得到碳酸酯聚合物。
[0017] 将化合物加入分散有碳酸酯聚合物的缓冲液中，磁力搅拌半小时，再加入蔗糖，配 置成药物浓度为1 wt %、2wt %、5wt %的药物混悬液，备用。
[0018] 取体重28 ± 2g的小鼠30只，雌雄各半；将混悬液按5mg/20g灌胃，连续观察30天内 小鼠的生存情况，结果发现，30天内，所有小鼠进食活动正常，没有死亡，未检测到LD50。 [0019] 洗涤人血小板用不同浓度的混悬液37°C孵育20分钟，然后用致聚剂胶 原1.5yg/mL和凝血酶0.03yg/mL刺激，用血小板聚集仪记录聚集曲线，结果可以看出，表明 本发明化合物可以抑制血小板聚集。
[0020] 取500yL富血小板血浆PRP(7*108/mL)加入到比色杯中，用不同浓度的混悬液8μ L37°C孵育30分钟，加入致聚剂凝血酶0.6yg/Ml，用影像技术观察10、20、40分钟后血小板凝 块回缩情况，结果显示本发明药物可以明显抑制血小板凝块的回缩反应。综上，可以说明本 发明的药物可以抑制血小板活性与集聚性能，更有效的抑制血栓的形成，同时对正常生理 活性没有影响，较好克服了KIF的缺点;从而可以抗心脑血管疾病，有良好的临床应用前景。
【主权项】
1. 一种抗屯、脑血管疾病药物的制备方法，包括W下步骤，在氮气环境下，叔下基苯基碳 酸醋与締丙基二甘醇二碳酸醋溶在二氯甲烧中，揽拌后加入引发剂和的催化剂的二氯甲烧 溶液，密封聚合，用冰乙酸终止反应，在冰乙酸中沉淀，过滤、真空干燥得到碳酸醋聚合物； 将化合物加入分散有碳酸醋聚合物的缓冲液中，磁力揽拌半小时，再加入薦糖，配置成药物 混悬液，得到抗屯、脑血管疾病药物;所述化合物的化学结构式如下；2. 根据权利要求1所化饥山、删皿官巧刑约脚的制亩乃化，共符征在于：叔下基苯基碳酸 醋与締丙基二甘醇二碳酸醋等摩尔量。3. 根据权利要求1所述抗屯、脑血管疾病药物的制备方法，其特征在于：W有机锋化合物 作为催化剂，W化唉醇作为引发剂，聚合溫度为55°C，时间为30小时。4. 根据权利要求1所述抗屯、脑血管疾病药物的制备方法，其特征在于:催化剂用量为叔 下基苯基碳酸醋摩尔量的0.0015%;引发剂用量为叔下基苯基碳酸醋摩尔量的0.2%。5. 根据权利要求1所述抗屯、脑血管疾病药物的制备方法，其特征在于:所述缓冲液为憐 酸盐缓冲液。6. 根据权利要求1所述抗屯、脑血管疾病药物的制备方法，其特征在于:药物混悬液中， 化合物浓度为Iwt %~5wt %。
【文档编号】A61P7/02GK105902529SQ201610327372
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】张阳
【申请人】张阳