具有提高的稳定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于预防或治疗心血管疾病的、具有提高的稳定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物，其包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦，以及稳定剂，由于将氨氯地平和氯沙坦之间的相互作用最小化，所述组合物具有提高的保存稳定性。
【专利说明】具有提高的稳定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组 合物
[0001] 本申请是2009年6月5日提交的发明名称为"具有提高的稳定性的包含氨氯地平和 氯沙坦的固体药物组合物"的中国专利申请200980155069.9的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及用于预防或治疗屯、血管疾病的包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组 合物，其具有提高的保存稳定性。
【背景技术】
[0003] 在高血压的治疗中，为了降低并发症例如冠屯、病和诸如中风、屯、力衰竭和屯、肌梗 塞的屯、血管疾病的风险，将血压持续保持在正常范围内比简单地降低血压本身更重要。因 此，要求抗高血压药剂对高血压的长期治疗有效。另外，使用具有不同药理学作用的两种或 多种药物的联合的高级疗法使得有可能提高预防或治疗效力，同时降低由长期给药单一药 物引起的副作用。
[0004] 重要的抗高血压药物包括利尿剂、交感神经阻滞剂和血管扩张剂。血管扩张剂是 被最广泛地处方的抗高血压药物，并且根据它们的药理学作用可W分为几类，包括ACE(血 管紧张素转化酶)抑制剂、血管紧张素 II受体括抗剂和巧通道阻断剂。
[0005]氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4- 二氨-3,5-化晚二簇酸醋的通用名。目前WNovasc(商标)销售氨氯地平苯横酸。氨氯地平是 长效巧通道阻断剂，其可用于治疗屯、血管疾病例如屯、绞痛、高血压和充血性屯、力衰竭。
[0006] 氯沙坦是2-下基-4-氯四挫-5-基）[1，Γ-联苯基]-4-基]甲基]-1H- 咪挫-5-甲醇的通用名，其公开于美国专利5，608，075、5，138，069和5，153，197。氯沙坦钟可 作为Cozaar(商标)商购得到。氯沙坦阻断血管紧张素 II和其受体的相互作用，并且主要用 于治疗高血压、屯、力衰竭、缺血性外周循环障碍、屯、肌缺血（屯、绞痛）、糖尿病神经病变W及 青光眼，并且还用于预防屯、肌梗塞后屯、力衰竭的进展。
[0007] 本发明人已发现包含具有不同药理学活性的氨氯地平和氯沙坦的组合制剂可用 于预防或治疗屯、血管疾病，并且已对此类组合制剂进行了大量研究。然而，主要由于运两种 药物的处理中存在的困难，难W开发能够被可重现且简单地制备的稳定的氨氯地平-氯沙 坦组合制剂。
[000引氨氯地平通常W与药学可接受的酸形成的酸加成盐的形式用于制剂中，所述酸加 成盐比游离碱形式的氨氯地平更稳定并且表现出更高的水溶性。
[0009]据报导，此类氨氯地平酸加成盐之一，氨氯地平苹果酸盐在制剂后易于随时间逐 渐降解成式（I)的氨氯地平天冬氨酸盐或式（Π )的amlo-R比晚(amlo-pyridine)，从而降低 了包含它的药物组合物的功效（美国专利6,919,087)。可^商购并且公开于6? 244944(对 应于美国专利4,879,303)的氨氯地平苯横酸盐最近被广泛使用，但是它也存在上文提及的 问题例如降解和保存稳定性差。
[0010]
[0011] 本发明人已开发了就溶解度和稳定性而言表现出比氨氯地平苯横酸盐提高的性 质的氨氯地平的精脑横酸盐，并且该精脑横酸盐目前WAmodipine(商标)销售。但是发现， 当通过与氯沙坦简单混合进行配制时，氨氯地平精脑横酸盐表现出非常差的保存稳定性， 可能归因于氨氯地平、氯沙坦和赋形剂之间的不利化学相互作用。
[0012] 众所周知，当在酸性条件下加热时，氯沙坦钟也降解形成被称为降解物E或F的产 物(参见[Z. Zhao等人，J. Pharm. Biomed. Anal，20:129-136，1999])。另外，在通过与氨氯地 平的酸加成盐简单混合将氯沙坦制成组合制剂的形式时，该氨氯地平盐的酸性组分使氯沙 坦不稳定。
【发明内容】
[0013] 因此，本发明的目的在于提供包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物，由于将 氨氯地平和氯沙坦运两种药物之间的相互作用最小化，所W所述组合物具有提高的保存稳 定性。
[0014] 根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗屯、血管疾病的固体药物组合物， 其包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦，W及稳定剂。
[0015] 优选地，所述稳定剂是抗氧化剂。
[001 y 发明详述
[0017] 包含分离的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦W及稳定剂的本发明的固体药物组合 物具有运两种药物之间的相互作用被最小化的特征，运导致了显著提高的保存稳定性。
[0018] 用于本发明的氨氯地平可W是各种形式的药学可接受的盐之一。所述氨氯地平的 药学可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氨漠酸盐、硫酸盐、憐酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马 酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、巧樣酸盐、葡糖酸盐、苯横酸盐W及精脑横酸盐。在运些盐中，优选 氨氯地平苯横酸盐和精脑横酸盐，并且更优选氨氯地平精脑横酸盐。而且，用于本发明的氨 氯地平可W是外消旋氨氯地平和S-氨氯地平。
[0019] 用于本发明的氯沙坦可W是各种形式的药学可接受的盐之一。优选的氯沙坦的药 学可接受的盐是氯沙坦钟。
[0020] 在本发明组合物中，可W对应于1:1-1:40,优选1:2-1:20的重量比的量使用氨氯 地平和氯沙坦。
[0021] 当通过简单混合氨氯地平和氯沙坦来制备运两种药物的组合制剂时，发生不利的 氯沙坦凝胶化，并且氨氯地平可能被包封在凝胶中，使氨氯地平难W释放。
[0022] 为了克服此类氯沙坦凝胶化问题，韩国专利申请公布2008-0052852公开了在氨氯 地平和氯沙坦之间应用隔离层的方法。然而，通过该方法形成的隔离层不能显著提高保存 稳定性，原因是：由于不能完全阻止氨氯地平或其酸加成盐与氯沙坦之间的化学相互作用 而出现氨氯地平相对较快的分解。事实上，通过将氨氯地平和氯沙坦物理分开并将它们分 别制粒所制备的比较例3和4的组合制剂产生与氨氯地平分解有关的杂质，其量为在比较例 1和2的单一氨氯地平制剂中观察到的10倍多高。
[0023] 为了增强氨氯地平-氯沙坦组合制剂的稳定性，有人提出了使用酸化剂或碱化剂 优化组合物的抑的方法。然而，该方法也有问题，因为高抑引起氨氯地平醋基团的水解而低 抑导致氯沙坦快速分解。例如，美国专利6,919,087公开了^下事实:9聞^调节至5.5-7.0的 氨氯地平-氯沙坦组合制剂未表现出足够的稳定性。
[0024] 增强氨氯地平-氯沙坦组合制剂的稳定性的方法之一是用包衣材料将活性成分包 衣，但是该方法需要另外的包衣过程并且使用流化床制粒机(fluidic layer granulating machine)。另外，根据该方法，难W重现性地制备均一的组合制剂。
[0025] 根据一个优选的实施方案，将本发明组合物的稳定剂限制在所述氨氯地平颗粒 内。用于本发明的稳定剂的作用是增强氨氯地平的稳定性，防止在混合过程中与氯沙坦或 其他药学可接受的赋形剂发生不利反应，W及防止随着时间的推移光或潮湿使氨氯地平变 形(deformation)。还预期所述稳定剂的使用导致氯沙坦的稳定性增强。
[0026] 优选地，用于本发明的稳定剂可W是抗氧化剂。能够抑制自动氧化链式反应、分解 过氧化物或抑制金属的氧化加速作用的物质被称作"抗氧化剂"。已令人吃惊地验证了使用 抗氧化剂引起所述氨氯地平-氯沙坦组合制剂的保存稳定性显著增加(参见表2)，原因是所 述抗氧化剂出乎意料地抑制氯沙坦对氨氯地平分解的促进作用并且减少与氨氯地平有关 的未知杂质的产生。
[0027] 用于本发明中的抗氧化剂的代表性实例包括下径甲苯(BHT)、下径茵酸(BHA)、生 育酪、抗坏血酸、异抗坏血酸、巧樣酸、抗坏血酸栋桐酸醋(ascorbyl palmitic acid)、乙二 胺四乙酸化DTA)、焦亚硫酸钢W及它们的混合物。在上述抗氧化剂中，本发明最优选中性抗 氧化剂，例如下径甲苯、T径茵酸和生育酪。酸性和碱性抗氧化剂分别会或多或少破坏氯沙 坦和氨氯地平的稳定性。
[00%]所述稳定剂的用量可W是W所述组合物的总重计，优选0.005-5重量％，更优选 0.01-1重量％，最优选0.02-0.5重量％。
[0029]本发明的组合物可在各自的氨氯地平和氯沙坦颗粒中包含药学可接受的载体或 赋形剂。所述药学可接受的载体或赋形剂可包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、巧樣酸钢、憐酸 巧、甘油、淀粉、崩解剂(例如径基乙酸淀粉钢、交联簇甲基纤维素钢、复合娃酸盐和交聚维 酬）W及制粒粘合剂（例如聚乙締化咯烧酬、径丙基甲基纤维素（HPMC)、径丙基纤维素 化PC)、薦糖、明胶w及阿拉伯胶）。而且，本发明的组合物可另包含润滑剂例如硬脂酸儀、硬 脂酸、山斋酸甘油醋和滑石。
[0030] 包含所述氨氯地平和氯沙坦的本发明组合物能够提供提高的对屯、血管疾病的预 防或治疗效力，所述屯、血管疾病是例如屯、绞痛、高血压、动脉血管疫李、深静脉、屯、脏肥大、 脑梗塞、充血性屯、力衰竭W及屯、肌梗塞。
[0031] 根据一个优选的实施方案，为了将所述稳定剂限制在所述氨氯地平颗粒内，当通 过将氨氯地平和药学可接受的赋形剂的混合物制粒并干燥来制备所述氨氯地平颗粒时，可 W粉末或溶于溶剂的溶液形式将所述稳定剂加入所述混合物中。或者，在制粒过程之前，可 W通过将氨氯地平和所述稳定剂一起溶解于溶剂中然后将所得溶液喷雾干燥来制备它们 的混合粉末。
[0032] 在所述氨氯地平和氯沙坦颗粒各自的制粒过程中，可使用常规的挤出制粒、压碎 制粒、干法制粒、流化床制粒、电动制粒(f 1UidiC layer-granu 1 ation)、电动流化床制粒或 高速揽拌制粒技术。其中，优选干法制粒、流化床制粒和高速揽拌制粒技术。
[0033] 可W片剂、胶囊剂或多颗粒剂形式通过各种口服给药途径(包括口腔、口和舌下） 给药本发明的组合物。然而，应理解，本发明的组合物的给药途径应由负责的医生根据患者 的症状和要求确定。
[0034] 可优选将本发明的组合物制成片剂形式。优选地，从本发明的组合物获得的此类 片剂可具有外包衣层，并且所述包衣层可由能够形成薄膜包衣的任何一种常规高分子化合 物组成。应将所述包衣的量减少至最低W方便给药并提高生产效率，并且它可W是W所述 制剂的总重计约1-10重量％，优选约3-5重量％。可根据任何一种常规的片剂包衣方法进行 该包衣。通过上述方法制备的具有上述组合物的片剂在常规保存条件下非常稳定并且可避 光防潮。
[0035] W下实施例意图进一步举例说明本发明而不限制其范围。
[0036] 实施例1:制备组合片剂-(I)
[0037] -氨氯地平颗粒- 氨氯地平障脑磯酸盐 7.84 mg (氯氯地平5 mg) 下哲甲苯 0.2 mg 微晶纤维素 90 0 mg
[00；3 引 甘露醇 40.0 mg 姪基乙酸淀粉钢 ]7.0 mg 聚乙帰化晦丽 5.0 mg
[0039] -氯沙坦颗粒-
[0040] 氯沙坦钟 100.0 mg
[0041] 微晶纤维素 150.0 mg
[0042] 交聚维酬 12. Omg
[0043] -润滑剂-
[0044] 硬脂酸儀 4. Omg
[0045] 将氨氯地平精脑横酸盐、微晶纤维素、甘露醇和径基乙酸淀粉钢分别过#16筛并且 在高速揽拌机中混合3min，向其中加入包含在纯化水和乙醇的混合物中的下径甲苯和聚乙 締化咯烧酬的溶液，并揽拌5min。弃去沉积在高速揽拌机内壁上的物料并且将所得混合物 再揽拌2min，于6(TC干燥，并进行制粒W制备具有指定量的成份的氨氯地平颗粒。
[0046] 另一方面，将氯沙坦钟、微晶纤维素和交聚维酬混合并用漉压机（roller compactor)进行干法制粒W制备具有指定量的成份的氯沙坦颗粒。
[0047] 用混合机将氨氯地平颗粒和氯沙坦颗粒混合30分钟。然后向其中加入适量的硬脂 酸儀(润滑剂），混合5min，并将所得混合物制成组合片剂的形式。
[004引实施例2:制备组合片剂-(II)
[0049] 除了使用l.Omg量的下径甲苯之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
[0050] 实施例3:制备组合片剂-(III)
[0051] 除了使用6.94mg氨氯地平苯横酸盐(氨氯地平5mg)代替7.84mg氨氯地平精脑横酸 盐之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
[0052] 实施例4:制备组合片剂-(IV)
[00对除了使用l.Omg量的下径甲苯之外，通过重复实施例3的操作制备组合片剂。
[0054] 实施例5:制备组合片剂-(V)
[0055] 除了使用0.5mg下径茵酸代替0.2mg下径甲苯之外，通过重复实施例1的操作制备 组合片剂。
[0056] 实施例6:制备组合片剂-(VI)
[0057] 除了使用2.Omg生育酪代替0.2mg下径甲苯之外，通过重复实施例1的操作制备组 合片剂。
[005引实施例7:制备组合片剂-(VII)
[0059] 除了使用2.Omg异抗坏血酸代替0.2mg下径甲苯之外，通过重复实施例1的操作制 备组合片剂。
[0060] 实施例8:制备组合片剂-(VIII)
[0061 ]通过用化a化y Υ-1-7000(商标)水溶液将实施例1获得的组合片剂包衣制备包衣 组合片剂。
[0062] 比较例1:制备氨氯地平单一片剂-(I)
[0063] -氨氯地平颗粒- 氨氯地平棒脑礦酸盐 7.84 mg (氨氯地平5 mg) 微晶纤维素 90.0 mg
[0064] 甘露醇 40.0 mg 径基乙酸淀粉钢 17.0 mg 聚乙帰FI比咯焼爾 5.0 mg
[00化]-润滑剂-
[0066] 硬脂酸儀 3.0mg
[0067] 将氨氯地精脑苯横酸盐、微晶纤维素、甘露醇和径基乙酸淀粉钢分别过#16筛并且 在高速揽拌机中混合3min，向其中加入包含在纯化水和乙醇的混合物中的聚乙締化咯酬的 溶液，并揽拌5min。弃去沉积在高速揽拌机内壁上的物料并且将所得混合物再揽拌2min，于 6(TC干燥，并进行制粒W制备具有指定量的成份的氨氯地平颗粒。然后将适量的硬脂酸儀 (润滑剂)与氨氯地平颗粒混合5min，并将所得混合物制成片剂形式。
[0068] 比较例2:制备氨氯地平单一片剂-(II)
[0069] 除了使用6.94mg氨氯地平苯横酸盐(氨氯地平5mg)代替7.84mg氨氯地平精脑横酸 盐之外，通过重复比较例1的操作制备片剂。
[0070] 比较例3:制备组合片剂-(IX)
[0071] -氨氯地平颗粒- 氨氯地平棒脑構酸盐 7.84 mg (氨氯地平5 mg) 微晶纤维素 90.0 mg
[0072] 甘露醇 40.0 mg 哲基乙酸淀粉钢 ]7.0 mg 聚乙帰化咯烧丽 5.0 mg
[0073] -氯沙坦颗粒-
[0074] 氯沙坦钟 100.0 mg
[00巧]微晶纤维素 150.0 mg
[0076] 交聚维酬 12. Omg
[0077] -润滑剂-
[007引硬脂酸儀 4. Omg
[0079] 除了未使用下径甲苯外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
[0080] 比较例4:制备组合片剂-(X)
[0081 ]除了使用6.94mg氨氯地平苯横酸盐(氨氯地平5mg)代替是7.84mg氨氯地平精脑横 酸盐之外，通过重复比较例3的操作制备组合片剂。
[0082] 比较例5:制备组合片剂-(XI)
[0083] -颗粒- 氨氯地平棒脑赖酸盐 7.84 mg (氨氯地平5 mg) 氯沙坦钟 100.0 mg 了姪甲苯 0.2 mg
[0084] 微晶纤维素 90.0 mg 甘露醇 40.0 mg 径基艺酸淀粉销 17.0 mg 聚乙稀化咯焼丽 5 Omg
[00化]-润滑剂-
[0086] 硬脂酸儀 4. Omg
[0087] 将氨氯地平精脑横酸盐、氯沙坦钟、下径甲苯、微晶纤维素、甘露醇和径基乙酸淀 粉钢分别过#16筛并且在高速揽拌机中混合3min，向其中加入包含在纯化水和乙醇的混合 物中的聚乙締化咯烧酬的溶液，并揽拌5min。弃去沉积在高速揽拌机内壁上的物料并且将 所得混合物再揽拌2min，于6(TC干燥，并进行制粒W制备具有指定量的成份的颗粒。然后将 适量的硬脂酸儀(润滑剂)与该颗粒混合5min，并将所得混合物制成组合片剂的形式。
[00则下文中，在表1中示出实施例1-8和比较例1-5获得的制剂的组成。
[0089] 表1
[0090]
[0092] (a)氨氯地平精脑横酸盐 （b)氨氯地平苯横酸盐
[0093] (C)微晶纤维素 （d)下径甲苯
[0094] (e)下径茵酸 （f)生育酪
[00M] (g)异抗坏血酸 化)甘露醇
[0096] (1)径基乙酸淀粉钢 （j)聚乙締化咯烧酬
[0097] 化)氯沙坦钟 （1)微晶纤维素
[0098] (m)交聚维酬 （η)硬脂酸儀
[0099] (o)Opaclry Υ-1-7000
[0100] 试验例1:光稳定性试验
[0101] 通过测量在下列条件下产生的杂质的量对实施例1-8和比较例1-5获得的片剂进 行光稳定性试验。结果显示于表2
[0102] -试验箱条件-
[0103] 仪器：Xe-3-HC，购自Q-Lab Company
[0104] 溫度和湿度:25°C±2°C/60%±5%W
[0105] 光照:0.80W/WVnm( 1，200，OOOlux-ICH指南），18.44hr
[0106] 样品保存:培养皿
[0107] -试验点-
[0108] 试验之前和l，200,0001ux光暴露之后
[0109] -分析条件(与氨氯地平有关的杂质)-
[0110] 柱子：填充了用于扣m液相色谱法的十八烷基硅烷化的硅胶的不诱钢柱（内径： 4.6mm，长度：15cm)
[0111] 流动相:憐酸盐缓冲液：乙腊(58:42，v/v)
[0112] 检测器:紫外分光光度计(237nm)
[0113] 流速：1.2ml/min
[0114] 溫度:40°C
[0115] 进样体积：1化1
[0116] 萃取液:流动相
[0117] -分析条件(与氯沙坦有关的杂质)-
[011引柱子：填充了用于扣m液相色谱法的十八烷基硅烷化的硅胶的不诱钢柱（内径： 4.6mm，长度：15cm)
[0119] 流动相A:憐酸盐缓冲液:乙腊(850:150，v/v)
[0120] 流动相B:乙腊
[0121] 浓度梯度系统
[0122]
[0123] 检测器:紫外分光光度计(250nm)
[0124] 流速：1.5ml/min
[0125] 进样体积：10μ1
[0126] 萃取液:流动相
[0127] 试验例2:加速稳定性试验
[0128] 通过测量在下列条件下产生的杂质的量对实施例1-8和比较例1-5获得的片剂进 行加速稳定性试验。结果显示于表2。
[01巧]-试验箱条件-
[0130] 溫度:50°C±2°C
[0131] 样品保存:皿阳瓶
[0132] -试验点-
[0133] 试验之前和保存28天之后
[0134] -分析条件-
[0135] 与试验例1相同
[0136] 表2
[0137]
[013 引（a)amlo-R 比晚
[0139] (b)与氨氯地平有关的杂质
[0140] (C)与氯沙坦有关的杂质
[0141] 由表2可W看出，与比较例3-5获得的组合片剂相比，根据实施例1-8通过使用稳定 剂W及分开的氨氯地平和氯沙坦颗粒制备的组合片剂在光暴露或苛刻的保存条件下产生 更少量的amlo-化晚W及与氨氯地平和氯沙坦有关的杂质，因此表现出更高的保存稳定性。 另外，甚至与比较例1和2获得的单一氨氯地平制剂相比，实施例中制备的一些组合片剂也 产生更少量的杂质，由此表现出更高的保存稳定性。
[0142] 特别地，证明了比较例3-5制备的片剂不满足I01指南中所要求的稳定性标准，即， 即使杂质的结构是公知的，在保存条件下产生0.5重量％或更少的与氨氯地平有关的杂质。
[0143] 尽管参考上述具体实施方案描述了本发明，但是应理解，本领域技术人员可对本 发明进行各种修改和变化，运些修改和变化也落入由所附的权利要求所定义的本发明范围 内。
【主权项】
1. 用于预防或治疗心血管疾病的固体药物组合物，其包含相互分开的颗粒形式的氨氯 地平和氯沙坦，以及稳定剂，其中以所述组合物的总重计，所述稳定剂的量为0.005-5重 量％，其中所述稳定剂是中性抗氧化剂，所述中性抗氧化剂选自丁羟甲苯、丁羟茴醚和生育 酚。2. 权利要求1的组合物，其中以所述组合物的总重计，以0.01-1重量％的量使用所述稳 定剂。3. 权利要求1的组合物，其中以所述组合物的总重计，以0.02-0.5重量％的量使用所述 稳定剂。4. 权利要求1的组合物，其中所述心血管疾病选自心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、深静 脉、心脏肥大、脑梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。5. 权利要求1的组合物，其中以1:1-1:40的重量比使用氨氯地平和氯沙坦。
【文档编号】A61K31/4422GK105998017SQ201610294905
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2009年6月5日
【发明人】朴宰贤, 金京洙, 林昊泽, 任芝贤
【申请人】韩美科学株式会社