优选包含类维生素a的脂质微胶囊以及含有其的组合物、制造其的方法及其在皮肤病学中...的制作方法

优选包含类维生素a的脂质微胶囊以及含有其的组合物、制造其的方法及其在皮肤病学中 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及脂质微胶囊，优选，含有至少一种刺激性活性成分，更特别为溶解形式的类维生素A化合物，本发明还涉及包含这些组分的药物组合物，以及涉及制备这些物质的方法。本发明进一步涉及用于治疗皮肤病的组合物。
【专利说明】优选包含类维生素A的脂质微胶囊以及含有其的组合物、制造 其的方法及其在皮肤病学中的用途
[0001] 本发明涉及具有内部油相和获自至少一种选自两亲性脂质的脂质化合物的非聚 合壳的脂质微胶囊。
[0002] 特别地，本发明涉及包含刺激性活性成分，更特别为类维生素 A化合物的微胶囊， 所述刺激性活性成分以溶解形式存在于包含油质核的微胶囊中。
[0003] 本发明还涉及由分散在水相中的包含油质核的微胶囊组成的初乳剂（pr imary emulsion)，并涉及包含在可接受药用载体中的所述初乳剂的药物组合物。
[0004] 本发明还涉及制备该初乳剂的方法，以及包含该脂质微胶囊的药物组合物。最后， 本发明涉及用于治疗皮肤病，特别是痤疮的组合物。
[0005] 本领域技术人员知道，某些药物活性成分的活性与一定水平的刺激密不可分。但 是，必须找到保持该活性成分的生物活性并同时在最大程度上减轻其刺激性质的组合物。 类维生素 A是皮肤病学中常用的活性药剂，但大多数已知是刺激性活性成分。因此重要的是 在保持药物活性的同时改善这类抗痤疮分子的耐受性。
[0006] 现有技术公开了通过向组合物中添加抗刺激化合物来改善刺激性活性成分(特别 是在类维生素 A的情况下）的局部耐受性的多个制剂专利。
[0007] 本
【申请人】在专利FR 2 894 820中保护了与特定类维生素 A(阿达帕林)结合使用抗 刺激剂如尿囊素或Η)ΤΑ的盖仑制剂。
[0008] 在专利申请W0 2006/037552中，发明人向制剂基底中添加组分如白介素-8抑制剂 以便作用于刺激过程。
[0009] 在专利申请W0 2005/079775中，发明人通过添加艾地苯醌或其衍生物改善了类维 生素 Α的耐受性。
[0010] Won等人(US 5,955,109)将类维生素 A并入多孔微球(Microsponge ? )以降低类维 生素 A向皮肤层中的释放，其通过控制活性剂穿过皮肤的释放动力学降低了刺激水平。 [0011]在专利申请W0 2005/039532中，作者使用在水包油微乳液中的类维生素 A用于提 高生物利用度。这种微乳液由磷脂和透明质酸钠或改性透明质酸组成。
[0012] Saurat等人在专利FR 2 865 651中提出了在改善皮肤状况所必需的处理的情况 下在用于皮肤病学用途的制剂中的类维生素 A与一种或多种透明质酸盐片段的组合。
[0013] Cattaneo在专利US 2005/0281886中公开了含有类维生素 A的壳聚糖微米粒子和 纳米粒子。由高粘度壳聚糖生成的这些微米粒子和纳米粒子降低了类维生素 A的刺激作用。
[0014] 在现有技术中存在许多能够获得微胶囊的封装技术。
[0015] 术语"微囊化"限定了能够制备由含有活性材料的涂覆材料组成的单个微粒的所 有技术。
[0016] 术语"微胶囊"意味着其直径为1至1000微米的实体。术语"纳米胶囊"保留用于尺 寸小于1微米的胶囊。
[0017] 被封装的物质可以是为细碎(divise)固体的微细粒子形式、液体形式或气态化合 物形式。该微胶囊能够保持封装物质处于细碎状态，并在所需条件下释放该物质。
[0018] 通过微囊化获得的微粒可以具有两种类型的不同形貌： 微球，其是由连续的大分子或脂质网络组成的粒子，所述大分子或脂质网络构成了该 活性材料在其中细分散的基质。后者可以为固体微细粒子形式或为溶液液滴形式； 微胶囊，其是由涂覆材料的连续固体壳所包围的液体或固体活性材料的核组成的储器 粒子。
[0019] 各种微囊化方法可以按照不同的标准分类。R i c h a r d和B e η 〇 i t (Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingenieur [Techniques of the Engineer]，J2210，1-20)提出了分类封装方法的四种不同方式： ?根据是否使用有机溶剂来分类该方法，一些技术如复凝聚法使用超临界流体， ?分散介质的性质也可以用作分类的基础:其可以是液体(界面缩聚、凝聚）、气态(喷 雾干燥、流化床涂覆)或超临界状态(相分离）， ?用于获得胶囊的化合物所述的类别也能分类该封装方式:可以使用预先形成的聚合 物(凝聚）、脂质(喷雾冻凝)或单体(界面缩聚、在分散介质中的聚合）， ?最后，后者的分类基于由此进行微囊化的成分的性质:物理化学方法与化学方法和 机械方法区分开来。
[0020] 按照方法的性质，各种封装方法概括在下面给出的表中（Finch and Bodmeier, 2005, Microencapsulation, ffiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, WeinheimlO.1002/ 14356007.al6_575)〇
[0021 ]由于机械方法能够仅获得微球，通常通过物理化学法或化学法获得微胶囊。这些 方法需要使用预先形成的涂覆剂如聚合物或单体(其经由特定的聚合机理原位形成该涂覆 材料)。
[0022] 按照下文中限定的本发明，该微胶囊以及能够获得该微胶囊的方法与现有技术相 比具有不含任何聚合物或任何挥发性有机溶剂以及不涉及温度循环的优点。
[0023] 根据本发明，术语"挥发性溶剂"意在指任何被视为不稳定的溶剂，即具有严格低 于100°C的沸点。以此类推，具有高于或等于100°C的沸点的任何溶剂按照本发明将被视为 非挥发性的。
[0024] 在大多数微囊化应用的情况下，活性物质首先在微胶囊的核中保持和受保护一段 规定的时间，其次按照特定的释放速率通过膜逐渐释放，或一次性大量释放。在这种情况 下，通过确保特定释放的过程来触发该释放。
[0025] 本发明在本文中提出要解决的问题由此在于涉及能够含有至少一种刺激性活性 成分，特别是类维生素 A的物理和化学稳定的组合物，所述刺激性活性成分用于治疗皮肤病 症，更特别为痤疮，所述活性成分为溶解形式，本发明的组合物能够改善该活性成分的耐受 性，同时易于使用并可以像对化妆品一样施用于可能受病症影响的身体的任何区域。
[0026] 根据本发明，术语"物理稳定性"意在指其物理性质如感官性质、微胶囊尺寸、pH和 粘度随时间推移和在不同温度条件下稳定的组合物:4°C、环境温度、40°C。
[0027] 根据本发明，术语"化学稳定性"指的是其中活性成分随时间推移化学稳定的组合 物，不论温度条件如何:4°C、室温、40 °C。
[0028]术语"环境温度"意在指15至25 °C的温度。
[0029] 根据本发明，该刺激性活性成分，优选类维生素 A，在稳定组合物中必须为溶解形 式。例如，许多类维生素 A常常出现溶解困难。本发明的类维生素 A，特别是优先使用的类维 生素 A，具有低溶解度，因此限制了将它们混入前述专利中提及的载体，并且难以获得稳定 的组合物。此外，向外用制剂中添加增溶剂常常提高了该制剂的刺激性。
[0030] 为了改善刺激性活性成分，特别是类维生素 A的耐受性，以及该活性剂在用于皮肤 施用的水性制剂中的稳定性，
【申请人】已经令人惊讶地发现，可以改变活性成分溶解介质与 水相之间的界面结构的组合物可以影响该组合物中活性成分的稳定性和耐受性。在本发明 中，该活性成分溶解在脂质微胶囊的油质核中。
[0031] 术语"脂质微胶囊"意在指微米尺寸（即具有大于一微米的尺寸）的囊泡体系，由包 围油质核的非聚合脂质壳组成，所述油质核在环境温度下是液体或半液体。
[0032] 术语"油质核"或"脂质内部相"意在指微米尺寸的脂质微胶囊的内部相，其含有不 与水混溶的亲脂性溶剂。
[0033] 本发明由此涉及微米尺寸的脂质微胶囊的制剂，其可以改善皮肤病症、特别是痤 疮的治疗中刺激性活性成分、特别是类维生素 A的的皮肤耐受性。
[0034]本发明的微米尺寸的脂质微胶囊的的油质核是亲脂性的，能够以更大的量溶解疏 水性活性成分。
[0035] 本发明是在不使用通常用于形成壳的挥发性有机溶剂的情况下使用微米尺寸的 脂质微胶囊的体系，由此限制了毒性和不耐受性(特别是刺激的不耐受性)的风险。
[0036] 根据本发明，该组合物包含微米尺寸的脂质微胶囊，并且不包含脂质微球。相反， 脂质微球是基质粒子，即其全部质量在环境温度下为固体的粒子。当微球含有可接受药用 活性成分时，其细分散或溶解在该固体基质中。本发明的微米尺寸的脂质微胶囊是其核由 一种或多种脂肪物质组成的粒子，所述脂肪物质在环境温度下是液体或半液体，溶解的活 性成分优选在其中，并且其壳是脂质的且其性质是非聚合物的。事实上，本发明的微米尺寸 的脂质微胶囊不需要聚合物，因此无需原位聚合。
[0037]
【申请人】因此令人惊讶地发现了不需要使用聚合物或挥发性有机溶剂并能够以溶 解形式包含至少一种刺激性活性成分、优选类维生素 A的微米尺寸的脂质微胶囊。
[0038] 由此，微米尺寸的脂质微胶囊能够确保溶解形式的至少一种刺激性活性成分(优 选类维生素 A)在该脂质微胶囊中的稳定性，以及获自这些微胶囊的组合物的良好耐受性。
[0039] 本发明的组合物还可以促进该活性剂的透皮给药，其可用于治疗皮肤病，特别是 座疮。
[0040] 本发明的第一主题因此是含有内部油相和获自至少一种选自两亲性脂质的脂质 化合物的非聚合物壳的微米尺寸的脂质微胶囊。
[0041 ]本发明的微米尺寸的脂质微胶囊优选含有溶解在该内部油相中的刺激性活性成 分。
[0042] 换句话说，本发明的微米尺寸的脂质微胶囊优选由以下组成： -获自至少一种脂质化合物的非聚合物壳;和 -至少一种所述类维生素 A溶解于其中的油质核； -至少一种刺激性活性成分，优选类维生素 A。
[0043] 本发明特别涉及在没有挥发性有机溶剂的情况下制得的微米尺寸的脂质微胶囊。
[0044] 本发明的一个主题还是由分散在水相中的微米尺寸的脂质微胶囊组成的初乳剂。
[0045] 术语"初乳剂"由此意在指由分散在连续水相中的具有固体或半固体界面的微米 尺寸脂质微胶囊组成的脂质体系，所述微胶囊含有溶解的刺激性活性成分、特别是类维生 素 A优选在其中的油质核，以及获自脂质化合物的壳，所述壳在内部油相与连续水相之间构 成半固体或固体界面。这种初乳剂因此是水包油乳液。
[0046] 所述本发明的水包油初乳剂可以掺入可接受药用载体，如凝胶、溶液或乳液，例如 霜剂或洗剂。
[0047] 本发明由此还涉及一种组合物，特别是一种药物组合物，所述组合物在可接受药 用载体中包含本发明的初乳剂。
[0048] 本发明由此涉及一种药物组合物，所述组合物在可接受药用载体中包含由微米尺 寸的脂质微胶囊组成的初乳剂，所述脂质微胶囊优选由以下成分组成： -获自至少一种脂质化合物的非聚合物壳； -类维生素 A溶解在其中的至少一种油质核； -至少一种刺激性活性成分、优选类维生素 A， 所述微米尺寸的脂质微胶囊分散在水相中。
[0049] 根据本发明，术语"组合物"由此意在指掺入可接受药用载体，如可以形成凝胶、溶 液或乳液形式的组合物(例如霜剂或可喷雾或不可喷雾的洗剂）的赋形剂或赋形剂的混合 物中的初乳剂。
[0050] 本发明的组合物的优点在于是物理和化学稳定的。
[0051] 根据本发明，术语"微米尺寸的脂质微胶囊"意在指其尺寸优选为1微米至100微米 的脂质微体系。
[0052]按照一个优选实施方案，该脂质微胶囊的50%具有1至80微米和优选1至50微米的 至少一个平均尺寸。在一个特别优选的方式中，本发明的微胶囊具有1至20微米的平均尺 寸。
[0053]微米尺寸的脂质微胶囊以该组合物总重量的0.1重量%至30重量％、优选0.5重量％ 至20重量%和更特别1重量%至10重量%的量存在于本发明的组合物中。
[0054] 该微胶囊各自由在环境温度下为液体或半液体，优选含有该活性成分的核，以及 获自至少一种脂质化合物的壳组成。
[0055] 现有技术(US 8 057 823、FR 2 805 761 和W02011/036234)提出了含有磷脂酰胆 碱的脂质胶囊，但是所述胶囊具有纳米尺寸，并且为了生产它们，需要系统性存在至少一种 亲水性非离子助表面活性剂，其是脂肪醇和脂肪酸的氧乙烯化衍生物。
[0056] 与现有技术相反，本发明涉及仅含有磷脂酰胆碱而不含有任何其它附加的亲脂性 或亲水性助表面活性剂的微米尺寸的脂质微胶囊。
[0057] 封装在环境温度下为液体或半液体的油质核的壳优选由非聚合物材料组成，其在 环境温度下为刚性，其转变温度或熔点较高。为了在环境温度下为刚性，该转变温度或熔点 必须大于35°C、优选大于40°C、理想地大于45°C。
[0058]在本发明的微胶囊中，该壳由至少一种两亲型脂质化合物组成。优选地，该壳仅由 一种脂质化合物组成，所述脂质化合物有利地选自两亲性脂质。更优选地，该脂质化合物选 自磷脂类，更具体为磷脂酰胆碱或卵磷脂。磷脂酰胆碱或卵磷脂显示出与皮肤的良好相容 性，并具有非常低的刺激性潜力。
[0059] 作为可以使用的卵磷脂，特别可以提及天然的或合成的或衍生的大豆或鸡蛋卵磷 月旨。第一类型的卵磷脂是磷脂酰胆碱(PC)。存在其它类型的卵磷脂，包括磷脂酰甘油、磷脂 酰肌醇、鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺。
[0060] 在具有大于35°C的转变温度的卵磷脂中，更特别可以提及二棕榈酰磷脂酰胆碱 (dipalmitoylphosphatidylcholine) (DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱 (distearoylphosphatidylcholine)(DSPC)、二山箭酰磷脂酰胆喊 (dibehenylphosphatidylcholine) (DBPC)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱 (palmitoylstearoylphosphatidylcholine)(PSPC)、棕榈酰山箭酰磷脂酰胆碱 (palmitoylbehenylphosphatidylcholine)(PSPC)和硬脂酰山箭酰磷脂酰胆碱 (stearoylbehenylphosphatidylcholine) (SBPC)，以及任何具有脂肪酸及其衍生物的长链 的饱和卵磷脂。
[0061] 特别用于本发明的卵磷脂在环境温度下为固体，这有助于在液体或半液体核周围 形成半固体界面。这种制剂能够封装溶解在油质核中的活性成分，更特别为类维生素 A。
[0062] 通过使用卵磷脂，优选氢化卵磷脂，作为唯一的脂质化合物，本发明的微米尺寸的 脂质微胶囊在所述内部相和水性连续相之间更特别含有半固体或固体界面。更特别地，根 据本发明使用的氢化卵磷脂具有高百分比的饱和磷脂酰胆碱。
[0063]术语"高百分比"意在指相对于卵磷脂的总重量大于85%的氢化(或饱和)磷脂酰胆 碱的量。
[0064]作为根据本发明优选使用的卵磷脂，可以提及具有大于85%的氢化磷脂酰胆碱含 量的某些氢化卵磷脂，例如由Lipoid公司出售的等级P100-3的Lipoid ?、等级90H的 Phospholipon?，由Cargill出售的等级200 SH的Epikuron?，或由Lucas Meyer出售的 Emulmetik ? 950。优选地，用作唯一的脂质化合物的卵磷脂是Phospholipon ? 90H，其氢 化磷脂酰胆碱的含量大于90%，其转变温度为大约54°C。
[0065]包围如上文定义的液体或半液体核的脂质化合物以所述微胶囊总重量的0.01重 量%至10重量％、优选0.05重量%至5重量%和更优选0.1重量%至1重量%的量存在。
[0066] 本发明的脂质化合物，特别是氢化卵磷脂，本身能够封装类维生素 A，这避免了该 活性剂与水相接触，由此确保其化学稳定性。特别地，该脂质微胶囊，特别是壳，不含任何助 表面活性剂，特别是亲脂性或亲水性助表面活性剂。
[0067] 微米尺寸的脂质微胶囊特别不含有挥发性有机溶剂。
[0068] 特别地，微米尺寸的脂质微胶囊不含聚合物。
[0069]本发明的组合物由此在该微胶囊中优选包含至少一种本领域技术人员已知具有 刺激性性质的活性成分。根据本发明可以优选使用的刺激性活性成分是类维生素 A。可用于 本发明中的类维生素 A特别包含全反式-维甲酸或维A酸(all-trans-retinoic acid or tretinoin)、13_顺式维甲酸或异维A酸（13-cis-retinoic acid or isotretinoin)、阿昔 曲丁(acitretin)、芳维甲酸(arotinoic acid)、视黄醇(retinol)、阿达帕林(adapalene)、 他扎罗汀（tazarotene)、视黄酸（retinaldehyde)、依曲替酯（etretinate)和专利申请TO 2006/066 978中保护的化合物如3' 叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4' 吡咯烷-1-基-[1， Γ 三联苯-4-甲酸或Trifarotene;专利申请FR 0512367的化合物，包括2-羟基- 4-[3_羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸或其对映体;专 利申请W0 05/56516的化合物，包括4 '-(4-异丙基氨基丁氧基)-3 '-(5，5，8，8-四甲基-5，6， 7，8-四氢萘-2-基)-联苯-4-甲酸;专利申请PCT/EP04/014809的化合物，包括4-{3-羟基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-丙-1-炔基}苯甲酸;和专 利申请FR 2 861 069的化合物，包括4-[2-(3_叔丁基-4-二乙基氨基苯基)-2-羟基亚胺基 乙氧基]-2-羟基苯甲酸。专利申请W0 2006/066978中保护的3' 叔丁基-4'-(2-羟基乙氧 基)-4''_吡咯烷-1-基-[1，1'；3'，1'']-三联苯-4-甲酸是特别优选的。在本专利申请的剩 余部分，3''-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4''_吡咯烷-1-基-[1，1'；3'，1'']-三联苯-4-甲 酸，本发明的优选化合物，还将被称为Tr if arotene。
[0070]本发明的组合物优选包含该组合物总重量的0.00001重量％至1重量％和优选 0.0001重量%至0.5重量％的至少一种类维生素 A，并且本发明的组合物优选含有该组合物总 重量的0.001重量%至〇. 05重量％的类维生素 A。在本发明的一种优选方式中，该组合物包含 该组合物总重量的0.001重量％至〇 . 05重量％、更优选0.003重量％至0.03重量％的 Trifarotene〇
[007?]刺激性活性成分，特别是类维生素 A，更特别是Trifarotene，由此溶解在本发明的 微米尺寸的脂质微胶囊的核中。所述核，或内部油相，包含至少一种在环境温度下为液体或 半液体的脂肪物质。
[0072] 当该微胶囊含有至少一种刺激性活性成分时，随后该微胶囊的内部相的组成对该 活性成分的稳定性是至关重要的。当然，该内部油相必须与要溶解的活性剂相容，并且能够 溶解活性剂，当所述活性剂存在于该微胶囊中时。
[0073] 术语"可以溶解该活性剂的相"意在指所述活性成分在其中稳定并具有严格大于 〇. i重量%(特别是在环境温度下）的溶解度的相。
[0074] 对本发明的目的而言，术语"活性成分在油相中的稳定性"意在指该活性成分经时 化学稳定，而不论温度条件如何:4°C、环境温度、40 °C。
[0075]活性成分在油相中的稳定性特别通过连接到UV检测器的液相色谱法(HPLC-UV)来 评估。
[0076] 对本发明的目的而言，术语"在环境温度下为液体或半液体的脂肪物质"意在指油 性溶剂。
[0077] 术语"油性溶剂"意在指在环境温度下任何不与水混溶的天然、动物或合成来源的 材料。
[0078]这种内部油相由此包含至少一种油性溶剂，选自甘油三酯和含有其的油、矿物油、 脂肪酸酯、羧酸酯、聚氧乙基化脂肪酸、脂肪醇和相应的酯、聚乙二醇醚、酰胺或二醇。
[0079] 在本发明的一种优选方式中，构成该内部油相的油性溶剂不包含任何未被酯化或 聚乙氧基化的脂肪酸。
[0080] 更特别地，该油性溶剂可以是矿物油、甘油三酯、脂肪酸酯、羧酸酯、脂肪醇或聚乙 二醇醚聚乙二醇醚。
[0081 ]在矿物油中，可以以非限制性方式提及液体石蜡。
[0082]在甘油三酯和含有其的油中，可以以非限制性方式提及辛酸甘油三酯或辛酸/癸 酸甘油三酯，如由St6arineries Dubois公司出售的那些或由或Sasol公司以名称Miglyol? 810、812和818出售的那些。
[0083]在脂肪酸酯中，可以以非限制性方式提及己二酸二异丙酯，如由Croda公司出售的 商业产品Crodamol? DA或由Lubrizol公司出售的Schercemol DIA Ester?，或由BASF公 司以名称Cetiol SN?出售的异壬酸鲸蜡硬脂酯。
[0084] 在羧酸酯中，可以以非限制性方式提及苯甲酸(C12-15)烷基酯，如由Croda公司出售 的商业产品〇0(^111〇1?八13，或由631^6；1^0886公司以名称〇3口巧〇190?出售的丙二醇辛酸 酯。
[0085] 在脂肪醇中，可以以非限制性方式提及辛基十二烷醇或辛基十二烷醇辛酸酯。 [0086] 在聚乙二醇醚中，可以以非限制性方式提及由Croda公司以名称Arlamol PS11E-LQ出售的PPG-15硬脂醚。
[0087] 在本发明的一种优选方式中，用于该内部油相的溶剂是苯甲酸(C12-15)烷基酯、丙 二醇辛酸酯或辛酸/癸酸甘油三酯。
[0088] 在本发明的另一种优选方式中，在活性成分的存在下，作为活性成分的溶剂的优 选内部油相是己二酸二异丙酯或PPG-15硬脂醚。
[0089] 特别地，本领域技术人员将根据要溶解的刺激性活性成分来选择合适的油性溶 剂。
[0090] 按照一个优选实施方案，优选用于溶解Trifarotene的油性溶剂是己二酸二异丙 酯或PPG-15硬脂醚。
[0091] 同样，该内部油相还可以含有一种或多种非油性助溶剂或其它非挥发性有机物类 型的助溶剂，特别是N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基异山梨醇酯或二甲亚砜。
[0092] 在本发明的一种优选方式中，该内部相不需要醇类型的溶剂/助溶剂以溶解该活 性成分。根据本发明选择的溶剂混合物足以在该微胶囊中获得该活性剂的所需溶解度和稳 定性，而无需求助于任何醇类溶剂。
[0093] 除了这种或这些油性溶剂之外，该内部相还可以包含在环境温度下为液体或半液 体并且不溶解该活性剂的一种或多种脂肪物质。
[0094] 术语"不溶解该活性剂的脂肪物质"意在指该活性成分、优选类维生素 A在其中具 有小于或等于0.1%的溶解度的化合物。
[0095]在内部油相中，该溶剂将以该内部相总重量的50重量%至99.997重量％的量存在； 优选以该内部相总重量的70重量%至99.997重量%和优选95重量%至99.997重量％的量存在。 [0096]在内部油相中，任选的助溶剂或脂肪物质以该内部相总重量的0重量%至50重量°/〇 的量存在;优选以该内部相总重量的〇. 1重量%至25重量%和优选0.5重量%至10重量%的量存 在。
[0097] 除了这种或这些油性溶剂和不能溶解该活性剂的这种或这些脂肪物质之外，该内 部相还可以包含一种或多种化合物如抗氧化剂或防腐剂。
[0098] 如前所述，本发明还涉及如上所述的由分散在水相中微米尺寸的脂质微胶囊的组 成的初乳剂。
[0099] 优选地，本发明的水包油类型乳液包含如上所述的微米尺寸的脂质微胶囊，其优 选包含溶解在该油质核中的刺激性活性成分。
[0100]在本发明的初乳剂中，该微胶囊的内部油相以该初乳剂总重量的〇. 1重量%至5〇重 量%的量、优选以该初乳剂总重量的0.5重量%至35重量%的量存在。
[0101] 在本发明的初乳剂中，内部油相与氢化卵磷脂的量之间的比为5至10对1。优选地， 该乳液中的比为6至8对1，优选7对1。
[0102] 此外，水和内部油相之间的比为1.25至5对1。优选地，水和内部油相之间的比为2 至4对1，优选2至3对1。
[0103] 在该初乳剂中，该微胶囊分散在水相中。该连续水相包含水。这种水可以是脱矿质 水、花水或天然泉水或矿泉水。
[0104] 该水可以以该组合物总重量的55重量%至95重量％、优选60重量%至95重量％的含量 存在。
[0105] 本发明的一个主题由此是一种组合物，特别是药物组合物，所述组合物包含初乳 剂，所述初乳剂在可接受药用载体(如凝胶、溶液或乳液）中含有在本发明上文中限定的微 米尺寸的脂质微胶囊，例如霜剂或洗剂。
[0106] 当可接受药用载体是凝胶时，该初乳剂分散在包含至少一种胶凝剂的水相中。这 种胶凝剂可以是纤维素基衍生物，其选自半合成纤维素基胶凝剂。
[0107] 该胶凝剂还可以选自天然树胶，特别是黄原胶(例如称为Satiaxane并由Cargi 11 公司出售）、淀粉及其衍生物、交联的聚丙烯酸聚合物，例如卡波姆，如Carbopol 980或 Carbopol Ultrez 10以及选自其烷基衍生物，例如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯的共聚 物，如Carbopol ETD2020、Pemulen TRl、Pemulen TR2,羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基吡略烧 酮及其衍生物，以及聚乙烯醇。该胶凝剂还可以选自乳化聚合物如由聚丙烯酰胺/C13-C14 异链烷烃/laureth-7混合物组成的Sepigel 305,或Simulgel ? 600PHA或Sepineo ? P600,即钠丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80。这两种产品均由 SEPPIC公司出售。
[0108] 当该可接受药用载体是溶液时，该初乳剂分散在由水相组成的载体中。
[0109] 术语"构成该可接受药用载体的水相"意在指在本发明中如上文所定义的任何水 相。
[0110] 当该可接受药用载体是霜剂或洗剂时，该初乳剂分散在由水相和任选包含至少一 种表面活性剂或乳化剂的脂肪相组成的载体中。
[0111]在霜剂或洗剂形式的药物载体的情况下，本发明的组合物由此包含脂肪相。这种 脂肪相可以包含例如植物油、矿物油、动物油、合成油或硅酮油及其混合物。
[0112] 优选地，当本发明的组合物的载体是霜剂或洗剂时，该乳液为水包油(0/W)乳液形 式。这种乳液可以包含或不包含至少一种乳化剂。
[0113] 本发明的霜剂或洗剂也可以包含水相。
[0114] 术语"单独或在乳液中构成该可接受药用载体的水相"意在指如本发明中上文所 限定的任何水相。
[0115] 在该初乳剂或可接受药用载体中，本发明的组合物还可以含有添加剂或添加剂的 组合，如： -防腐剂； -亲渗透剂(pro-penetrant); -稳定剂； -保湿剂； -湿度调节剂； -pH调节剂； -渗透压改性剂； -螯合剂； -UV-A和UV-B遮光剂； -和抗氧化剂。
[0116] 毋庸置疑，本领域技术人员将小心地选择要添加到这些组合物中的可接受药用载 体(特别是水相、脂肪相、乳化剂以及任选化合物)的成分，以使得本质上与本发明相关的有 利性质不会或基本不会受到所述成分的选择的不利影响。
[0117] 本发明的组合物由此在相对该组合物总重量的重量基础上在可接受药用载体中 包含由以下成分组成的微胶囊： a) 获自0.01%至10%的脂质化合物的非聚合物壳，所述脂质化合物选自两亲性脂质； b) 由0.1%至50%的在环境温度下为液体或半液体的脂肪物质组成的油质核； c) 0.00001%至0.3%的至少一种类维生素 A。
[0118] 本发明的组合物由此在相对该组合物总重量的重量基础上在可接受药用载体中 优选包含由以下成分组成的微胶囊： a) 0.1%至5%的选自两亲性脂质的脂质化合物，优选氢化卵磷脂； b) l%至30%的在环境温度下为液体或半液体的脂肪物质，优选脂肪酸酯或聚乙二醇醚； c) 0 · 00001%至0 · 1%的至少一种类维生素 A，优选Trifarotene。
[0119] 按照这种优选实施方案，该组合物可以包含1%至20重量％的在环境温度下为液体 或半液体的脂肪物质，优选脂肪酸酯或聚乙二醇醚。
[0120] 在本发明的一个优选实施方案中，该组合物在相对该组合物总重量的重量基础上 在可接受药用载体中包含： a) 0.1%至5%、特别是0.1%至1%的具有大于85%的氢化磷脂酰胆碱含量的氢化卵磷脂； b) l%至30%、特别是1%至5%的脂肪酸酯或聚乙二醇醚； c)0·001%至Ο·03%的Trifarotene 〇
[0121] 根据本发明可以使用的药物组合物意在治疗皮肤，并且可以局部、肠胃外或口服 给药。
[0122] 经由口服途径，药物组合物可以是液体或糊剂形式，更特别为凝胶胶囊、包衣片剂 或糖浆剂的形式。
[0123] 经由胃肠外途径，该组合物可以是用于灌注或用于注射的混悬剂的形式。
[0124] 优选地，该组合物为适于局部给药的形式。术语"经由局部途径"意在指施用于皮 肤、粘膜、头发或头皮。
[0125] 经由局部途径，该组合物可以为液体或糊剂形式，更特别为霜剂、乳剂、润发油、浸 渍垫、合成皂、湿巾、凝胶、喷雾、泡沫、洗剂、棒、洗发剂或洗涤底物的形式。
[0126] 本发明的一个主题还是制备本发明的组合物的方法。优选地，本发明的一个主题 是制备包含至少一种类维生素 Α、优选Trifarotene的组合物的方法。
[0127] 本发明的方法不涉及通过相转化温度(PIT)(特别用在专利FR 2 805 761和FR 2 840 531中）表征的相转化现象，并因此不需要温度的升高和降低循环。
[0128] 本发明的方法不使用高压均化器(ΗΡΗ)，并且因此不需要预均化步骤。
[0129] 本发明的方法的优点因此在于同时不具有连续的加热与冷却循环、不使用挥发性 有机溶剂和聚合物、并且不需要乳液胶凝步骤或预均化步骤。
[0130] 如上所述的按照本发明提出并建议用于制造微米尺寸的脂质微胶囊的方法使用 能够进行高剪切乳化的设备。
[0131 ] 可以使用各种设备，例如高剪切转子/定子型混合器，如Polytron(Kinematica)或 Magic Lab(Ika)。以同样替代转子/定子的方式，可以用例如Branson探头使用超声处理。无 论使用何种类型的设备，该方法包括制造初乳剂，其随后在可接受药用载体中稀释。
[0132] 这种初乳剂能够改变引入氢化卵磷脂的模式，其可以完全引入到油相中（100%油 相)或完全引入到水相中（100%水相)或以不同比例，例如50/50比引入到油相和水相中。
[0133] 1 -制备初乳剂： 初乳剂的制造包括3个步骤： ?制备水相 ?制备油相 ?混合水相与油相。
[0134] 水相的制备和油相的制备可以取决于氢化卵磷脂的分散模式的选择： ? 100%在水相中，或 ? 100%在油相中，或 ? 50/50%水相/油相。
[0135] a)制备具有脂质化合物、优选氢化卵磷脂在水相中100%分散的初乳剂： 制备水相： 在适于含有所有初乳剂的容器中，使用高剪切转子/定子型混合器如Ultra Turrax (Ika)、Polytron(Kinematica)或Magic Lab(Ika)，米用5000至 10 000 rpm的揽摔将所用的 脂质化合物(优选氢化卵磷脂)分散在加热至大约75°C的所有水相中一段规定的时间，该时 间不超过30分钟。可以向该相中加入防腐剂和抗氧化剂。
[0136] 制备油相： 活性成分，如果存在的话，在合适的容器中并使用磁力棒溶解在加热至大约75°C的内 部油相中，所述油相尤其包含用于溶解该活性成分的油。防腐剂和抗氧化剂可以在活性成 分已经溶解之后加入到该相中。
[0137] b)制备具有脂质化合物、优选氢化卵磷脂在油相中100%分散的初乳剂： 制备水相： 在适于含有所有初乳剂的容器中，将所有水相加热至75°C。可以向该相中加入防腐剂 和抗氧化剂。
[0138] 制备油相： 活性成分，如果存在的话，在合适的容器中并使用磁力棒溶解在加热至大约75°C的内 部油相中，所述油相尤其包含用于溶解该活性成分的油。防腐剂和抗氧化剂可以在活性成 分已经溶解之后加入到该相中。使用高剪切转子/定子型混合器如Ultra Turrax(Ika)或 Polytron(Kinematica)，采用5000至10 000 rpm的搅拌将所用的脂质化合物(优选氢化卵 磷脂)分散在仍处于大约75°C下的该油相中一段规定的时间，该时间不超过30分钟。
[0139] c)制备具有50%的脂质化合物、优选氢化卵磷脂分散在水相中和50%在油相中的初 乳剂： 制备水相： 在适于含有所有初乳剂的容器中，将所有水相加热至大约75°C。使用高剪切转子/定子 型混合器如1111:抑1\11^^1(11^)、？〇171：1'〇11(1(;[1161]1&1:;^&)或]\^8；[(3 1^13(11^)，米用5000至10 000 rpm的搅拌将大约一半的所用脂质化合物(优选氢化卵磷脂)分散在该水相中一段规定 的时间，该时间不超过30分钟。可以向该相中加入防腐剂和抗氧化剂。
[0140] 制备油相： 活性成分，如果存在的话，在合适的容器中并使用磁力棒溶解在加热至大约75°C的内 部油相中，所述油相尤其包含用于溶解该活性成分的油。使用高剪切转子/定子型混合器如 Ultra Turrax(Ika)或Polytron(Kinematica)，米用5000至 10 000 rpm的揽摔将另一部分 的脂质化合物(优选氢化卵磷脂)分散在仍处于大约75°C下的该油相中一段规定的时间，该 时间不超过30分钟。防腐剂和抗氧化剂可以在活性成分已经溶解之后加入到该相中。
[0141] 一旦已经制备了水相和油相，通过将油相并入水相来混合它们。该程序取决于所 用设备的类型。三种类型的设备优选用于混合这两相，获得本发明的初乳剂:采用Polytron 的工艺、采用Magic Lab的工艺和采用超声探头的工艺。根据搅拌器的各种类型，如所述那 样制造乳液： ?采用在75°C下的温度调节的采用Polytron的工艺： -在5000至10 000 rpm的搅拌下将油相轻轻地掺入到水相上。 -一旦实现掺入，在更高速度下搅拌最少30分钟。 ?采用在75°C下的温度调节的采用Magic Lab的工艺： -如果脂质化合物(优选氢化卵磷脂）1〇〇%分散在该脂肪相中的话，在以小于16 000 rpm的速度搅拌下在该设备中同时并入水相和油相。 -如果脂质化合物(优选氢化卵磷脂）100%分散在该水相中的话，在以小于16 000 rpm 的速度搅拌下将油相掺入已经存在于该设备中的水相上。 -一旦实现掺入，使混合物循环直到其回到环境温度。 ?采用固定低于50°C的温度调节的采用超声探头的工艺： -在固定在80微米的超声振幅下，快速地将油相掺入到水相上， -将混合物置于这些条件下数十秒。
[0142] 2 -制备本发明的最终组合物 随后将之前获得的初乳剂引入到先前制备的溶液、霜剂、洗剂或凝胶类型的可接受药 用载体中。
[0143] 在主要仅含有水和胶凝剂的凝胶的情况下，在初乳剂的制造结束时瞬时进行胶凝 步骤： -取出预定量的初乳剂，并 -在柔和的搅拌下轻轻地将其掺入先前制备的凝胶中。
[0144] 可以使用连接到IKA或Rayneri类型的搅拌马达上的反絮凝桨叶来产生该搅拌。柔 和搅拌对应于能够在20分钟后获得均匀凝胶而不产生制剂的过度充气的速度，例如大约 200 rpm的速度。
[0145] 或者，为了制备本发明的凝胶类型的组合物，可以取出一定量的初乳剂，并随后在 一部分水中稀释。该混合物随后通过添加胶凝剂来增稠。
[0146] 用于制备本发明的组合物的方法包括下列步骤： (i) 通过以下方法制备该初乳剂： (a) 在环境温度下为液体或半液体的脂肪物质中溶解该活性成分(如果存在的话）以获 得该油相； (b) 制备水相； (c) 在(a)中获得的油相中或在(b)中获得的水相中或部分在各油相和水相中分散该脂 质化合物； (d) 将两个油相和水相分别加热至大约75°C ; (e) 在搅拌下混合步骤(d)结束时获得的油相和水相； (ii) 将先前步骤中获得的该组合物并入可接受药用载体。
[0147] 由此，
【申请人】令人惊讶地发现，脂质化合物(更特别为氢化卵磷脂）的引入模式对 分散在可接受药用载体中的微胶囊的经时稳定性有影响。
[0148] 按照本发明，如上所述，该微胶囊和获得它们的方法与现有技术相比具有使用替 代使用温度提高与降低循环或高压均化器的方法的方法。
[0149] 优选地，根据所选油质核的性质将该脂质化合物100%引入到油相中，或100%引入 到水相中，以便在该微胶囊中在其中溶解该活性成分，特别是Trifarotene。
[0150] 更优选地，根据所选油质核的性质将氢化卵磷脂100%引入到油相中，或100%引入 到水相中，以便在该微胶囊中在其中溶解Trifarotene。
[0151] 在本发明的一种优选方式中，优选的设备是Magic Lab。
[0152] 在本发明的一种优选方式中，在使用酸酯和甘油三酯类型的油性溶剂(例如己二 酸二异丙酯）的情况下，该脂质化合物、更优选该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在脂肪 相中。
[0153] 在本发明的另一种优选方式中，在使用聚乙二醇醚类型的油性溶剂(例如PPG-15 硬脂醚)的情况下，该脂质化合物、更优选该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在水相中。
[0154] 特别地，本领域技术人员将根据待溶解的刺激性活性成分（当其存在时)选择合适 的油性溶剂，并由此选择该脂质化合物的分散模式。
[0155] 在优选方式之一中，制备本发明的组合物的方法包括下列步骤： (i)通过以下方法制备该初乳剂： a) 在内部油相或油质核中溶解该活性成分(如果存在的话)并在加热至75°C的相同油 相中分散该脂质化合物，特别是该氢化卵磷脂； b) 制备水相，加热至75°C; c) 在速度小于16 000 rpm的搅拌下在该设备中同时并入水相和油相； d) -旦已经实现并入，令该混合物循环直到其返回环境温度； (i i )将该初乳剂并入可接受药用载体。
[0156] 在优选方式之一中，制备本发明的组合物的方法包括下列步骤： (i)通过以下方法制备该初乳剂： a) 在加热至75°C的内部油相或油质核中溶解该活性成分(如果存在的话）； b) 在加热至75°C的水相中分散该脂质化合物，特别是该氢化卵磷脂； c) 在速度小于16 000 rpm的搅拌下将油相并入到已经存在于该设备中的水相上； d) -旦已经实现并入，令该混合物循环直到其返回环境温度； (i i )将该初乳剂并入可接受药用载体。
[0157] 优选地，这些制备方法在不存在挥发性有机溶剂的情况下进行。
[0158] 本发明的组合物可以用作药物。
[0159] 特别地，本发明的主题还是如先前所限定的组合物，其用于治疗如下限定的皮肤 病，特别是人类皮肤病： 1) 与涉及细胞分化和增殖的角化症相关的皮肤病，特别是用于治疗寻常痤疮、粉刺性 痤疮、多形性痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮如日光性 痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮； 2) 角化症，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样症状、板层状鱼鳞病、达里埃氏病、掌跖角化病、粘 膜白斑病、毛发红糠疹和粘膜白斑样症状、皮肤或粘膜（口腔)扁平苔藓； 3) 具有炎性免疫变应性成分的皮肤病，具有或不具有细胞增殖障碍，特别是所有形式 的牛皮癣，无论皮肤、粘膜或指甲，甚至银肩病性关节炎，或特应性皮炎和各种形式的湿疹； 4) 暴露于UV辐射造成的皮肤疾病，并用于修复或对抗皮肤老化，无论其是光引发老化 或时程老化，或用于减轻光化性角化病和色素沉着，或与时程老化或光化性老化相关的任 何病理状态，如干燥病、色素沉着和皱纹； 5) 与良性皮肤或表皮增生相关的症状，无论是或不是病毒来源的，如寻常疣、扁平疣、 传染性软疣和疣状表皮发育不良，或口腔或菜花状乳头瘤病； 6) 皮肤疾病如免疫皮肤疾病，例如红斑狼疮、大疱性免疫疾病和胶原病，如硬皮病； 7) 局部或系统皮质激素诱发的表皮和/或真皮萎缩的皮肤红斑，或任何其它形式的皮 肤萎缩； 8) 愈合障碍，或用于防止或修复妊娠纹，或用于促进愈合； 9) 用于治疗皮肤水平的真菌来源的任何疾病，如脚癣和花斑癣； 10) 色素沉着障碍，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癜风； 11) 皮肤或粘膜癌性或癌前期的症状，如光化性角化病、博温氏病、原位癌、角化棘皮瘤 和皮肤癌，如基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)和皮肤淋巴瘤如T细胞淋巴瘤。
[0160] 优选地，本发明涉及组合物，其用于治疗痤疮、鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病 或牛皮癣。
[0161] 换句话说，本发明涉及本发明的组合物，其在先前限定的皮肤病，特别是人类皮肤 病的治疗中用作药物。
[0162] 以特别优选的方式，本发明的组合物将包含用于治疗痤疮、鱼鳞病、鱼鳞病样症 状、掌妬角化病或牛皮癣的Trifarotene。
[0163] 特别地，本发明涉及本发明的组合物用于治疗先前限定的皮肤病，特别是人类皮 肤病的用途。特别地，该组合物用于治疗痤疮、鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮 癣。
[0164] 现在将给出包含类维生素 A的各种组合物制剂作为说明，不具有限制性。
[0165]实施例1:各种油相中Trifarotene的溶解度数据 该预制剂研究的目的是寻找Trifarotene在其中具有大于0.1重量%的溶解度并且化学 稳定的溶解油相。
[0166] 通过连接到UV检测器的液相色谱法(HPLC-UV)来评估该活性剂的稳定性。_^
AT环境温度。
[0167] 遵循该溶解度和稳定性研究的结果，要注意的是，丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂 酸酯、己二酸二异丙酯、PPG-15硬脂醚和聚乙二醇油酸酯适于溶解Trifarotene。
[0168] 遵循这些结果，己二酸二异丙酯和PPG-15硬脂醚是在可接受药用载体中获得所需 浓度的Trifarotene的优选溶剂。
[0169] 实施例2:在可接受药用载体中稀释之前含有安慰剂脂质微胶囊的初乳剂A至G的 组成 通过使用先前提及的制备方法并按照本说明书中先前所限定的氢化卵磷脂的分散模 式，制备具有油质核的脂质微胶囊，所述油质核含有油或油的混合物。
[0170] 含有此类微胶囊的初乳剂A至G的组成因此如下：
[0171] 实施例3:在可接受药用载体中稀释之前含有包含Trifarotene的脂质微胶囊的初 乳剂A1和B1的组成 通过使用先前提及的制备方法并按照本说明书中先前所限定的氢化卵磷脂分散模式， 制备脂质微胶囊，并在油质核中含有溶解在溶剂油或溶剂油混合物中的Trifarotene。
[0172] 优选使用己二酸二异丙酯或PPG-15硬脂醚作为Trifarotene的溶剂来制备该初乳 剂。
[0173] 该初乳剂A1和B1的组成因此如下：
[0174] 实施例4:根据三种方法获得并具有不同的氢化卵磷脂分散模式的实施例3的组成 A1的初乳剂的表征 对在其原始包装中的制剂进行宏观观察。
[0175] 无论设备类型如何，采用100%分散在脂肪相中的氢化卵磷脂，获得的初乳剂A1具 有相同的形貌。
[0176] 特别地，使用Magic Lab，获得的初乳剂A1当氢化卵磷脂分散模式为100%在水相中 或100%在油相中时具有相同的形貌。
[0177] 实施例5:采用Magic Lab获得的含有Trifarotene的实施例3的组成A1的初乳剂的 粒度分布的表征 在下面的实施例中，采用Magic Lab通过将氢化卵磷脂100%分散在水相中或100%分散 在脂肪相中制备该初乳剂A1。
[0?78] 使用Mastersizer 3000粒度分析仪(Malvern)测定初乳剂A1中脂质微胶囊的粒度 分布。该组合物在分析前预先稀释（1克在9克的纯化水中）。对相同的制剂进行五次连续的 测量。
[0179] 通过表达D1Q、D5Q和D9Q来给出按体积计的粒度分布： -D1Q对应于该样品的10%低于此的粒子大小， -D5Q对应于该样品的50%低于此的粒子大小， -D9Q对应于该样品的90%低于此的粒子大小。
[0180] 获得的结果如下：
[0181 ]该数据表明，获得的脂质微胶囊具有大于1微米的尺寸。
[0182] 实施例6:由实施例2的组成A至E的安慰剂初乳剂制备的本发明的凝胶类型的组合 物的实例 为了制备本发明的凝胶类型的Ic至XVIC的组合物，采取各种量的按照实施例2制备的 初乳剂并稀释在凝胶底物中。
[0183] 为了获得包含大约5%的封装油的100克凝胶(凝胶IG和IVG至XVI G)，将17.784克分 别为实施例2的组成A、D和E的安慰剂初乳剂添加到该制剂中。
[0184] 为了获得包含大约10%的封装油的100克凝胶(凝胶IIG)，将35.855克实施例2的组 成B的安慰剂初乳剂添加到该制剂中。
[0185] 为了获得包含大约20%的封装油的100克凝胶(凝胶IIIG)，将71.71克实施例2的组 成C的安慰剂初乳剂添加到该制剂中。
[0186] 根据本发明获得的凝胶类型的组合物的实例由此如下：
[0187] 实施例7:由含有Trifarotene的实施例3的初乳剂制备的本发明的凝胶类型的组 合物的实例 为了制备本发明的凝胶类型Ic'至IVC'的组合物，采取一定量的按照实施例3制备的相 应初乳剂并在凝胶底物中稀释。
[0188] 为了获得包含大约0.01%的在大约5%的在微胶囊中的溶剂油的存在下所含有的 Trifarotene的100克凝胶(凝胶III G)，将17.784克实施例3的初乳剂A1或B1添加到该制剂 中。
[0189]根据本发明获得的凝胶类型的组合物的实例由此如下：
[0190] 实施例8:由实施例2的组成A、D和E的安慰剂初乳剂制备的本发明的霜剂类型的制 剂的组合物的实例 为了制备本发明的霜剂类型的组合物Ic至IIIc，采取一定量的按照实施例2制备的相 应初乳剂，并在制备霜剂的方法的过程中在预定时刻并入。
[0191] 为了获得包含大约5%封装油的100克霜剂，将17.784克分别为实施例2的组成A、D 和E的初乳剂添加到该制剂中。
[0192] 根据本发明获得的霜剂类型Ic至IIIc的组成的实例由此如下：
[0193] 实施例9:由含有Trifarotene的实施例3的初乳剂A1和B1制备的本发明的霜剂类 型制剂的组合物的实例 为了制备本发明的霜剂类型的组合物I'c至II'C，采取一定量的按照实施例3制备的初 乳剂，并在制备霜剂的方法的过程中在预定时刻并入。
[0194]为了获得包含大约0.01%的在大约5%的在微胶囊中的溶剂油的存在下所含有的 Trifarotene的100克凝胶(凝胶IIIG)，将17.784克实施例3的初乳剂A1或B1添加到该制剂 中。
[0195]根据本发明获得的霜剂类型的组成的实例由此如下：
[0196] 实施例10:按照三种方法获得的由含有Trifarotene的初乳剂制备的本发明的凝 胶类型的实施例7的组合物IG的表征 在本实施例中，氢化卵磷脂100%分散在脂肪相中。
[0197] 下面描述进行的各试验： -对在其原始包装中的制剂进行宏观观察。 -使用Axio.Scope A1显微镜(偏振光，物镜X20)进行微观观察。 -在制剂中进行pH测量。 -使用Brookfield RVDVII+类型的设备进行粘度测量。在原始包装中在1分钟后进行 粘度测量。
[0198] 无论使用哪种设备--P〇lytron、Magic Lab或超声探头，该凝胶具有相同的特 性。
[0199] 实施例11:根据所用方法研究实施例10的凝胶的稳定性 下面描述进行的各试验： -对在其原始包装中的制剂进行宏观观察。 -使用Axio.Scope A1显微镜(偏振光，物镜X20)进行微观观察。 -在制剂中进行pH测量。 -使用Brookfield RVDVII+类型的设备进行粘度测量。在原始包装中在1分钟后进行 该测量。 -在制备后通过HPLC验证Trifarotene滴度，T0时的结果表示为理论真实浓度的％，T3M 时的结果表示为TO时的浓度的％。
[0200] 实施例7的组合物IG(己二酸二异丙酯） 通过Polytron进行的工艺
[0201] 实施例7的组合物七(己二酸二异丙酯） 通过Magic Lab进行的工艺
[0202] 实施例7的组合物IG(己二酸二异丙酯） 通过超声进行的工艺
[0203]无论使用哪种设备，含有该微胶囊的凝胶在环境温度下和在40°C下3个月时均是 稳定的。
[0204]在这方面并考虑实施例4和10的结果，使用Magic Lab设备的方法将在下面的实施 例中优先选择。
[0205] 实施例12:根据氢化卵磷脂的两种不同的引入模式获得的由安慰剂初乳剂制备的 本发明的凝胶类型的实施例6的组合物IG、IV(；和VG的表征 在本实施例中，用于制备初乳剂的设备是Magic Lab。
[0206] 在该表中，1号凝胶对应于实施例6的凝胶Ic、IVc和VC，其中卵磷脂100%分散在水相 中。
[0207] 在该表中，2号凝胶对应于实施例6的凝胶IG、IVG和VG，其中卵磷脂100%分散在油相 中。
[0208] 取决于制剂中使用的油，该氢化卵磷脂分散模式可以产生不同的特性。
[0209] 图1和2显示了分别在1号和2号凝胶中的微胶囊在显微镜（物镜40,放大倍数X 2 5 2 )下获得的图像，所述凝胶由含有PPG-15硬脂醚作为油的初乳剂D制备(对应于实施例6 中的凝胶IVc的凝胶）。
[0210] 微胶囊的微观观察表明，在1号和2号凝胶中的微胶囊在多分散性和形状方面不 同。
[0211] 事实上，观察到图1的微胶囊在尺寸和形状方面是均匀的。另一方面，图2的那些无 论在尺寸方面还是在形状方面都更不均匀。由此，对于限定的油，氢化卵磷脂分散模式对微 胶囊的物理形貌有影响。
[0212] 图3和4显示了分别在1号和2号凝胶中的微胶囊在显微镜（物镜40,放大倍数X 252)下获得的图像，所述凝胶由含有癸酸/辛酸甘油三酯作为油的初乳剂E制备(对应于实 施例6中的凝胶VC的凝胶）。
[0213] 微胶囊的微观观察表明，在1号和2号凝胶中的微胶囊在多分散性和形状方面并无 不同。
[0214] 由此，对另一种限定的油，氢化卵磷脂分散模式对微胶囊的物理形貌没有影响。
[0215] 该观察因此表明，根据所用的油，能够更好地生产微胶囊的条件可以取决于氢化 卵磷脂分散模式。
[0216]在这方面，氢化卵磷脂分散模式对各种油类型可能是优选的。
[0217]在本发明的一种优选方式中，采用酸酯和甘油三酯(例如己二酸二异丙酯)作为油 性溶剂，优选的氢化卵磷脂分散模式是100%在脂肪相中。
[0218] 在本发明的一种优选方式中，采用聚乙二醇醚（例如PPG-15硬脂醚)作为油性溶 剂，优选的氢化卵磷脂分散模式是100%在水相中。
[0219] 实施例13:根据所用的油(实施例6的组成IVG和VG)和根据氢化卵磷脂引入方式，实 施例12的1号和2号凝胶的稳定性研究 1号凝胶:分散在水相中 来自实施例6的组合物IVG(PPG-15硬脂醚）
[0220] 2号凝胶:分散在脂肪相中 来自实施例6的组合物IVG(PPG-15硬脂醚）
[0221] 1号凝胶:分散在水相中 来自实施例6的组合物VG(癸酸/辛酸甘油三酯）
[0222] 2号凝胶:分散在脂肪相中 来自实施例6的组合物(癸酸/辛酸甘油三酯）
[0223] 图5和6显示了在40°C的温度下储存6个月后在1号和2号凝胶中的微胶囊在显微镜 (物镜40，放大倍数X 252)下获得的图像，所述凝胶由含有PPG-15硬脂醚作为油的组合物 IVc制备。
[0224] 1号和2号凝胶中的微胶囊的微观观察证实微胶囊的稳定性与氢化卵磷脂分散模 式显著相关。
[0225] 氢化卵磷脂100%分散在脂肪相中，该微胶囊在尺寸方面非常不均匀，并且变形（图 6)〇
[0226] 氢化卵磷脂100%分散在水相中，该微胶囊在尺寸方面更均匀和更平整(图5)。
[0227] 该观察因此表明，在使用PPG-15硬脂醚的情况下，获得该胶囊更好的经时稳定性 的条件是该氢化卵磷脂100%分散在水相中。
[0228]图7和8显示了在40°C的温度下储存6个月后含有癸酸/辛酸甘油三酯的微胶囊在 显微镜(物镜40，放大倍数X 252 )下获得的图像。
[0229] 在40°C下储存6个月后，微胶囊在尺寸方面作为一个整体均匀且平整（图7和8)。
[0230] 该观察因此表明，在使用癸酸/辛酸甘油三酯的情况下，获得该胶囊更好的经时稳 定性的条件可以同时出现于该氢化卵磷脂1 〇〇%分散在水相中或1 〇〇%分散在脂肪相中。
[0231] 在这方面并考虑实施例12和13的结果，氢化卵磷脂分散模式对各种油类型均是合 理的。
[0232] 实施例14:由初乳剂制备并含有Trifarotene的本发明的凝胶类型的实施例7的组 合物IG，和IL·，的表征，根据所用的油按照优选的氢化卵磷脂引入模式获得 在本实施例中，用于制备该初乳剂的设备是Magic Lab。
[0233] 采用己二酸二异丙酯，该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在该脂肪相中。
[0234] 采用PPG-15硬脂醚，该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在该水相中。
[0235] 以举例的方式，IG，号凝胶显示在图9中。在根据下列程序冷冻断裂后通过扫描电子 显微镜对其进行表征： -在液氮中和在真空下冷冻 -机械断裂 -升华(-95°C下20分钟） -金属喷镀(铂）以放大二次电子 -使用自FEI的MEB Quanta 250 FEG通过扫描电子显微镜法进行观察。
[0236] 实施例15:根据所用的油并根据氢化卵磷脂引入方式，实施例14的凝胶的稳定性 研究 分散在脂肪相中 获自实施例7的组合物的凝胶(己二酸二异丙酯）
[0237]分散在水相中 获自实施例7的组合物II (T的凝胶(PPG-15硬脂醚）
[0238]结果表明，在活性成分即Trifarotene的存在下获得凝胶，所述凝胶在环境温度下 或40°C的温度下三个月时是稳定的。
[0239] 实施例16:由实施例2的组成A的安慰剂初乳剂制备的凝胶类型的组合物的表征 在本实施例中，用于制备该初乳剂的设备是Magic Lab。
[0240] 采用己二酸二异丙酯，该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在该脂肪相中。
[0241] 实施例17:实施例16的凝胶的稳定性研究 组合物Ig(己二酸二异丙酯） 1号凝胶(丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80)
[0242] 组合物IXG(己二酸二异丙酯） 2号凝胶(卡波姆）
[0243] 组合物XIG(己二酸二异丙酯） 3号凝胶(丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯共聚物）
[0244」结果表明，获得的凝胶在坏境温度卜或40Γ的温度卜一个月时是稳定的，尤论所 用增稠剂性质如何。
[0245] 实施例18:由初乳剂制备并含有Trifarotene的本发明的凝胶类型的实施例7的组 合物IIL·，和IVC，的表征，根据所用的油按照优选的氢化卵磷脂分散模式获得 在本实施例中，用于制备该初乳剂的设备是Magic Lab。
[0246] 采用己二酸二异丙酯，该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在该脂肪相中。
[0247] 采用PPG-15硬脂醚，该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在该水相中。
[0248] 实施例19:实施例18的凝胶的稳定性研究 组合物IIIg' (油：己二酸二异丙酯）
[0249] 组合物 IVc' (油:PPG-15硬脂醚）
[0250] 结果表明，对各种凝胶制剂，含有活性成分，即Trifarotene的凝胶在环境温度下 或40°C的温度下三个月时是稳定的。
[0251] 实施例20:由实施例2组成B和C的安慰剂初乳剂制备，本发明的凝胶类型的实施例6的 组合物IIg和IIIg的表征 在本实施例中，用于制备该初乳剂的设备是Magic Lab。
[0252] 采用己二酸二异丙酯，该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在该油相中。
[0253] 在表中，1号凝胶对应于11<；凝胶，其中己二酸二异丙酯分散于脂肪相中，对应于 II Ic凝胶，其中己二酸二异丙酯分散于脂肪相中。
[0254] 实施例21:实施例20的凝胶的稳定性研究 组合物IIG 1号凝胶（10%己二酸二异丙酯）
[0255] 组合物 IIIG 2号凝胶(20%己二酸二异丙酯）
[0256] 结果表明，获得的凝胶在环境温度下或40°C的温度下一个月时是稳定的，无论己 二酸二异丙酯含量如何。
[0257] 实施例22:由初乳剂制备并含有Trifarotene的本发明的霜剂类型的实施例9的组 合物Ic和IL·的表征，根据所用的油按照优选的氢化磷脂酰胆碱引入模式获得 在本实施例中，用于制备该初乳剂的设备是Magic Lab。
[0258] 采用己二酸二异丙酯，该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在该脂肪相中。
[0259] 采用PPG-15硬脂醚，该氢化卵磷脂的优选分散模式是100%在该水相中。
[0260] 实施例23:实施例20的霜剂的稳定性研究 组合物Ic(己二酸二异丙酯）
[0261] 组合物IIc(PPG_15硬脂醚）
；; i： I： I： ii ..............................................................................................................................................................................................................................i：
[0262] 实施例24:封装在实施例14的微胶囊(分散在凝胶中）中的Trif arotene的体外皮 肤渗透研究 研究条件: 在这项研究中，该制剂施加到皮肤表面上16小时。在施加结束时，使用Xevo机器 (Waters )根据通过正离子电喷雾串联质谱进行的验证的生物分析法在各种皮肤室中量化 Trifarotene:角质层、表皮、真皮和接收液。Trifarotene的定量限为1纳克/毫升。开发的 LC/MS/MS条件使得能够检测最高至各隔室中施加的剂量的0.1%(未被吸收的剂量，角质层、 表皮、真皮和接收液)。
[0263] 在下表中给出了皮肤施加的细节：
[0264] 受试的两种制剂具有与实施例7的组合物IC，相同的组成，并采用Magic Lab制备。
[0265] 这两种凝胶的区别之处仅在于氢化磷脂酰胆碱的引入模式。
[0266] 参比凝胶的配方如下:_^_
[0267] 结果：
图10中给出的结果显示了不同皮肤隔室的作为施加剂量的百分比(%施加剂量)的渗透 量。
[0268] 结论： 来自于含有封装1'1^€&1'0〖6]16的各种凝胶的1'1^€&1'0〖6116的总渗透小于其中 Tr i f ar 〇 t ene溶解但未封装的参照物。
[0269] 对于包含1^€3仰丨6116的参照物，渗透量为大约4.86%。
[0270] 对于含有该微胶囊的凝胶，渗透量为3.17%至3.25%。
[0271 ]无论磷脂酰胆碱分散模式如何，封装的Trifarotene的总渗透是类似的： 100%分散在油相中，总渗透量为:3.25 ± 1.00%。
[0272] 100%分散在水相中，总渗透量为:3.17 ± 1.38%。
[0273] 无论是否被封装，Trifarotene的表皮和真皮组织分布是类似的。
[0274] 采用该微胶囊，Trifarotene的组织分布是类似的，无论氢化磷脂酰胆碱分散模式 如何。
[0Z75]由此，封装Trifarotene降低了在角质层水平的渗透量，但是不会改变所述 Trifarotene的组织分布。
【主权项】
1. 含有内部油相和获自至少一种选自两亲性脂质的脂质化合物的非聚合物壳的脂质 微胶囊。2. 如权利要求1所要求保护的微胶囊，其特征在于其含有溶解在所述内部油相中的刺 激性活性成分。3. 如权利要求1或2所要求保护的微胶囊，其特征在于50%的所述微胶囊具有1至80微 米、优选1至50微米，和更特别1至20微米的至少一个平均尺寸。4. 如权利要求1至3任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述脂质化合物选自磷 脂。5. 如权利要求1至4任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述脂质化合物选自具有 大于85重量%的量的磷脂酰胆碱的氢化卵磷脂。6. 如权利要求1至5任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述脂质化合物以所述微 胶囊的总重量的〇. 〇 1重量％至1 〇重量％、优选〇. 05重量%至5重量％和更优选0.1重量％至1重 量%的量存在。7. 如权利要求1至6任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述脂质化合物具有大于 35 °C的转变温度、优选大于45 °C的转变温度。8. 如权利要求2至7任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述溶解的刺激性活性成 分是类维生素 A。9. 如权利要求8所要求保护的微胶囊，其特征在于所述类维生素 A选自全反式-维甲酸 或维A酸、13-顺式维甲酸或异维A酸、阿昔曲丁、芳维甲酸、视黄醇、阿达帕林、他扎罗汀、视 黄醛、依曲替酯、3''-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4''_吡咯烷-1-基-[1，1'；3'，1'']-三联 苯-4-甲酸或Trifarotene、2-羟基-4-[ 3-羟基-3-( 5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘 基)-1_丙炔基]苯甲酸或其对映体、4'-(4_异丙基氨基丁氧基)-3'-(5,5,8,8_四甲基_5,6， 7.8- 四氢萘-2-基)-联苯-4-甲酸、4-{3-羟基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基- 5.6.7.8- 四氢萘-2-基]-丙-1-炔基}苯甲酸或4-[2-(3-叔丁基-4-二乙基氨基苯基)-2-羟 基亚胺基乙氧基]-2-羟基苯甲酸。10. 如权利要求2至9任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述类维生素 A是 Trifarotene〇11. 如权利要求2至10任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述类维生素 A以所述 组合物总重量的0.00001重量%至1重量%的量、优选以0.001重量%至〇. 05重量%的量存在。12. 如前述权利要求任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于其不含助表面活性剂。13. 如前述权利要求任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于其不含挥发性有机溶剂。14. 如权利要求1至13任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于其不含聚合物。15. 如前述权利要求任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述内部油相包含在环 境温度下为液体或半液体的脂肪物质。16. 如前述权利要求任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述内部油相包含至少 一种用于所述活性成分的油性溶剂，选自聚乙氧基化脂肪酸、甘油三酯和含有其的油、脂肪 酸酯和聚乙二醇醚。17. 如前述权利要求任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述内部油相是脂肪酸 酯或聚乙二醇醚。18. 如前述权利要求任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述内部油相是己二酸 二异丙酯或PPG-15硬脂醚。19. 如前述权利要求任一项所要求保护的微胶囊，其特征在于所述内部油相以所述内 部相总重量的50重量%至99.997重量%的量存在。20. 水包油类型的乳液，包含如权利要求1至19任一项所要求保护的微胶囊，其特征在 于所述微胶囊分散在水相中。21. 如权利要求20中所要求保护的乳液，其特征在于所述内部油相与所述氢化卵磷脂 的量之间的比为5至10对1。22. 如权利要求21中所要求保护的乳液，其特征在于所述水与所述内部油相之间的比 为1.5至5对1。23. 制备如权利要求20至22之一中所要求保护的乳液的方法，其特征在于所述脂质化 合物、优选所述氢化卵磷脂，100%并入到所述乳液的水相中。24. 制备如权利要求20至22之一中所要求保护的乳液的方法，其特征在于所述脂质化 合物、优选所述氢化卵磷脂，100%并入到所述乳液的脂肪相中。25. -种组合物，其特征在于其在可接受药用载体中包含如权利要求20至22之一中所 限定的乳液。26. -种包含至少一种刺激性活性成分的组合物，其特征在于其在可接受药用载体中 包含分散在水相中的微米尺寸的脂质微胶囊，所述微米尺寸的脂质微胶囊含有所述刺激性 活性成分溶解在其中的内部油相，和获自至少一种选自两亲性脂质的脂质化合物的非聚合 物壳。27. 如权利要求25或26中所要求保护的组合物，其特征在于所述可接受药用载体是凝 胶。28. 如权利要求25或26中所要求保护的组合物，其特征在于所述可接受药用载体是溶 液。29. 如权利要求25或26中所要求保护的组合物，其特征在于所述可接受药用载体是霜 剂。30. 如权利要求25至29之一所要求保护的组合物，其特征在于相对于所述组合物的总 重量按重量计，其在可接受药用载体中包含由以下成分组成的微胶囊： a ) 0.01 %至10%的选自两亲性脂质的脂质化合物； b) 0.1%至50%的在环境温度下为液体或半液体的脂肪物质； c) 0.00001%至0.3%的至少一种类维生素 A。31. 如权利要求30所要求保护的组合物，其特征在于相对于所述组合物的总重量按重 量计，其在可接受药用载体中包含： a) 0.1%至1%的氢化卵磷脂； b) l%至5%的脂肪酸酯或聚乙二醇醚； c) 0.001%至0.03%的Trifarotene。32. 如权利要求25至31之一所要求保护的组合物，其特征在于其为适于局部给药的形 式。33. 如权利要求25至32之一所要求保护的组合物，作为药物。34. 如权利要求25至33任一项中限定的组合物，用于治疗皮肤病。35. 如权利要求34中所要求保护的组合物，其特征在于所述皮肤病是痤疮、鱼鳞病、鱼 鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮癣。36. 制备如权利要求25至35任一项所要求保护的组合物的方法，其特征在于其包含下 列步骤： (i)通过以下方法制备该初乳剂： a) 在内部油相或油质核中溶解活性成分，如果存在的话，并在加热至75°C的相同油相 中分散氢化卵磷脂； b) 制备水相，加热至75 °C; c) 在速度小于16 000 rpm的搅拌下在设备中同时并入水相和油相； d) -旦已经实现并入，令所述混合物循环直到其返回环境温度； (i i )将所述初乳剂并入可接受药用载体。37. 制备如权利要求25至35任一项所要求保护的组合物的方法，其特征在于其包含下 列步骤： (i)通过以下方法制备所述初乳剂： a) 在加热至75°C的内部油相或油质核中溶解活性成分，如果存在的话； b) 在加热至75°C的水相中分散氢化卵磷脂； c) 在速度小于16 000 rpm的搅拌下将油相并入到已经存在于设备中的水相； d) -旦已经实现并入，令所述混合物循环直到其返回环境温度； (i i )将所述初乳剂并入可接受药用载体。
【文档编号】A61K9/00GK105939704SQ201480074881
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2014年12月4日
【发明人】C.马拉尔, C.迪拜勒
【申请人】盖尔德马研究及发展公司