一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺的制作方法
【专利摘要】拉米夫定是核苷类似物，抗病毒药物，对人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有显著的抑制活性。本发明公开了一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，拉米夫定片剂处方由拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、白色薄膜包衣预混剂组成，涉及的生产工艺，安全、成本低，采用常规简单设备，生产出药剂量大、质均、合格的拉米夫定片剂。
【专利说明】
一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺
技术领域
[0001]本发明属于医药领域，特别是涉及一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺。
【背景技术】
[0002]拉米夫定是核苷类似物，抗病毒药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用，其英文名称为Lamivudine，化学名为2，3，-双脱氧_3，-硫代胞啼啶(2 ’ 一3 ’ deoxy-3，-th1cytidine)，又称3-TC，对人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有显著的抑制活性，近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物，适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗，是治疗艾滋病和乙型肝炎具有显著疗效的药物。拉米夫定可被胃肠道良好吸收，正常情况下成人口服拉米夫定后生物利用度为80-85%，它主要以原形经肾小球过滤和分泌(有机阳离子转运系统)，自尿中排泄，肾清除约占其总清除的70%，拉米夫定药代动力学表明片剂的生物利用度较好，原研为英国葛兰素史克公司，我国也有关于拉米夫定的医药研究报道，国内药业也对制药方法有一定的探索(CN200810202818.6,CN200910116030.8,CN201010158830.9,CN 201110237281.9，CN201310683063.7)。由于拉米夫定原料溶解于水，粉末的流动性差，制剂规格较大(10mg/片、150 mg/片、300mg/片)，所以工艺均以湿法制粒为主。制剂配方中的各组分对制药工艺提出了不同的要求，普遍存在普通设备制粒要求有机溶剂浓度大、水性溶剂制粒设备要求高等问题。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是:在制药体系下，基于药剂学的规模化和一致性要求，提供一种拉米夫定片剂及其简单稳定，质量均一可控的生产工艺。
[0004]本发明是通过这样的技术路线来实现的:
一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于，拉米夫定片剂处方由拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、白色薄膜包衣预混剂组成，处方中拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠的重量比为90?150:70?130:80?135:16?30，羟丙甲纤维素为0.5%轻丙甲纤维素的30%乙醇溶液100?200体积单位，生产规格为每片含拉米夫定10mg。
[0005]所述均质化生产工艺包括标准化备料、制粒、压片、包衣和干燥。所述备料是将拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛并按处方比例称取混合，用30%乙醇配制成的0.5%羟丙甲纤维素溶液调制成软材;所述制粒是指将软材用30目筛制粒，干燥后用20目筛整粒;所述压片是指将微粒上车压成合格素片，在压片过程中检查片重、硬度和崩解度;所述包衣是用80%的乙醇将增重3%的包衣预混剂配制成8%的包衣液进行薄膜包衣;所述干燥是指包衣后吹冷风使片剂冷却干燥。制药生产中，软材制粒设备是旋转式制粒机，湿颗粒在60°C±5°C干燥，整粒后加入4?8重量比的硬脂酸镁，混合均匀。所述压片前，用紫外分光光度法测的方法控制微粒中拉米夫定含量在31.0%?34.0%，颗粒水分小于3.0%，以含量计算片重并上车压片。
[0006]由于采用了上述方案，本发明的有益效果在于:原辅料混合均匀，细粉和颗粒比适中，片重差异符合要求，药物易溶出并与原研产品溶出度相似;工艺中乙醇用量少，提高了生产的安全性，降低了成本;简单、常规设备制出均匀的颗粒，采用快速有效的方法控制每片质量，保证每批次生产出合格的药片。
【具体实施方式】
[0007]下面将结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0008]实施例1:
处方拉米夫定10g
微晶纤维素85g
羟丙纤维素90g
羧甲基淀粉钠20g
0.5%轻丙甲纤维素溶液(30%乙醇溶液) 130ml 白色薄膜包衣预混剂适量硬脂酸镁_6g
共制1000片
工艺步骤:
(1)、将过80目的拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠分别按处方量称取，混合均匀，备用。
[0009](2)、称取羟丙甲纤维素适量，用30%乙醇溶液配制成含0.5%轻丙甲纤维素溶液，备用。
[0010](3)、将预混料按处方量加入0.5%轻丙甲纤维素溶液约130ml，制软材，根据软材情况，适当调整粘合剂用量。
[0011](4)、软材用30目筛制粒，湿颗粒在60 °C ± 5 °C干燥。
[0012](5)、用20目筛整粒，颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，备用。
[0013](6)、紫外分光光度法检测颗粒拉米夫定含量为31.5%;颗粒水分为2.5%。
[0014](7)、根据颗粒中拉米夫定的含量计算片重并上车压片，制得素片，在压片过程中控制片重在合格范围内、硬度为5?12kg，片子10分钟内完全崩解。
[0015](8)、取素片增重3.0%的薄膜包衣预混辅料，搅拌溶于定量80%乙醇溶液中配制成约8%薄膜包衣液进行薄膜包衣，包衣结束后继续在此温度下运行5?10分钟左右，吹冷风使片剂冷却，取出片剂，进行成品检验。
[0016](9)、合格片剂包装、入库。
[0017]实施例2:100000片原辅料拉米夫定1kg
微晶纤维素8.5kg 羟丙纤维素9.0kg
羧甲基淀粉钠2.0kg
0.5%轻丙甲纤维素溶液(30%乙醇溶液)1.3L
白色薄膜包衣预混剂适量硬脂酸镁_600g
共制100000片
工艺步骤:
(I)称量配料:将拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠按处方量称量配料，分别过80目筛，称量备用。
[0018](2 )用30%乙醇配制成的0.5%轻丙甲纤维素溶液，备用。
[0019](3)预混:将称配好的原辅料加入三维运动混合机内，设定频率为20Hz(其转速8r/min)，混合30min。
[0020](4)制成软材:将预混后的原辅料倒入高速湿法混合制粒机内，设定搅拌频率、切割频率转速20Hz，启动高速湿法混合制粒机，加入30%乙醇配制成的0.5%轻丙甲纤维素溶液1.2L，继续搅拌10分钟制成软材。
[0021](5)用30目不锈钢筛网，装在旋转式制粒机上，制成均匀一致的颗粒，装在不锈钢盘内，推进热风循环烘箱中，用流动的过滤热空气进行干燥，干燥温度控制在60±2°C，每2h翻粒一次，进行干燥。
[0022](6)整粒总混:干燥后颗粒用20目筛整粒，合格颗粒加入外加硬脂酸镁进行总混，控制中间产品质量。
[0023](7)压片:压片时的计量为智能自动化计量，用紫外分光光度法测定中间产品含量，控制颗粒中拉米夫定含量在32.0%，水分小于2.0%，以颗粒含量计算片重进行压片，压片过程监测片重、片子硬度、崩解度。
[0024](8)薄膜包衣:按素片重量，增重3.0%的薄膜包衣预混辅料称取包衣粉。用80%的乙醇配制成8%的包衣液进行薄膜包衣。将素片倒入锅内，调整包衣锅转速、温度、喷机雾幅进行包衣，片达到工艺要求的增重量后，降低包衣速度，关闭加热系统，慢吹冷风使包衣片冷却，将包衣片置洁净袋中，扎紧袋口，放在车间中间站，贴好物料标牌。成品送检。
[0025](9)合格片铝塑分装、包装入库实施例3:500000片
原辅料
拉米夫定50.0kg
微晶纤维素42.5kg
羟丙纤维素45.0kg
羧甲基淀粉钠10.0kg
0.5%轻丙甲纤维素溶液(30%乙醇溶液)6.5L
白色薄膜包衣预混剂适量
硬脂酸镁_3.0kg
共制500000片
生产工艺: (I)过筛:
根据批生产指令核对领用物料品名、规格、批号、数量、检验单号、供应商是否与批生产指令一致。按《拉米夫定片(0.1g)过筛操作程序》进行操作，将拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠分别用80目筛网过筛，外加部分硬脂酸镁用80目筛网过筛置于洁净容器中，密闭，填写物料状态标示卡，交下工序或中间站管理。(2)称量配料:
按批生产指令数量准确分别称取物料，拉米夫定、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠(内加部分)分别置于洁净容器中，密闭，填写物料状态标示卡，交制粒干燥工序。外加辅料:硬脂酸镁分别置于洁净容器中，密闭，填写物料状态标示牌交车间中转间。称量过程中一人称量，一人复核。
[0026](3)预混:
取称配完毕的拉米夫定、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠(内加部份)，设定频率为20Hz(其转速8r/min)，混合30min，混合后的物料应色泽均匀一致。
[0027](4)制粒干燥:
将混合好物料投入高速湿法混合制粒机内，设定搅拌频率、切割频率转速20Hz，启动GHL-150高速湿法混合制粒机，加入0.5%轻丙甲纤维素溶液(30%乙醇浓度)粘合剂约6.50ml万毫升/50万片，继续搅拌10分钟制成软材。
[0028]将软材加入旋转式制粒机中用20目筛网制粒，将制成的湿颗粒均匀放置烘盘中，烘盘物料厚度2?3cm，放在烘车上，推进热风循环烘箱中，用流动的空气进行干燥，干燥温度控制在65±2°C，每2h翻粒一次，干燥时间:7小时20分?7小时40分。确认颗粒水分应符合规定后(2.0?3.0%)将干燥的颗粒由热风循环烘箱中取出装入容器内，密闭，称量后填写物料状态标示卡交中间站管理。
[0029](5)整粒总混:
在FL1-300粉碎整粒机上装上20目筛网进行整粒，整粒筛20目，整粒后的颗粒粒度大小应一致，整粒后的合格颗粒应称重交总混岗位。
[0030]取经过筛、称配好的拉米夫定片外加部份硬脂酸镁与整粒后的拉米夫定片合格颗粒一起倒入三维运动混合机内，设转速20Hz，(8转/min)总混时间30分钟混匀。取出物料按中间产品质量标准请检(性状、水分、含量)。
[0031](6)压片:
根据批生产规格要求，选择压片模具，用直径9.5mm平浅凹冲模。
[0032]装模圈:注意与转盘成平面，或略低于转盘平面0.6mm紧螺丝。
[0033]装下冲:注意不与套孔硬擦，冲身塗上高温兰色油少许，应上下活动自如，装下冲完毕后盖好盖板。
[0034]装上冲，每根上冲子尾部应塗上高温兰色油少许，应上下活动自如，装上冲完毕后盖好盖板O
[0035]压片机装好所需冲模后，用手搬动机器I?2转，无硬擦、异常情况，冲子能全部入轨入孔。再开空车试运行2?3min。
[0036]装刮板:注意与转盘平行，不宜过松过紧，上好加料漏斗，加入部分颗粒。
[0037]调整压片压力:6.0?6.5Kg，试压片，用手转动飞轮，初调片重，压片，观察片子完整情况。
[0038]计算理论片重:X=0.lmg/颗粒含量片重差异:±4.0%
在压片过程中20?30/mim测片重一次，分别在左右轨道出片口取样，各取片子20片，称得平均片重(片重差异合格标准:±4.0%);同时检测压好的片子综合片。
[0039]压片时料斗内的颗粒应经常保持在2/3以上，在颗粒接近用完时更要注意片重变化，压出合格片装入塑料袋内，扎紧袋口，置于物料桶中，称重，填好状态卡，进入中间站，请检(性状、溶出度、片重差异、片剂脆碎度)。
[0040]素片质量标准:
计算理论片重:X=0.1g/颗粒含量
性状:本品为白色片，外观应完整光洁，色泽均匀，无色块，色点及异物。
[0041 ]重量差异:±4.0%。
[0042]片剂脆碎度:减失重量不得过0.6%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
[0043](7)薄膜包衣:
包衣液的配制:按素片总重的3%称取白色薄膜包衣粉，加入80%的乙醇中搅拌45分钟，制成6-8%的包衣浆备用，使用前配制;进风温度:45—55 0C ；锅温:40 ± 2 °C ;锅速:2_10转/分钟;包衣增重率:2?4%。
[0044]增重率=(包衣后重量-片芯重量)+片芯重量X 100%
生产要求:
在配制白色薄膜包衣液:先将白色薄膜包衣粉倒入配制桶中，在加入配制好的80%的乙醇，边加边搅拌使包衣粉充分湿润，配制后的包衣浆用100目筛过滤备用。
[0045]包衣过程:严格控制好锅温、锅速、进风温度、检测包衣增重量达到增重要求后，降低包衣机锅速，关闭热风系统，继续吹凉风约30分钟，等包衣片凉后出锅。
[0046]包衣结束后，将包薄膜衣片装入物料桶中，填写物料状态标识，送车间中间站，向QC请验(性状、鉴别、有关物质、溶出度、片剂碎脆度、重量差异、含量、微生物限度)。
[0047](9)铝塑:
设定自动泡罩包装机上成形温度100?120 0C、下成形温度100?120 °C、热封温度130?150°(:，压缩空气压力控制在0.4?0.61^?。
[0048]生产要求:根据批生产指令将拉米夫定薄膜衣片按7片/板分装规格进行PVC/PTP铝塑包装。在生产过程中每20?30分钟检查一次上下成形温度应为100-120 °C、热封温度应为130-150°C、压缩空气压力应为0.40?0.60Mpa。分装过程中每20?30分钟检查一次每板产品批号、有效期至应正确清晰，位置正确;每20?30分钟检查一次密封性、外观、清洁度、每板数量，应正确清晰，泡罩良好，热封严密，外观平整无皱折，不合格品随时剔除。分装结束后，将产品装入物料桶，填写物料状态标识，向QC请验全项。
【主权项】
1.一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于，拉米夫定片剂处方由拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、白色薄膜包衣预混剂组成。2.根据权利要求1所述的一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于:所述处方中拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠的重量比为90?150:70?130:80?135:16~30o3.根据权利要求1所述的一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于:所述羟丙甲纤维素为0.5%轻丙甲纤维素的30%乙醇溶液100?200体积单位。4.根据权利要求1所述的一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于:所述拉米夫定片剂为每片含拉米夫定100 ±5mg。5.根据权利要求1所述的一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于:所述均质化生产工艺包括备料、制粒、压片、包衣和干燥。6.根据权利要求5所述的一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于:所述备料是将拉米夫定、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛并按处方比例称取混合，用30%乙醇配制成的0.5%羟丙甲纤维素溶液调制成软材;所述制粒是指将软材用30目筛制粒，干燥后用20目筛整粒;所述压片是指将微粒上车压成合格素片，在压片过程中检查片重、硬度和崩解度;所述包衣是用80%的乙醇将增重3%的包衣预混剂配制成8%的包衣液进行薄膜包衣;所述干燥是指包衣后置包衣机里继续干燥半小时。7.根据权利要求6所述的一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于:软材制粒设备是旋转式制粒机，湿颗粒在60°C ±5°C干燥，整粒后加入4?8重量比的硬脂酸镁，混合均匀。8.根据权利要求6所述的一种拉米夫定片剂及均质化生产工艺，其特征在于:所述压片时的计量为智能自动化计量，用紫外分光光度法控制微粒中拉米夫定含量在31.0%?34.0%，颗粒水分小于3.0%，以含量计算片重并上车压片。
【文档编号】A61P31/18GK105943517SQ201610379446
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月1日
【发明人】唐雪枫, 陈果, 朱建锋, 朱国峰, 袁波, 曹文彬, 潘文洪
【申请人】峨眉山通惠制药有限公司