一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂及其制备方法，所述的复方护理剂包括以下成分：胺苯环庚烯、阿米替林、帕罗西汀、巴氯芬、普鲁本辛、S?腺苷甲硫氨酸、苷松新酮、塞来昔布、氯诺昔康、碱性成纤维生长因子、钴宾酰胺、色氨酸、麦芽糖糊精、酪蛋白磷酸肽。本发明的复方护理剂具有抗炎镇痛、疏肝解郁、祛风除湿、通经活络、解痉挛、改善患者睡眠的功效，经临床验证对纤维肌痛综合症治愈率较高，吸收效果好，疗效显著，毒副作用小，无临床不良反应，具有很好的临床推广应用价值和前景。
【专利说明】
一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及内科护理用药领域，具体涉及一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护 理剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 纤维肌痛综合症(fibromyalgia syndrome,FS)是一种非关节性风湿病，临床表现 为肌肉骨骼系统多处疼痛与发僵，并在特殊部位有压痛点。纤维肌痛综合征可继发于外伤， 各种风湿病，如骨性关节炎(osteoarthritis，0A)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis， RA)及各种非风湿病(如甲状腺功能低下，恶性肿瘤)等。这一类纤维肌痛综合征被称为继发 性纤维肌痛综合征（secondary fibromyalgia syndromen)，如不伴有其他疾患，则称为原 发性纤维肌痛综合症(primary fibromyagia syndrome)。
[0003] 其主要特征是慢性广泛的、对称的肌肉骨骼疼痛、常常是致残的肌肉骨骼疼痛和 无力，伴有多个对称性广泛分布的压痛点。可伴有晨僵及全身性疲劳、焦虑、忧郁、恐惧等精 神症状、睡眠障碍或长期失眠、夜间肌阵挛、磨牙、晨僵、枕部跳痛、头昏眼花、认知缺陷以及 短暂的记忆缺失等。另外，还会有麻木感、刺痛感、手足感觉异常，胃肠症状和膀胱障碍也常 见，严重影响患者的生活质量。FMS发生在各个年龄阶段，但在25~45岁的年龄段，女性的发 病率是男性的七倍。FMS可以导致个体的生活质量和躯体功能受到严重破坏，其程度可与风 湿性关节炎相比。
[0004] 纤维肌痛综合征是一种特发性疾病，其病理生理至今不明，因此对它的治疗方法 也不多，目前的治疗主要致力于改善睡眠状态，减低痛觉感觉器的敏感性，改善肌肉血流 等。
【发明内容】
[0005] 本发明解决的技术问题是提供一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂及其 制备方法。
[0006] -种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂，包括以下重量份的成分:胺苯环庚 烯16~32份、阿米替林12~23份、帕罗西汀10~19份、巴氯芬8~14份、普鲁本辛7.5~13.5 份、S-腺苷甲硫氨酸6~12份、苷松新酮4~11份、塞来昔布2~9份、氯诺昔康1~5份、碱性成 纤维生长因子0.5~1.5份、钴宾酰胺0.1~0.7份、色氨酸18~23份、麦芽糖糊精24~56份、 酪蛋白磷酸肽34~56份。
[0007] 进一步的，所述的阿米替林是二苯并环庚烯的衍生物，是通过微通道反应器反应 合成的。微通道反应器是多步反应在不需要分离的情况下连续进料得到产物，不但极大地 简化了操作步骤，节省了时间和人员；而且提高了产品质量和生产成本。
[0008] 进一步的，所述的苷松新酮是由败酱科植物甘松Batal的干燥根及根茎提取出的 一种黄酮类化合物，具体提取过程是以甘松的干燥根茎为原料，干燥，粉碎，然后加入纤维 素酶和果胶酶的混合酶酶解，然后用超声波提取2~3次，收集超声提取液和药渣，并将药渣 用蒸馏水再次水煮提取，收集水提取液，合并两次提取液，然后加入石油醚并用超声波萃 取，最后用柱层析分离，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到甘松新酮;其具有镇静、抗癫痫、抗抑 郁、促神经生长、改善认知能力、保护心肌细胞、降血压、抑菌与抗疟、抗肿瘤等多种药理活 性。
[0009] 本发明的另一个技术方案为:提供一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的 制备方法，具体过程为:按所述配比将胺苯环庚烯、阿米替林、帕罗西汀、巴氯芬、普鲁本辛、 S-腺苷甲硫氨酸、苷松新酮、塞来昔布、氯诺昔康、碱性成纤维生长因子、钴宾酰胺、色氨酸、 麦芽糖糊精、酪蛋白磷酸肽混合，然后加入〇. 1~〇. 3份的抗氧化剂、245~324份的填充剂、2 ~4份的崩解剂、3~6份的润滑剂，置于搅拌机中搅拌20~30min，转速为400~500r/min，即 得所述的复方护理剂。
[0010] 进一步的，将所述的复方护理剂通过造粒、压片、10~15°c低温灭菌制成片剂。 [0011]进一步的，所述的抗氧化剂为:植物多酚或生育酚，抗氧化剂能够保护药品免受氧 化损伤而变质，而且在人体消化道内具有抗氧化作用，防止消化道发生氧化损伤，保证药品 最大程度发挥药效。
[0012] 进一步的，所述的填充剂为:预胶化淀粉，预胶化淀粉流动性好，兼有粘合和稀释 功能，而且可压性好，能增加药片的机械强度，减少加工时的破损率，可以优先结合水分而 增强药物的稳定性，不与主药发生反应。
[0013] 进一步的，所述的崩解剂为:交联聚乙烯吡咯烷酮;交联聚乙烯吡咯烷酮具有吸湿 性、易流动性、很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力，在医药工业中主要用作片剂的崩 解剂，并且交联聚乙烯吡咯烷酮也能提高毛细管活性及水合能力。
[0014] 进一步的，所述的润湿剂为:硬脂酸镁，硬脂酸镁具有很好的流动性，使压片时能 顺利的加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间摩擦力，使片面光滑 美观。
[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在:本发明的复方护理剂具有抗炎镇痛、 疏肝解郁、祛风除湿、通经活络、解痉挛、改善患者睡眠的功效，其中胺苯环庚烯、阿米替林、 帕罗西汀、苷松新酮具有抗抑郁，改善患者睡眠，解除肌痉挛的作用；巴氯芬、普鲁本辛、S-腺苷甲硫氨酸、碱性成纤维生长因子主要干扰兴奋性神经递质释放，抑制脊髓突触间的传 导，通经活络，营养神经;塞来昔布、氯诺昔康抗炎镇痛；主要钴宾酰胺、色氨酸、麦芽糖糊 精、酪蛋白磷酸肽主要作为营养物质，结合其他药物成分防止患者在服药的过程中出现副 反应，而且能提高患者的免疫力，有利于患者迅速恢复。而且本发明经临床验证对纤维肌痛 综合症治愈率较高，吸收效果好，疗效显著，毒副作用小，无临床不良反应，具有很好的临床 推广应用价值和前景。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1:本实施例制备一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的片剂，包括 以下重量份的成分:胺苯环庚烯16份、阿米替林12份、帕罗西汀10份、巴氯芬8份、普鲁本辛 7.5份、S-腺苷甲硫氨酸6份、苷松新酮4份、塞来昔布2份、氯诺昔康1份、碱性成纤维生长因 子0.5份、钴宾酰胺0.1份、色氨酸18份、麦芽糖糊精24份、酪蛋白磷酸肽34份。
[0017] 其中，所述的阿米替林是二苯并环庚烯的衍生物，是通过微通道反应器反应合成 的。微通道反应器是多步反应在不需要分离的情况下连续进料得到产物，不但极大地简化 了操作步骤，节省了时间和人员；而且提高了产品质量和生产成本。
[0018] 其中，所述的苷松新酮是由败酱科植物甘松Batal的干燥根及根茎提取出的一种 黄酮类化合物，具体提取过程是以甘松的干燥根茎为原料，干燥，粉碎，然后加入纤维素酶 和果胶酶的混合酶酶解，然后用超声波提取2次，收集超声提取液，并将药渣用蒸馏水再次 水煮提取，收集水提取液，合并两次提取液，然后加入石油醚并用超声波萃取，最后用柱层 析分离，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到甘松新酮;其具有镇静、抗癫痫、抗抑郁、促神经生长、 改善认知能力、保护心肌细胞、降血压、抑菌与抗疟、抗肿瘤等多种药理活性。
[0019] 本实施例制备的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂片剂的制备方法，具 体过程为:按所述配比将胺苯环庚烯、阿米替林、帕罗西汀、巴氯芬、普鲁本辛、S-腺苷甲硫 氨酸、苷松新酮、塞来昔布、氯诺昔康、碱性成纤维生长因子、钴宾酰胺、色氨酸、麦芽糖糊 精、酪蛋白磷酸肽混合，然后加入0.1份的抗氧化剂、245份的填充剂、2份的崩解剂、3份的润 滑剂，置于搅拌机中搅拌20min，转速为400r/min，即得所述的复方护理剂，然后通过造粒、 压片、HTC低温灭菌制成片剂，每片0.5g。
[0020] 其中，所述的抗氧化剂为：植物多酚，抗氧化剂能够保护药品免受氧化损伤而变 质，而且在人体消化道内具有抗氧化作用，防止消化道发生氧化损伤，保证药品最大程度发 挥药效。
[0021] 其中，所述的填充剂为:预胶化淀粉，预胶化淀粉流动性好，兼有粘合和稀释功能， 而且可压性好，能增加药片的机械强度，减少加工时的破损率，可以优先结合水分而增强药 物的稳定性，不与主药发生反应。
[0022] 其中，所述的崩解剂为:交联聚乙烯吡咯烷酮;交联聚乙烯吡咯烷酮具有吸湿性、 易流动性、很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力，在医药工业中主要用作片剂的崩解 剂，并且交联聚乙烯吡咯烷酮也能提高毛细管活性及水合能力。
[0023] 其中，所述的润湿剂为:硬脂酸镁，硬脂酸镁具有很好的流动性，使压片时能顺利 的加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间摩擦力，使片面光滑美 观。
[0024]用法用量:每日三次，每次2片，饭后服用。
[0025] 实施例2:本实施例制备一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的片剂，包括 以下重量份的成分:胺苯环庚烯24份、阿米替林17.5份、帕罗西汀14.5份、巴氯芬11份、普鲁 本辛10.5份、S-腺苷甲硫氨酸9份、苷松新酮7.5份、塞来昔布5.5份、氯诺昔康3份、碱性成纤 维生长因子1份、钴宾酰胺0.4份、色氨酸20.5份、麦芽糖糊精40份、酪蛋白磷酸肽45份。
[0026] 其中，所述的阿米替林是二苯并环庚烯的衍生物，是通过微通道反应器反应合成 的。微通道反应器是多步反应在不需要分离的情况下连续进料得到产物，不但极大地简化 了操作步骤，节省了时间和人员；而且提高了产品质量和生产成本。
[0027]其中，所述的苷松新酮是由败酱科植物甘松Batal的干燥根及根茎提取出的一种 黄酮类化合物，具体提取过程是以甘松的干燥根茎为原料，干燥，粉碎，然后加入纤维素酶 和果胶酶的混合酶酶解，然后用超声波提取2次，收集超声提取液和药渣，并将药渣用蒸馏 水再次水煮提取，收集水提取液，合并两次提取液，然后加入石油醚并用超声波萃取，最后 用柱层析分离，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到甘松新酮;其具有镇静、抗癫痫、抗抑郁、促神 经生长、改善认知能力、保护心肌细胞、降血压、抑菌与抗疟、抗肿瘤等多种药理活性。
[0028] 本实施例制备的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂片剂的制备方法，具 体过程为:按所述配比将胺苯环庚烯、阿米替林、帕罗西汀、巴氯芬、普鲁本辛、S-腺苷甲硫 氨酸、苷松新酮、塞来昔布、氯诺昔康、碱性成纤维生长因子、钴宾酰胺、色氨酸、麦芽糖糊 精、酪蛋白磷酸肽混合，然后加入〇. 2份的抗氧化剂、284.5份的填充剂、3份的崩解剂、4.5份 的润滑剂，置于搅拌机中搅拌25min，转速为450r/min，即得所述的复方护理剂，然后通过造 粒、压片、12.5°C低温灭菌制成片剂，每片0.5g。
[0029] 其中，所述的抗氧化剂为：植物多酚，抗氧化剂能够保护药品免受氧化损伤而变 质，而且在人体消化道内具有抗氧化作用，防止消化道发生氧化损伤，保证药品最大程度发 挥药效。
[0030] 其中，所述的填充剂为:预胶化淀粉，预胶化淀粉流动性好，兼有粘合和稀释功能， 而且可压性好，能增加药片的机械强度，减少加工时的破损率，可以优先结合水分而增强药 物的稳定性，不与主药发生反应。
[0031] 其中，所述的崩解剂为:交联聚乙烯吡咯烷酮;交联聚乙烯吡咯烷酮具有吸湿性、 易流动性、很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力，在医药工业中主要用作片剂的崩解 剂，并且交联聚乙烯吡咯烷酮也能提高毛细管活性及水合能力。
[0032] 其中，所述的润湿剂为:硬脂酸镁，硬脂酸镁具有很好的流动性，使压片时能顺利 的加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间摩擦力，使片面光滑美 观。
[0033]用法用量:每日三次，每次2片，饭后服用。
[0034] 实施例3:本实施例制备一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的片剂，包括 以下重量份的成分:胺苯环庚烯32份、阿米替林23份、帕罗西汀19份、巴氯芬14份、普鲁本辛 13.5份、S-腺苷甲硫氨酸12份、苷松新酮11份、塞来昔布9份、氯诺昔康5份、碱性成纤维生长 因子1.5份、钴宾酰胺0.7份、色氨酸23份、麦芽糖糊精56份、酪蛋白磷酸肽56份。
[0035] 其中，所述的阿米替林是二苯并环庚烯的衍生物，是通过微通道反应器反应合成 的。微通道反应器是多步反应在不需要分离的情况下连续进料得到产物，不但极大地简化 了操作步骤，节省了时间和人员；而且提高了产品质量和生产成本。
[0036]其中，所述的苷松新酮是由败酱科植物甘松Batal的干燥根及根茎提取出的一种 黄酮类化合物，具体提取过程是以甘松的干燥根茎为原料，干燥，粉碎，然后加入纤维素酶 和果胶酶的混合酶酶解，然后用超声波提取3次，收集超声提取液和药渣，并将药渣用蒸馏 水再次水煮提取，收集水提取液，合并两次提取液，然后加入石油醚并用超声波萃取，最后 用柱层析分离，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到甘松新酮;其具有镇静、抗癫痫、抗抑郁、促神 经生长、改善认知能力、保护心肌细胞、降血压、抑菌与抗疟、抗肿瘤等多种药理活性。
[0037]本实施例制备的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂片剂的制备方法，具 体过程为:按所述配比将胺苯环庚烯、阿米替林、帕罗西汀、巴氯芬、普鲁本辛、S-腺苷甲硫 氨酸、苷松新酮、塞来昔布、氯诺昔康、碱性成纤维生长因子、钴宾酰胺、色氨酸、麦芽糖糊 精、酪蛋白磷酸肽混合，然后加入0.3份的抗氧化剂、324份的填充剂、4份的崩解剂、6份的润 滑剂，置于搅拌机中搅拌30min，转速为500r/min，即得所述的复方护理剂，然后通过造粒、 压片、15°C低温灭菌制成片剂，每片0.5g。
[0038]其中，所述的抗氧化剂为:生育酚，抗氧化剂能够保护药品免受氧化损伤而变质， 而且在人体消化道内具有抗氧化作用，防止消化道发生氧化损伤，保证药品最大程度发挥 药效。
[0039]其中，所述的填充剂为:预胶化淀粉，预胶化淀粉流动性好，兼有粘合和稀释功能， 而且可压性好，能增加药片的机械强度，减少加工时的破损率，可以优先结合水分而增强药 物的稳定性，不与主药发生反应。
[0040] 其中，所述的崩解剂为:交联聚乙烯吡咯烷酮;交联聚乙烯吡咯烷酮具有吸湿性、 易流动性、很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力，在医药工业中主要用作片剂的崩解 剂，并且交联聚乙烯吡咯烷酮也能提高毛细管活性及水合能力。
[0041] 其中，所述的润湿剂为:硬脂酸镁，硬脂酸镁具有很好的流动性，使压片时能顺利 的加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间摩擦力，使片面光滑美 观。
[0042]用法用量:每日三次，每次2片，饭后服用。
[0043]本发明在纤维肌痛综合症中的应用：
[0044] -.动物毒性试验：
[0045] 1.动物选择及给药:选取健康的小鼠60只，然后将小鼠在零下20°C的环境中饲养 一天，然后在20°C的环境中饲养一天，冷热交替饲养一个月，促使小鼠出现有肌痉挛、四肢 抽搐的现象，然后将小鼠随机分为4组，每组15只，分别记为A组、B组、C组、D组。然后ABC组服 用本发明实施例1~3制备的片剂，药量按实施例要求的量服用;D组按实施例要求药量的4 倍服用本发明实施例2制备的片剂。各组分别灌胃给药，每日三次，连续给药10天。
[0046] 2.试验数据统计及结果：试验结束后，ABC三组小鼠的肌痉挛状况消失，抽搐现象 不再出现，各组小鼠活动量增加，然后解剖D组小鼠，小鼠未见任何器官由于药量过大而出 现器官损伤，由上可见，本发明的复方制剂安全有效，毒副作用小。
[0047]二.临床治疗验证
[0048] 1、病例选择:选择某医院确诊的纤维肌痛综合症患者80例临床观察，病人年龄21 ~64岁，平均年龄39.5岁，将病人随机分成四组，每组20人，其中治疗组有3组，对照组1组， 病人资历基本一致，无显著差异，具有可比性。
[0049] 2、治疗方法:治疗组患者分别服用本发明实施例1~3制备的片剂，药量按实施例 规定的药量;对照组服用等量的市场上售卖的用于治疗纤维肌痛综合征的药物，每日三次， 连续服药20天。
[0050] 3、观察指标
[0051]采用VAS量表判断肌肉的疼痛程度(0~10.0为无痛，10为最痛），同时观察患者肌 肉疼痛、功能障碍及睡眠状况，3个疗程后进行疗效评定。
[0052] 4、疗效判定
[0053] (1)治愈:肌肉疼痛、全身压痛、睡眠障碍、疲劳及焦虑等临床症状基本消失，身体 恢复健康，不影响正常生活。
[0054] (2)好转:肌肉疼痛、全身压痛等症状明显缓解，痛感明显减轻，睡眠障碍、疲劳及 焦虑等临床症状明显减轻C3
[0055] (3)无效:症状同施治前无明显差异。
[0056] 5.治疗结果:各组患者治疗结果及治疗前后疼痛VAS量比较如下表：
[0058] 6.结论：由上述临床治疗案例可见，本发明制备的复方护理剂有很好的临床效果， 其有效率达90%，较对照组高，能有效治疗纤维肌痛综合征，而且疗效显著，副作用小。 [0059]尽管已参照其具体实施方案描述和阐明了本发明，但本领域技术人员会认识到， 可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对其作出各种改变、修改和取代。例如，由于被 治疗特定病症的人的响应能力的变化，如上阐述的优选剂量以外的有效剂量可能适用。同 样地，观察到的药理学响应可能根据和依赖所选特定活性化合物或是否存在药用载体以及 制剂类型和所用给药模式而变，根据本发明的目的和实践预想到结果中的这类预期变化或 差异。因此，本发明意在仅受下列权利要求的范围限制且这些权利要求应在合理的程度上 尽可能广义地解释。
【主权项】
1. 一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂，其特征在于，所述的复方护理剂包括 以下重量份的成分:胺苯环庚烯16~32份、阿米替林12~23份、帕罗西汀10~19份、巴氯芬8 ~14份、普鲁本辛7.5~13.5份、S-腺苷甲硫氨酸6~12份、苷松新酮4~11份、塞来昔布2~9 份、氯诺昔康1~5份、碱性成纤维生长因子0.5~1.5份、钴宾酰胺0.1~0.7份、色氨酸18~ 23份、麦芽糖糊精24~56份、酪蛋白磷酸肽34~56份。2. 如权利要求1所述的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂，其特征在于，所述 的阿米替林是二苯并环庚烯的衍生物，是通过微通道反应器反应合成的。3. 如权利要求1所述的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂，其特征在于，所述 的苷松新酮是由败酱科植物甘松Batal的干燥根及根茎提取出的一种黄酮类化合物。4. 如权利要求1所述的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂，其特征在于，制备 方法为:按所述配比将胺苯环庚烯、阿米替林、帕罗西汀、巴氯芬、普鲁本辛、S-腺苷甲硫氨 酸、苷松新酮、塞来昔布、氯诺昔康、碱性成纤维生长因子、钴宾酰胺、色氨酸、麦芽糖糊精、 酪蛋白磷酸肽混合，然后加入〇. 1~〇. 3份的抗氧化剂、245~324份的填充剂、2~4份的崩解 剂、3~6份的润滑齐丨」，置于搅拌机中搅拌20~30min，转速为400~500r/min，即得所述的复 方护理剂。5. 如权利要求4所述的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的制备方法，其特 征在于，将所述的复方护理剂通过造粒、压片、10~15°C低温灭菌制成片剂。6. 如权利要求4所述的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的制备方法，其特 征在于，所述的抗氧化剂为:植物多酚或生育酚。7. 如权利要求4所述的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的制备方法，其特 征在于，所述的填充剂为:预胶化淀粉。8. 如权利要求4所述的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的制备方法，其特 征在于，所述的崩解剂为:交联聚乙烯吡咯烷酮。9. 如权利要求4所述的一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂的制备方法，其特 征在于，所述的润湿剂为:硬脂酸镁。
【文档编号】A61K31/4525GK105944083SQ201610287019
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月3日
【发明人】董桂芬
【申请人】董桂芬