辅酶q10在治疗周期性麻痹疾病中的应用
【专利摘要】本发明涉及辅酶Q10在治疗周期性麻痹疾病中的应用。周期性麻痹是以反复发生肢体松弛性瘫痪为特征的一种疾病，以男性青壮年多见，目前，临床上多用口服或注射氯化钾，无法根治该疾病，导致反复发作，严重时还可能造成呼吸瘫痪或心律失常，给患者和家庭带来沉重的心里负担。发明人经常长期的临床实践和仔细的观察，发现辅酶Q10能有效治疗周期性麻痹，患者服用一段时间后，均未出现疾病的复发。将辅酶Q10用于治疗周期性麻痹，不仅效果良好还安全可靠，治疗成本低，本发明具有很好的临床应用前景。
【专利说明】
辅酶Q1Q在治疗周期性麻痹疾病中的应用
技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及辅酶Qiq的新用途，更具体的，辅酶Qiq在治疗周期性麻痹疾病中的应用。
【背景技术】
[0002]辅酶Qiq(CoenzymeQiq，CoQ1Q)，的分子式为C59H9qO4,分子量是863.37;中文名称:2，3-二甲氧基-5-甲基-6癸异戊稀基-1，4-苯醌，2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-癸甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十癸烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-?-苯醌，2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(十)聚-[2-甲基丁烯基-2]苯醌，又称泛醒，是一种脂溶性醌类化合物，其广泛存在于动物、植物及微生物体内的细胞膜上，是细胞呼吸电子传递链中重要的电子受体。辅酶Q1O生理功能包括清除自由基和抗氧化功能、增强人体免疫力和抗肿瘤、加强心脏动力、增强脑力、调节血脂等，具体在疾病方面的应用有治疗神经退行性疾病、肌肉萎缩侧索硬化症、帕金森氏病、亨丁顿舞蹈症、弗立特里希是共济失调、高血压、心力衰竭、心绞痛、缓解他汀类药物副作用、治疗双硫仑样反应，此外，生物体的多种疾病表征跟辅酶Q1O缺乏有关，如肌肉营养不良、肾疾病、牙周病甚至男性不育等，辅酶Q1Q可作为这些疾病的治疗药物或辅助药物;辅酶Q1Q因影响人体利用碳水化合物代谢途径和降低血糖，因此在治疗糖尿病方面可能有效，因辅酶Q1Q是线粒体内脂和碳水化合物代谢的必要物质，由此转化产生ATP或细胞能量，对于肥胖患者来说，将人体中过多脂肪转化成能量，可适当减轻体重;辅酶Q1q作为机体非特异性免疫增强剂用于病毒性肝炎、亚急性肝坏死、暴发性肝炎所致的脑水肿的综合治疗。此外，近年来的研究也发现了辅酶Q 1Q用于十二指肠溃疡、促进胰腺功能与分泌及艾滋病等的辅助治疗也有良好的临床效果。
[0003]周期性麻痹是一种较为常见的反复发作的弛缓性骨骼肌无力或瘫痪的疾病，常伴有血清钾离子代谢异常。周期性麻痹按肌无力发作时血清钾浓度不同，可分为低钾、高钾和正常血钾3种类型，其发病与染色体显性遗传有关，故又称为家族性周期性麻痹。目前，临床上多用口服或注射氯化钾，无法根治该疾病，导致反复发作，严重时还可能造成呼吸瘫痪或心律失常，给患者和家庭带来沉重的心里负担。
[0004]发明人经常长期的临床实践和仔细的观察，发现辅酶Qiq能有效治疗周期性麻痹，患者服用一段时间后，均未出现疾病的复发。现在国内外广泛将辅酶Q1Q用于营养保健品及食品添加剂，基于它的疗效和安全可靠的特性，即使长时间、口服大剂量辅酶Q1Q，患者也能很好耐受，将辅酶Q1Q用于治疗周期性麻痹，不仅效果良好还安全可靠，治疗成本低，本发明具有很好的临床应用前景。
【发明内容】
[0005]本发明的主要目的在于提供辅酶Q在制备治疗周期性麻痹疾病药物中的新用途。
[0006]辅酶Q是一种天然物质，其在呼吸链中的线粒体电子转移中起电子载体的作用，辅酶Q是由苯醌环和长短不同的疏水性侧链缩合而成的，所述侧链通过具有多个异戊烯基二磷酸重复单元的反式异戊烯基转移酶而被延长。
[0007]优选的，辅酶Q为辅酶Q1。辅酶Q1分子式为C59H9QO4，分子量是863.37。
[0008]进一步，辅酶Qiq治疗周期性麻痹疾病时使用剂量范围是30_90mg/天。
[0009]进一步，辅酶Q1O剂型为片剂、胶囊、软胶囊或注射剂等多种类型。
[00?0] 进一步，所述辅酶Q1为还原的CqQiqH2或泛醇-10。
[0011]在体内氧化的辅酶Q1Q转化为还原的CoQ1QH2或泛醇-10，它在血浆、脂蛋白和组织中是有效的抗氧化剂。它清除血浆中通过脂质过氧化产生的自由基。已经证实，每日采用高达300mg辅酶Qiq的计量对患者来说是安全的。
[0012]所述辅酶Qiq是采用动植物组织提取法、化学好合成法或微生物发酵法等方法制备而成的。
[0013]动植物组织提取法主要通过碱皂化、溶剂萃取、吸附层析等手段从辅酶Qiq含量相对较高的植物(如烟草、大豆、菠菜叶、玉米芽等)或动物组织(如猪肝、羊心、牛心、猪心等)中提取获得。
[0014]生物发酵法制备辅酶Qiq是利用能够合成辅酶Qiq的微生物或动植物细胞进行发酵，提取其中的辅酶Q1。
[0015]辅酶Qiq的化学合成法根据合成路线可分为下列四种:
[0016](— )侧链直接引入法，是茄尼醇经多步反应制备成癸异戊烯醇衍生物，再与2，3_二甲氧基-5-甲基-1，4_苯醌、氢醌及其衍生物偶合的多步合成方法，是在主环化合物上直接引入癸异戊烯基团；
[0017](二)侧链延长法，是将2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌先制备成含有异戊烯结构侧链的中间体，再经偶联合成辅酶Q1Q的方法，即先在主环化合物上引入较短的侧链，然后延长短侧链；
[0018](三)以香叶醇(geran1l)为原料的全合成法；
[0019](四)重排法，利用Claisen重排法合成辅酶Qn。
[0020]辅酶Qiq包括多种形式的非处方制剂或处方制剂。非处方制剂包括但不限于健安喜(GNC)、Swisse、自然之宝(Nature ’ s Bounty)、澳佳宝(BLACKM0RES)、美国安利、德国双心(Doppelherz)、普丽普莱(Pur i tan ’ s Pride)、汤臣倍健、斯旺森(Swanson)、柯克兰(Kirkland)等品牌生产的含辅酶Q1产品。
[0021]发明人通过临床实践发现周期性麻痹患者服用辅酶Qiq—段时间后，均未出现病情的复发，显示对周期性麻痹具有很好的防治作用，且抑制长时间、口服大剂量辅酶Q1Q，患者也能很好耐受，安全可靠、毒副作用极小，适宜大范围的临床推广。
[0022]周期性麻痹按肌无力发作时血清钾浓度不同，分为低钾、高钾和正常血钾3种类型。
[0023]进一步，所述所述周期性麻痹为低钾、高钾或正常血钾的周期性麻痹。优选的，所述周期性麻痹为低钾周期性麻痹。
[0024]低钾型周期性麻痹(hypokalemic per1dic paralysis，HypoPP)的特征性临床特点为低钾血症，而低钾血症按其病因和发病机制可以分为稀释性低钾血症(因血容量或细胞外液量增加所导致的低钾血症)、缺钾性低钾血症(因钾丢失增多或合并摄入不足导致的低钾血症)及转移性低钾血症(因钾离子进入细胞内造成的低钾血症)三类，HypoPP即属于转移性低钾血症，由钾离子从细胞外转移到细胞内所引起，表现为机体内总钾离子含量正常，而细胞内钾离子增多，血清钾离子浓度降低。
[0025]低钾型周期性麻痹有原发和继发两种;原发性低钾型周期性麻痹有可分为家族性低钾型周期性麻痹和散发性低钾型周期性麻痹两种类型;继发性低钾型周期性麻痹存在多种类型。
[0026]进一步，所述周期性麻痹有CACNA1S基因和/或SCN4A基因和/或KCNE3基因突变。优选的，周期性麻痹有CACNAIS基因和/或SCMAS因突变。更优选的，周期性麻痹有SCMAS因突变。
[0027]进一步，CACNA1S基因突变为 R528H、R528G、R900S、R1239H 或 R1239G 突变；SCN4A 基因突变为1?6726、1?672!1、1?6725、1?672(:、了704]\1，59061'、厶11561'、]\11360￥、1^14331?、1?1448(:、F1490L、M14931、I1495F、M1592V、R675E、R675Q、V7811、T1313M、M1370V、R675G、R675W或R675H突变;KCNE3基因突变为R83H突变。
[0028]研究显示周期性麻痹一种与遗传有关的离子通道疾病，为常染色体显性遗传或散发的疾病，已经发现致病基因有骨骼肌电压门控钙离子通道基因(CACNA1S或CACNL1A3)、骨骼肌电压门控钠离子通道基因(SCN4A)和骨骼肌电压门控钾离子通道基因(KCNE3)。突变均为单个碱基置换引起的错义突变，以杂合突变为主。据统计与周期性麻痹相关的基因突变中，目前己发现CACNA1S基因突变有5种，SCN4A基因突变有20多种，KCNE3基因突变有I种。
[0029]骨骼肌钙通道CACNAl S长度90kb，包含44个外显子，编码L型电压门控钙离子通道，调节兴奋-收缩偶联过程，通过CACNA1S的钙内流触发局部大量钙从细胞内钙的释放通道释放出来，导致肌肉收缩。CACNA1S由4个同源片段组成(D1-DIV)，每一个同源片段又有6个跨膜片段组成(S1-S6)。现在在低钾周期性麻痹家系的CACNA1S基因上已经发现了几个特异性致病突变:1?528!1、1?5286(1538位6^、06)和1?9005(2700位6>0和1?1239!1、1?12396(3716位6>△、6>0;这些突变都是错义突变，基因突变位于11，111，1￥结构域54片段，即通道的电压传感器，CACNA1S的Π、m、IV结构域S4片段上原有的氨基酸被取代而致病。
[0030]SCN4A基因长度30kb，含24个外显子，编码由1836个氨基酸组成的骨骼肌电压门控钠离子通道IV型a亚单位。骨骼肌电压门控钠离子通道是细胞兴奋时动作电位形成和扩布的重要结构。该通道由α、β亚单位组成，α亚单位有四个同源重复功能区即结构域1、IV，每个结构域含有6个跨膜α螺旋片段S1-S6和相互连接的撑，并特化形成离子通道功能结构的五个部分(离子通道孔、离子选择区、电压传感器、通道门和快失活门)ο离子通道孔又称P区，由四个结构域的S5-S6间胞外环组成的孔道，有离子的着位点；离子选择区主要功能是选择性使钠离子通过;电压传感器即每个结构域的第4跨膜区(S4)，含带正电荷的精氨酸和赖氨酸;通道门受传感蛋白的调控;快失活门位于m-1V间的细胞内环。SCN4A基因突变多发生在P区、S4和快失活门，影响钠离子通道的选择性、激活与失活的正常过程而导致周期性麻痹的发生。迄今为止国内外己报道了26个SCN4A基因突变，突变热点位于外显子12，13，18，19，22和24。主要是点突变引起的错义突变。SCN4A基因突变即可引起低钾、高钾或正常血钾的周期性麻痹。目前国内外发现致病的SCN4A基因突变种类有:2014C>G突变导致R672G和2015G>A突变导致R672H，这两个杂合突变使该通道快速失活曲线向左移，钠电流减少，复极化能力下降，使得通道处于失活状态。2014C>A突变导致R672S;2014C>T导致R672C突变;此外还有了704]\1，59061^11561'，]\1136(^，1^14331?，1?1448(:，卩14901^，]\114931，11495卩，]\11592￥，R675E，R675Q，V781I，T1313M，M1370V，R675G，R675W，R675H等突变。
[0031 ] KCNE3基因位于包括2个外显子。编码电压门控钾通道辅助亚单位MinK-相关肤链-2蛋白(MiRP2) ICNE3由α、β亚单位组成。其中α亚单位含有四个重复结构域1-1V，每个结构域有6个跨膜螺旋片段(S1-S6)，四个结构域的S5-S6围绕中央形成通道孔，离子选择性区(P区)位于通道孔的中部，选择性通过钾离子，通道门由S5，S6片段组成，含有带正电荷的氨基酸。P亚单位为辅助亚基。KCNE3与肌细胞膜的兴奋性有关，特别是与复极化过程有关，在兴奋细胞去极化后使膜电位回到起始水平。当肌细胞膜电位下降时使电压传感器构象改变，带动S5，S6片段移动产生开放通道，通道激活使钾离子流出细胞外。基因突变后使钾外流减少，膜电位升高，复极化能力下降。目前，只发现了该基因与低钾周期性麻痹有关的I个突变导致R83H。
【具体实施方式】
[0032]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解:在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。
[0033]实施例1
[0034]患者I，男，29岁，病史13年。13年前(16岁)开始出现数次发作性四肢无力伴有出汗增多，无肌强直、无呼吸困难、吞咽困难等不适。I年半前患者症状逐渐加重，发作次数频繁，每周I次，常在早晨或中午发生，通常持续2-3天，偶有持续I周，睡眠欠佳、高碳水化合物饮食或寒冷刺激可诱发发作。发作中最严重的一次表现为进食后暴露于寒冷环境中时出现四肢无力，不能活动，呼吸正常，未给予治疗，休息7天左右好转。
[0035]发作过程中测血钾正常，补充钾、钠无反应。发作间期神经系统查体正常。常规实验室检查包括血常规、尿常规、生化、甲状腺功能检查正常。基因检测提示与周期性麻痹相关的SCN4A基因675位点发生R—Q突变。结合其临床表现和基因检测结果，考虑诊断为周期性麻痹。
[0036]于2015.12.5给予辅酶Q10 1mg 3次/日，口服治疗，2016.2.5日停药。口服药物3个月期间该患者即使有诱发因素也没有再次出现上述症状的发作，而中断辅酶Q1Q已4个月后该患者仍然没有症状发作。
[0037]实施例2
[0038]患者2，男性，50岁，病史13年。13年前(37岁)考试出现发作性全身无力。近2周发作频繁，约I周2次，寒冷环境可诱发发作，发作多出现于早上和晚上，偶尔下午也有发作，通常在I小时内可以明显缓解，2-3天症状消失，发作之后患者自觉肌肉疼痛。
[0039]期间一次发作患者血钾2.8mmol/L，补钾治疗后患者无力症状可逐渐好转。家族中患者父亲及两个兄弟有相似症状，但是每次发作症状较轻且补钾治疗后症状明显好转。发作间期患者查体正常。甲功正常，未进行长程运动诱发试验(患者拒绝)。根据患者的临床表现以及发作时血钾降低，诊断为低钾性周期性麻痹。而对CACNAl和SCN4A基因检测未发现异常。
[0040]2016.3.7开始给予该患者艾地苯醌(人工合成辅酶01())3()11^ 3次/日，口服治疗，2016.4.7停药，至今撤药2个月。回访的I个月期间以及撤药2个月后未再出现症状发作。[0041 ] 实施例3
[0042]为了进一步验证辅酶QlO对周期性麻痹的治疗效果，在征得病人同意的前提下，给予19例周期性麻痹患者辅酶Q1O 口服治疗，30mg每次，3次/日。
[0043]临床一般资料:19例患者中男18例，女I例，年龄15-54岁，平均年龄为31.4岁。发作情况:首次发病有6例，第二次复发者I例，三次以上发病12例。发病诱因劳累6例，饱餐2例，酗酒I例，受凉I例，感染I例，另有8例无明显诱因，此外，部分病例有多种诱发因素。全部病例均有不同程度发作性肌无力表现，肌力减退最重为O级，最轻为5级，肌力减退的特点为近端重于远端，上肢重于下肢，双侧肌力减退对称。
[0044]辅助检查:19例周期性麻痹患者里低钾周期性麻痹患者有16人(血钾在1.7mmol/卜4.411111101/1)，8例检查血清肌酸磷酸激酶(0?10患者中5人有不同程度的超过13011]/1，18进行心电图检查的患者中有10例出现典型低钾心电图改变，以T波低平或出现u波最常见，7例进行基因检测的患者有3例SCN4A基因发生突变，I例CACNAl基因突变，3例未发现基因异常。
[0045]治疗:19例周期性麻痹患者进行口服辅酶Q1Q(30mg每次，3次/日)，口服辅酶Q10治疗后I个月，期间未出现病情复发的有17例，有2例患者发作过一次，症状较之前无明显变化。回访17例未出现病情复发的病人在撤药2个月后，16例病人未再出现症状发作。结果显示辅酶Q1O在治疗周期性麻痹中具有很好的效果。
【主权项】
1.辅酶Q在制备治疗周期性麻痹疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，辅酶Q为辅酶Q10。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，辅酶Qiq治疗周期性麻痹疾病时使用剂量范围是30-90mg/天。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，辅酶Qiq剂型为片剂、胶囊、软胶囊或注射剂。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，辅酶Q1O为还原的CoQiqH2或泛醇-10。6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，辅酶Qiq是采用动植物组织提取法、化学好合成法或微生物发酵法等生产方法制备而成的。7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述周期性麻痹为低钾、高钾或正常血钾的周期性麻痹。8.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述低钾型周期性麻痹包括原发和继发两种类型。9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，周期性麻痹有CACNA1S基因突变和/或SCN4A基因突变和/或KCNE3基因突变。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，CACNA1S基因突变为R528H、R528G、R900S、尺1239!1或1?12396突变；50财4基因突变为1?6726、1?672!1、1?6725、1?672(:、了704]\1，59061'^11561'、M1360V、L1433R、R1448C、F1490L、M14931、I1495F、M1592V、R675E、R675Q、V7811、T1313M、M1370V、R675G、R675W 或 R675H 突变;KCNE3 基因突变为 R83H 突变。
【文档编号】A61P21/04GK105997962SQ201610460951
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】笪宇威
【申请人】首都医科大学宣武医院