一种替格瑞洛口腔崩解片及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种替格瑞洛口腔崩解片及其制备方法，重量组份为替格瑞洛1份，填充剂1~4份、崩解剂0.3?3份、润滑剂0.05~2份，矫味剂0.05~2份；按重量取1份替格瑞洛，取1?10份甘露醇进行微粉化处理，控制替格瑞洛粒径<20μm，加入填充剂及崩解剂；采用醇水溶剂作为润湿剂进行制粒，24目筛制粒，流化床干燥后与内加辅料混合压片得到替格瑞洛口腔崩解片。与现有技术相比，本发明通过甘露醇和替格瑞洛进行混合后粉碎，在改善药物的口感同时提高了制剂的溶出程度，制备成口腔崩解片有利于药物在体内的吸收，提高了药物的生物利用度，增强了患者服药顺应性。
【专利说明】
一种替格瑞洛口腔崩解片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于口服药物领域，尤其涉及一种替格瑞洛口腔崩解片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的 小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC)上的嘌呤2受体 (purinoceptor 2，P2)亚型P2Y12,不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚 集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩 并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗 凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
[0003] 替格瑞洛片由阿斯利康开发，并于2011年5月起在FDA批准上市，剂型为片剂，规格 为 90mg，商品名为:BRILINTA。化学名称为：（13,23,31?，53)-3-[7-{[(11?，23)-2-(3,4-二氟 苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3Η-[1，2,3]_三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙 基)环戊烷-1，2-二醇。分子式丄23!128?2呢043，分子量 ：522.57，结构式为：
替格瑞洛为白色或类白色结晶粉末，在水中几乎不溶，而崩解是主药溶出的限速步骤， 从而限制生物利用度。
[0004] 口腔崩解片具有的优点是可以迅速提高药物的血药浓度，提高了生物利用度。
[0005] 本制剂的片剂在英国阿斯利康公司的2篇专利WO 2008/024044及WO 2008/ 024045中有所描述。WO 2008/024044描述了一种固态制剂，其包含一种或多种填充剂、一 种或多种粘合剂，优选地一种或多种崩解剂以及优选地一种或多种润滑剂。根据WO 2008/024044的实施例1，将羧甲基淀粉钠盐以3重量％的量用作崩解剂。文献没有提 及没有使用崩解剂的任何实施例。W02008/024045描述了一种极其类似的固态制剂，其包 含一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、优选地一种或多种崩解剂以及优选地一种或多 种润滑剂。此文献指出崩解剂的使用是必需的。该文献中提及的特定实施例包含2-6重 量％的崩解剂，该崩解剂为羧甲基淀粉钠盐。
[0006] 现有替格瑞洛生物利用度较低，替格瑞洛的溶出速度及患者顺应性较差。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种替格瑞洛口腔崩解片及其制备方法，旨在解决现有替 格瑞洛生物利用度较低，替格瑞洛的溶出速度及患者顺应性较差的问题。
[0008] 本发明是这样实现的，一种替格瑞洛口腔崩解片由如下重量分数的组分制成：替 格瑞洛1份，填充剂1~4份、崩解剂0.3-3份、润滑剂0.05~2份，矫味剂0.05~2份。
[0009] 进一步，替格瑞洛口腔崩解片由如下重量分数的组成制成：替格瑞洛1份，填充剂 1-3份，崩解剂0.3-2份，润滑剂0.05-1.5份，矫味剂0.05-1份。
[0010]进一步，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和 交联聚维酮中的任意一种或多种的组合。
[0011]进一步，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的任意一种或多种 的组合。
[0012] 进一步，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种 的组合。
[0013] 进一步，所述矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、薄荷脑、柠檬等水果香精中的任意一种 或多种的组合。
[0014] 本发明的另一目的在于提供一种替格瑞洛口腔崩解片的制备方法，包括如下步 骤： 步骤一、按重量取1份替格瑞洛，取1-10份甘露醇采用气流粉碎方式进行微粉化处理， 控制替格瑞洛粒径<20μπι，加入填充剂及崩解剂； 步骤二、采用醇水溶剂作为润湿剂进行制粒，24目筛制粒，流化床干燥后与内加辅料 (如微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠等辅料)混合压片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0015] 进一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制备方法中，所述润湿剂为无水乙醇、纯化水 或两者的混合溶液，该混合溶液中乙醇体积分数为20%~65%。
[0016] 进一步，纯化水与乙醇的混合溶液中乙醇的体积分数为35%~60%。
[0017] 进一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制备方法中，粉末同其余内加辅料(如微晶纤 维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠等辅料)的混合采用三维混合机或者湿法混合制粒机混合。
[0018] 进一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制备方法中，流化床干燥温度为40-80°C。 [0019]通过与已有普通片剂经过体外溶出曲线的对比，本制剂能够快速达到完全溶出 (如下表及附图1说明），加快了药物的释放速率，使药物更快的被吸收利用，从而达到更加 有效的缓解和改善急性冠心病患者的症状，降低病情进一步恶化的可能。
[0020] 衷1太发明剂型与普诵片剂休外溶出曲线对比结里
【附图说明】
[0021] 图1是本发明实施例提供的替格瑞洛口腔崩解片的制备方法流程图。
[0022]
【具体实施方式】 为能进一步了解本发明的
【发明内容】
、特点及功效，兹例举以下实施例，并配合附图详细 说明如下。
[0023] 请参阅附图： 一种替格瑞洛□腔崩解片，由如下重量分数的组分制成：替格瑞洛1份，填充剂1~4份、 崩解剂〇. 3-3份、润滑剂0.05~2份，矫味剂0.05~2份。
[0024] 进一步，替格瑞洛口腔崩解片由如下重量分数的组成制成：替格瑞洛1份，填充剂 1-3份，崩解剂0.3-2份，润滑剂0.05-1.5份，矫味剂0.05-1份。
[0025] 进一步，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和 交联聚维酮中的任意一种或多种的组合。
[0026] 进一步，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的任意一种或多种 的组合。
[0027] 进一步，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种 的组合。
[0028] 进一步，所述矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、薄荷脑、柠檬等水果香精中的任意一种 或多种的组合。
[0029] 如图1所示，本发明的另一目的在于提供一种替格瑞洛口腔崩解片的制备方法，包 括如下步骤： S101:按重量取1份替格瑞洛，取1-10份甘露醇采用气流粉碎方式进行微粉化处理，控 制替格瑞洛粒径<20μπι，加入填充剂及崩解剂； S102:采用醇水溶剂作为润湿剂进行制粒，24目筛制粒，流化床干燥后与内加辅料混合 压片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0030] 进一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制备方法中，所述润湿剂为无水乙醇、纯化水 或两者的混合溶液，该混合溶液中乙醇体积分数为20%~65%。
[0031] 进一步，纯化水与乙醇的混合溶液中乙醇的体积分数为35%~60%。
[0032] 进一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制备方法中，掩味粉末同其余内加辅料的混 合采用三维混合机或者湿法混合制粒机混合。
[0033]进一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制备方法中，流化床干燥温度为40_80°C。 [0034]所述替格瑞洛口腔崩解片满足崩解时限要求。口内崩解时间〈lmin。
[0035] 实施例1 替格瑞洛口腔崩解片由以下组份配制而成，按1000片用量：
其制备方法包括如下步骤：
1) 替格瑞洛和处方量甘露醇进行微粉化，至原料粒径<20μπι; 2) 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂，反复过筛混匀后，采用醇水作为 润湿剂，制粒，干燥后外加矫味剂、润滑剂后压片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0036] 3)将制备好的口腔崩解片检测溶出曲线，30分钟应达85%以上。
[0037]试验结果 口感:略甜，无特殊刺激性气味。
[0038] 可压性:好 脆碎度:符合规定 外观:光洁美观 崩解时限:符合规定 平均溶出度:89.23% 本发明的替格瑞洛口腔崩解片，2ml水中静态条件下放置，于1分钟内完全崩解并全部 通过40目筛网。
[0039] 实施例2 替格瑞洛口腔崩解片由以下组份配制而成，按1000片用量：
其制备方法包括如下步骤： 1) 替格瑞洛和处方量甘露醇进行微粉化，至原料粒径<2〇μπι; 2) 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂，反复过筛混匀后，采用醇水作为 润湿剂，制粒，干燥后外加矫味剂、润滑剂后压片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0040] 3)将制备好的口腔崩解片检测溶出曲线，30分钟应达85%以上。
[0041] 试验结果 口感:无异物感，味稍甜，口感清凉。
[0042] 可压性:好 脆碎度:符合规定 外观:光洁美观 崩解时限:符合规定 平均溶出度:88.54% 实施例3 替格瑞洛口腔崩解片由以下组份配制而成，按1000片用量：
其制备方法包括如下步骤： 1)替格瑞洛和处方量甘露醇进行微粉化，至原料粒径<20μπι; 2) 微粉化原料和乳糖共粉物和处方量尤特奇，混合均匀； 3) 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂，反复过筛混匀后，采用醇水作为 润湿剂，制粒，干燥后外加矫味剂、润滑剂后压片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0043] 4)将制备好的口腔崩解片检测溶出曲线，30分钟应达85%以上。
[0044] 试验结果 口感:无异物感，口感清凉。
[0045] 可压性:好 脆碎度:符合规定 外观:光洁美观 崩解时限:符合规定 平均溶出度:87.79% 实施例4 替格瑞洛口腔崩解片由以下组份配制而成，按1000片用量： 其制备方法包括如下步骤：
I)替格瑞洛和处方量乳糖进行微粉化，至原料粒径<20μπι; 2)微粉化原料和乳糖共粉物和处方量尤特奇，混合均匀； 3)采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂，反复过筛混匀后，采用醇水作为 润湿剂，制粒，干燥后外加矫味剂、润滑剂后压片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0046] 4)将制备好的口腔崩解片检测溶出曲线，30分钟应达85%以上。
[0047] 试验结果 口感:无异物感，口感清凉且具柠檬味。
[0048] 可压性:好 脆碎度:符合规定 外观:光洁美观 崩解时限:符合规定 平均溶出度:89.29% 实施例5 替格瑞洛口腔崩解片由以下组份配制而成，按1000片用量：
其制备方法包括如下步骤： 1)替格瑞洛，和内加辅料混合均匀，采用30%醇水制粒，流化床干燥。后加入外加物料 压片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0049] 2)将制备好的口腔崩解片检测溶出曲线，30分钟应达85%以上。
[0050] 试验结果 口感:苦麻刺激感。
[0051] 可压性:好 脆碎度:符合规定 外观:光洁美观 崩解时限:符合规定 平均溶出度:83.29% 实施例1~5的产品的H P L C的分析条件： 高效液相色谱仪配备紫外检测器 色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂4861&，〇1^81^11(：18，150\4.6_，34111 检测波长：242nm 柱温：30°C 进样量:10μ1 流动相:磷酸盐缓冲液-乙腈(55:45) 流速为每分钟1.0ml。
[0052]与现有技术相比，本发明通过甘露醇和替格瑞洛进行混合后粉碎，在改善药物的 口感同时提高了制剂的溶出程度，制备成口腔崩解片有利于药物在体内的吸收，提高了药 物的生物利用度，增强了患者服药顺应性。
[0053]利用本发明所述的技术方案，或本领域的技术人员在本发明技术方案的启发下， 设计出类似的技术方案，而达到上述技术效果的，均是落入本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种替格瑞洛口腔崩解片的制备方法，其特征在于，所述替格瑞洛口腔崩解片的制 备方法包括如下步骤： 步骤一、按重量取1份替格瑞洛，取1-10份甘露醇采用气流粉碎方式进行微粉化处理， 控制替格瑞洛粒径<2〇μπι，加入填充剂及崩解剂； 步骤二、采用醇水溶剂作为润湿剂进行制粒，24目筛制粒，流化床干燥后与内加辅料混 合压片得到替格瑞洛口腔崩解片。2. 如权利要求1所述的替格瑞洛口腔崩解片的制备方法，其特征在于，所述润湿剂为无 水乙醇、纯化水或两者的混合溶液，该混合溶液中乙醇体积分数为20%~65%。3. 如权利要求1所述的替格瑞洛口腔崩解片的制备方法，其特征在于，纯化水与乙醇的 混合溶液中乙醇的体积分数为35%~60%。4. 如权利要求1所述的替格瑞洛口腔崩解片的制备方法，其特征在于，所掩味粉末同其 余内加辅料的混合采用三维混合机或者湿法混合制粒机混合，流化床干燥温度为40-80°C。5. -种如权利要求1所述替格瑞洛口腔崩解片的制备方法制备方的替格瑞洛口腔崩解 片，其特征在于，所述替格瑞洛口腔崩解片按照重量组份由替格瑞洛1份，填充剂1~4份、崩 解剂0.3-3份、润滑剂0.05~2份和矫味剂0.05~2份组成。6. 如权利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述替格瑞洛口腔崩解片由 如下重量分数的组成制成：替格瑞洛1份，填充剂1-3份，崩解剂0.3-2份，润滑剂0.05-1.5 份，矫味剂0.05-1份。7. 如权利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或多种的组合。8. 如权利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、 甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的任意一种或多种的组合。9. 如权利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉、硬脂 酸、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种的组合。10. 如权利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述矫味剂为阿司帕坦、安 赛蜜、薄荷脑、柠檬中的任意一种或多种的组合。
【文档编号】A61K9/20GK105943515SQ201610467441
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】吴大颖, 杨凤英, 陈红艳, 郑长春, 孔令兰
【申请人】山东鲁抗医药股份有限公司