齐墩果酸衍生物及其药物组合物在药物中的应用

齐墩果酸衍生物及其药物组合物在药物中的应用【专利摘要】本发明公开了一种齐墩果酸衍生物，其如式(I)所示、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐和其药物组合物在药物中的应用，具体公开了一种使用式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作的药品的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病、高脂血症：本发明还公开了式(I)所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP-1B)、TGR5、或AMPK或其组合介导疾病中的应用，所述疾病主要为II型糖尿病。【专利说明】齐澈果酸衍生物及其药物组合物在药物中的应用发明领域[0001]本发明设及齐墳果酸衍生物及其药物组合物，还设及所述衍生物及其药物组合物在降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗感染、炎性疾病等方面的应用。[0002]发明背景[0003]糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内膜岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢素乱。其主要特点是高血糖和尿糖，临床上常伴有动脉粥样硬化性屯、脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。随着生活水平的不断提高，糖尿病的患病率呈快速上升趋势，已成为危害人类健康的第Ξ大慢性病。而中国已经跃居成为世界上糖尿病患者人数最多的国家，2013年中国糖尿病患者人数就高达1.14亿，每百人中就有近10个人是糖尿病患者。2010年全球糖尿病用药市场规模高达344.3亿美元，近五年复合增长率为12.7%，显著高于其他疾病用药市场同期增速。2013年中国糖尿病用药市场规模已达173.3亿元，预计2018年糖尿病用药市场规模将达到341.4亿元。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题，寻找有效治疗糖尿病及其并发症的方法及手段刻不容缓。[0004]糖尿病在临床上分为1型和2型，其中2型糖尿病占整个糖尿病患者比例的90%W上。膜岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征。改善膜岛素抵抗或增加膜岛素敏感性是治疗2型糖尿病的有效手段之一。[0005]PTP1B(蛋白酪氨酸憐酸酶1B)属于蛋白质酪氨酸憐酸酶家族，通过对膜岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去憐酸化作用，对膜岛素信号转导进行负调节，使膜岛素受体无法与膜岛素结合，进而引起膜岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。是公认的一个新颖的糖尿病和肥胖症治疗勒1点（PTP1Basa化ug1:a;rget:recentdevelopmentsinPTP1Binhibitordiscovery[J].Drugdiscoverytoday,12(9-10):373-381.Naturalandsemisyntheticproteintyrosinephosph曰t曰seIB(PTPIB)inhibitors曰s曰nti-di曰betic曰gents[J].RSCAdvances，5(60):48822-48834.)oPTPlB抑制剂在体内外药理实验中，均可W促进膜岛素抵抗和脂肪代谢异常的改善，是膜岛素增敏剂的另一个重要研究方向。[0006]胆汁酸激活促分裂原活化蛋白酶途径，是G-蛋白偶联受体(GPCR)TGR5的配体，且激活细胞核激素受体诸如farnesoidX受体a(FXR-a)。通过激活运些不同的信号转导途径，胆汁酸不仅可W调节它们自身的肠肝循环，还可W调节甘油Ξ醋、胆固醇、能量和葡萄糖的体内平衡。因此，控制信号转导途径的胆汁酸(BA)有希望成为新的治疗常见新陈代谢疾病的药物祀标，所述疾病诸如肥胖、II型糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化。化uten等人，TheEMB0化urnal，2006，25，1419-1425;Watanabe等人，NaUire，2006，439(7075)，484-489发现向老鼠给予胆汁酸增加了褐脂组织中的能量消耗，可W预防肥胖和耐受膜岛素。胆汁酸的运种新代谢作用高度依赖于环AMP依赖性甲状腺激素活化酶II型舰化甲腺氨酸脱舰酶(D2)的诱导，运是因为后者不存在于D2-/-小鼠中。使用胆汁酸治疗褐脂细胞和人类骨骼肌细胞增强了D2活性和氧消耗。上述效应并不依赖于FXR-a，而是通过增加cAMP的生成来介导，所述增加cAMP的生成源自胆汁酸与TGR5的结合。[0007]近年来，为了寻找作用机制新颖、安全性高的2型糖尿病治疗药物，研究人员不断探索新祀点。其中，腺巧酸活化蛋白激酶(AMPK)便是最受关注且最具潜力的祀点之一。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞内重要的能量感受器，在各组织中广泛分布，能够调节机体的能量代谢状态，其结构为异源Ξ聚体，由一个催化亚基aW及两个调节亚基β和丫组成。体内不同的ΑΜΡΚ亚型雙不同基因编码，因而具有不同生理功能。ΑΜΡΚ的激活作用是在诸多因素的协同参与下完成的。其中，α亚基的Ν末端氨基酸残基化rl72的憐酸化，对活化AMPK是必须的。AMPK被激活后，通过憐酸化各种下游底物发挥多种生理作用。在糖代谢方面，AMPK激活可W抑制肝葡萄糖生成过量，降低血药浓度；同时，还可W通过诱导葡萄糖转运蛋白（GLUT)向细胞膜转位W及憐酸化转录因子从而开启化UT基因的表达来促进周围组织对葡萄糖的摄取。此外，还有研究表明激活的AMPK可W增加葡萄糖的转运，促进细胞内线粒体的生物合成，促进能量代谢，增加相关组织的膜岛素敏感性，从而改善膜岛素抵抗。在脂代谢方面，活化的AMP时溝酸化径甲基戊二酸单酷辅酶A还原酶(HMGR)，引起胆固醇的合成作用下降;激活AMPK也可W憐酸化乙酷辅酶A簇化酶(ACC)阻碍乙酷辅酶A向丙二酷辅酶A转变，促进了脂肪酸在线粒体内的氧化代谢，抑制脂肪的合成。总之，AMPK与糖及脂肪的代谢密切相关，激活AMPK能够在糖脂代谢中发挥积极作用，对糖尿病的治疗具有重要意义。[0008]近年，随着人们生活环境改善，Ξ高等富贵病也是困扰人们的一大问题，尤其是高血脂，可引起多种并发疾病，目前主流治疗方法为服用降血脂药物，如HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)并适当运动，另外像Μ?Τ抑制剂、角整締合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACA巧审制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钢离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、U)L受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸馨合物或药物联用等也有一定应用。[0009]齐墳果酸(OleanolicacicUOA)又名庆四素，五环Ξ祗类化合物，W游离或结合成巧的形式广泛存在多种植物中，如人参、甘草、下香、女贞子、Ξ屯等。齐墳果酸具有抗HIV、抗菌、抗癌、抗溃瘍、治疗骨质疏松症等广泛的药理作用和生物活性。目前在针对抗糖尿病、抗炎活性和抗肿瘤活性的结构修饰研究中，表明齐墳果酸是一个极具有前途的先导化合物。在针对抗糖尿病的结构修饰中，齐墳果酸衍生物通过抑制小肠上段的α-葡萄糖巧酶，能够延迟碳水化合物中双糖和寡糖水解成葡萄糖，减少葡萄糖的吸收到达降低血糖的作用；通过抑制糖原憐酸化酶，活化糖原合酶，使葡萄糖合成糖原来降低血糖;通过抑制蛋白酪氨酸憐酸酶IB(PTPIB)调节膜岛素信号转导，增加膜岛素祀组织对膜岛素的敏感性，降低对葡萄糖的利用而降低血糖。在针对抗炎的结构修饰中，齐墳果酸衍生物抑制γ-干扰素诱导生产的Ν0,而抑制巨隧细胞中NO起抗炎作用。除了降糖和抗炎作用外，齐墳果酸衍生物也具有较强的抗肿瘤活性，能抑制多种肿瘤细胞的增殖，如抑制人肺癌细胞增殖和侵袭、抑制慢性粒细胞白血病K562细胞、抑制人宫颈癌化la细胞、人乳腺癌MCF细胞、肝癌细胞株化pG2等。然而，由于齐墳果酸抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤的活性较弱，并存在着药代动力学指标未达到临床标准，水溶性差等缺陷，影响了其在临床上的应用。因此，为了提高抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤的活性，改善其药代动力学性质，W齐墳果酸为先导化合物进行结构修饰展开了大量的工作。[0010][0011]式（I)所不化合物最早公开于Otting-WalteriDrawert-Friedrichetal,QiemischeBerichte,1955,88,1469-78,但并未提及式（I)、（la)或Qb)所不化合物可用于降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗感染、炎性疾病等方面的用途。后亦有相关文献报道齐墳果酸衍生物在降糖及作为蛋白酪氨酸憐酸酶IB(PTPIB)抑制剂方面的应用，如文献J.J.Ramirez-Espinosaetal.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,87,316-327,其中提及式(2)所示化合物对蛋白酪氨酸憐酸酶IB(PTPIB)并无抑制作用，表示并无降糖作用，而本发明惊奇地发现式(I)、（Ia)或（化)所示化合物有很明显的降血糖和降血脂作用。其他相关文献亦未提及式（I)、（Ia)或（lb)所示化合物可用于糖尿病及高血脂方面的治疗，通过现有文献根本无法预知式(I)、（Ia)或（lb)所示化合物的强降糖和降脂作用。[0012]本发明参照文献化aojingLiu,化nnan化ng,Synlett,2012,23,1501-1504及中国专利CN201410745230,合成了一种齐墳果酸衍生物，其如式（I)所示化合物，并测定了其在小鼠体内外降低血糖的效果，W及在小鼠体内外降低血脂的效果，结果令人惊讶地发现，式（I)所示化合物对人肝化pG2细胞2地葡萄糖消耗为67.7%，明显高于齐墳果酸和二甲双脈;且本发明式（I)化合物对化/化糖尿病小鼠降血糖百分率明显高于齐墳果酸，并且还与二甲双脈相当。本发明式(I)化合物在小鼠体内曝露量高，生物利用度高，达40.06%。式(I)化合物降脂效果亦明显优于齐墳果酸和二甲双脈，可有效降低小鼠血浆甘油Ξ醋和总胆固醇的含量。因此，本发明式(I)、（Ia)或（lb)化合物可作为PTP1B(蛋白酪氨酸憐酸酶1B)抑制剂、TGR5激动剂、或AMPK激动剂或同时对其有作用，具有显著降糖和降脂效果，可有效用于II型糖尿病患者和高脂血患者的治疗，取得了意料不到的效果。【
发明内容】[0013]本发明制备了一种齐墳果酸衍生物，如式（I)、（Ia)或（化)所示结构或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，及其药物组合物，并对所述化合物进行了药理作用活性筛选，结果令人惊讶地发现，式（I)所示化合物对人肝化pG2细胞24h葡萄糖消耗为67.7%，明显高于齐墳果酸和二甲双脈;且本发明式（I)化合物对化/化糖尿病小鼠体内降血糖百分率明显高于齐墳果酸，并且还与二甲双脈相当。本发明式(I)化合物在小鼠体内曝露量高，生物利用度高，达40.06%。式(I)化合物降脂效果亦明显优于齐墳果酸和二甲双脈，可有效降低小鼠血浆甘油Ξ醋和总胆固醇的含量。因此，本发明式（I)化合物可作为PTP1B(蛋白酪氨酸憐酸酶1B)抑制剂、TGR5激动剂、或AMPK激动剂或同时对其有作用，具有显著降糖和降脂效果，可有效用于II型糖尿病患者和高脂血患者的治疗，取得了意料不到的效果。本发明式（I)、（Ia)或（lb)所示化合物及其药物组合物在降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗感染、炎性疾病等方面有非常积极的应用前景，为II型糖尿病患者或高血脂患者提供了又一有效治疗方案。[0014]一方面，本发明设及一种药物组合物，包含式(I)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，W及药学上可W接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合，[0015][0016]在一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中式（I)所示化合物具有如下结构：[0017][0018]在一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、双脈类药物、横酷脈类药物、葡糖巧酶抑制剂、PPAR激动剂、αΡ2抑制剂、TGR5激动剂、AMPK激动剂、PPARa/丫双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、膜岛素、膜高血糖素样肤-l(GLP-l)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原憐酸化酶抑制剂、葡糖-6-憐酸酶抑制剂、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。[0019]在另一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角整締合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACA巧Φ制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钢离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、U)L受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸馨合物或其组合。[0020]在在另一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的HMGCoA还原酶抑制剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氣伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗苏伐他汀或其组合。[0021]在另一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氣伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗苏伐他汀或其组合。[0022]另一方面，本发明设及一种使用式(I)、（Ia)或（化)所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作的药品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、膜岛素抗性、高血糖、高膜岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油Ξ醋血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、阿尔茨海默病疾病、抑郁症、HIV、皿V、HCV、炎性疾病或肿瘤疾病，[0023][0024]在一些实施方案，本发明所述的用途，其中所述糖尿病为II型糖尿病。[0025]另一方面，本发明设及一种使用式(I)、（Ia)或（化)所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备治疗蛋白酪氨酸憐酸醋酶(PTP-1B)、TGR5、或AMPK或其组合介导疾病药物中的用途。[0026]在一些实施方案，本发明所述的用途，其中所述蛋白酪氨酸憐酸醋酶(PTP-1B)、TGR5、或AMPK或其组合介导疾病为II型糖尿病。[0027]另一方面，本发明设及一种制备治疗II型糖尿病的药物的用途，包括给予人或哺乳动物治疗有效量的式（I)、（Ia)或（lb)化合物或包含治疗有效量的式（I)、（la)或（lb)化合物的药物组合物。[0028]在一些实施方案，本发明所述的用途，其中包括WlOOmg/kg的给药剂量给予小鼠式(I)、（Ia)或（lb)化合物，每天给药2次，连续给药2周或3周。[0029]现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的试验方法说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等），W本申请为准。[0030]应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可W在单个实施例中W组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可W单独或W任意适合的子组合提供。[0031]除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明设及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。[0032]如本发明所使用的术语"治疗"任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症（即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展）。在另一些实施方案中，"治疗"指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，"治疗"指从身体上（例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，"治疗"指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。[0033]如本发明所述，术语"药学上可接受的载体"包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂），等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，运些载体都是所属
技术领域：
技术人员的已知的（如Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd.MackPrintingCompany,1990，pl289-1329所述）。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况夕h涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。[0034]本发明所使用的术语"受试对象"是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物（例如人类，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。[0035]本发明所使用的术语"患者"是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，"患者"是指人。[0036]术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0037]"立体异构体"是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体）、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。[0038]"对映异构体"是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。[0039]"非对映异构体"是指有两个或多个手性中屯、并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如烙点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。[0040]术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能垒（lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可W达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic化utomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酬-締醇异构化和亚胺-締胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酬-締醇互变异构的具体实例是戊烧-2,4-二酬和4-径基戊-3-締-2-酬互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酪-酬互变异构。酪-酬互变异构的一个具体实例是化晚-4-醇和化晚-4(1H)-酬互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。[0041]本发明所使用的"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.，desc;ribepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氨漠酸盐，憐酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，巧樣酸盐，班巧酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到运些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯横酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，棚酸盐，下酸盐，精脑酸盐，精脑横酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙横酸盐，甲酸盐，反下締二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油憐酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氨舰酸盐，2-径基-乙横酸盐，乳糖醒酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲横酸盐，2-糞横酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，栋桐酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氯酸盐，对甲苯横酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱±金属，锭和N+(Ci-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季锭盐。水溶性或油溶性或分散产物可W通过季锭化作用得到。碱金属或碱±金属盐包括钢，裡，钟，巧，儀，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的锭，季锭盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如面化物，氨氧化物，簇化物，硫酸化物，憐酸化物，硝酸化物，Cl-8横酸化物和芳香横酸化物。[0042]下面简写词的使用贯穿本发明：[0043]CDC13気代氯仿[0044]DMFN，Ν'-二甲基甲酯胺[0045]FBS胎牛血清[0046]THF四氨巧喃[0047]m-CPBA3-氯过氧苯甲酸[004引Py化晚[0049]h小时[0050]mL毫升[0051]mol摩尔[0化2]g克[005；3]V体积[0054]本发明的化合物的组合物，制剂和给药[0055]本发明的药物组合物包括式（I)、（la)或（Ib)所示化合物，本发明所列出的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物W及药学上可接受的盐或前药，W及药学上可W接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。[0056]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，醋，醋类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。[0057]像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、辅剂、或赋形剂，运些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如W下文献所描述的：InRemington:化eScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliamsfeWilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,化wYork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分W有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0058]可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，侣，硬脂酸侣，卵憐脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如憐酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钟，饱和植物脂肪酸的部分甘油醋混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，憐酸氨二钢，憐酸氨钟，氯化钢，锋盐，胶体娃，Ξ娃酸儀，聚乙締化咯烧酬，聚丙締酸脂，蜡，聚乙締-聚氧丙締-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和薦糖;淀粉如玉米淀粉和±豆淀粉;纤维素和它的衍生物如簇甲基纤维素钢，乙基纤维素和乙酸纤维素;树胶粉;麦芽；明胶;滑石粉;辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄揽油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；醋类如乙基油酸醋和乙基月桂酸醋;琼脂；缓冲剂如氨氧化儀和氨氧化侣;海藻酸;无热原的水;等渗盐;林格(氏）溶液;乙醇，憐酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钢和硬脂酸儀，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。[0059]本发明的化合物可仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗（药学的）剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，运对于糖尿病、糖尿病并发症W及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的运些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、Π型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、膜岛素抗性、高血糖、高膜岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油Ξ醋血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。本发明所使用的"附加治疗剂"包括已知的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。[0060]其中，本发明所述的抗糖尿病试剂包括，但并不限于双脈类药物(例如苯乙双脈、二甲双脈(metformin))、横酷脈类药物(例如醋横环已脈、氯横丙脈(diabinese)、格列本脈(gUbenclamide,优降糖）、格列R比嗦（glipizide,R比横环已脈）、格列齐特(gliclazide,达美康）、格列美脈(glim邱iride)、格列戊脈(旨1196111:1(16)、格列哇酬(旨119111(1〇]16)、妥拉横脈及甲苯横下脈、氯茵苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈及那格列奈）、α-葡萄糖巧水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、a-葡萄糖巧酶抑制剂(例如醋解素、卡格列波糖（camiglibose)、乙格列醋（emiglitate)、米格列醇（miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素（sa化ostatin))、PPAR激动剂（例如己拉列酬（balaglitazone)、环格列酬（ciglitazone)、达格列酬（darglitazone)、恩格列酬(englitazone)、爱沙列酬（isaglitazone)、R比格列酬（pioglitazone)、罗格列酬(rosiglitazone)及曲格列酬（troglitazone))、PPARa/丫双激活剂（例如化X-0940、GW-1536、6胖-1929、6胖-2433、抓?-297、1^-796449、1^?-90、]\0(-0767及58-219994)、0??-1￥抑制剂(西格列汀（3；[1日旨1191:;[]1)、维格列汀(>1(1日旨1191:;[]1)、阿格列汀(日1〇旨1191:;[]1)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀（saxagliptin))、膜高血糖素样肤-l(GLP-l)激动剂（乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4))、蛋白质酪氨酸憐酸酶-IB(PTPIB)抑制剂（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10),373-381(2007)所公开的化合物）、TGR5激动剂、AMPK激动剂、膜岛素、膜岛素拟似物、肝糖憐酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂、糖原憐酸化酶抑制剂或者葡糖-6-憐酸酶抑制剂;αΡ2抑制剂、乙酷基-CoA簇化酶-2(ACC-2)抑制剂、憐酸二醋酶(PDE)-10抑制剂、二酷基甘油酷基转移酶(DGATH或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(化UT4)调节剂及谷氨酷胺-果糖-6-憐酸酷胺转移酶(GFAT)抑制剂、SGLT-2抑制剂。[0061]其中，本发明所述的抗高血糖试剂包括，但并不限于双脈类药物(例如苯乙双脈、二甲双脈(metformin))、齐墳果酸及其衍生物、横酷脈类药物（例如醋横环已脈、氯横丙脈(diabinese)、格列本脈（glibenclamide,优降糖）、格列R比嗦（glipizide,R比横环已脈）、格列齐特(gliclazide，达美康）、格列美脈(glimepiride)、格列戊脈(glipentide)、格列哇酬(邑11〇111(1〇]1日）、妥拉横脈及甲苯横下脈、氯茵苯酸(111日肖1;[1:;[]11(1日））、格列奈类药物(例如瑞格列奈及那格列奈）、α-葡萄糖巧水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖巧酶抑制剂（例如醋解素、卡格列波糖（camiglibose)、乙格列醋（emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖（voglibose)、普那米星（pradimicin)及沙玻制菌素(sa化ostatin))、PPAR激动剂（例如己拉列酬（balaglitazone)、环格列酬（cigli1:azone)、达格列酬（darglitazone)、恩格列酬（englitazone)、爱沙列酬（isaglitazone)、R比格列酬(pioglitazone)、罗格列酬（rosiglitazone)及曲格列酬（troglitazone))、PPARa/丫双激活齐IJ(例女日化乂-0940、6胖-1536、6胖-1929、6胖-2433、邸口-297、1^-796449、1尺-90、]\0(-0767及58-219994)、二肤基肤酶1￥(0??-1\〇(例如西格列汀（3；[1日旨1191:;[]1)、维格列汀(>1(1日旨1191:;[]1)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、膜高血糖素样肤-l(GLP-l)激动剂（乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4))、蛋白质酪氨酸憐酸酶-IB(PTPIB)抑制剂（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10),373-381(2007)所公开的化合物）、膜岛素、膜岛素拟似物、肝糖憐酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂、糖原憐酸化酶抑制剂或者葡糖-6-憐酸酶抑制剂；αΡ2抑制剂、乙酷基-CoA簇化酶-2(ACC-2抑制剂）、憐酸二醋酶(PDE)-10抑制剂、TGR5激动剂、AMPK激动剂、二酷基甘油酷基转移酶(DGATH或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酷胺-果糖-6-憐酸酷胺转移酶(GFAT)抑制剂。[0062]其中，本发明所述的降脂试剂包括，但并不限于MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角整締合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACA巧Φ制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钢离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸馨合物或者烟酸W及其衍生物。其中一些实施例是，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氣伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗苏伐他汀。其中，所述的抗肥胖症试剂选自CB-1括抗剂（例如利莫那班（rimonabant)、泰伦那班（taranabant)、速利那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625)、肠-选择性MT巧Φ制剂(例如得洛他派（扣1'1〇1日91(16)、米磋他派(111；[化日1日91(16)及英普他派（;[11191;[1日91(16))、〔0(日激动剂、5HT2C激动剂(例如洛卡色林(lorcaserin))、TGR5激动剂、AMPK激动剂、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂(例如替丽斯特(Cetilistat))、PYY3-36、类阿片括抗剂(例如纳曲酬(naltrexone))、油酷基-雌酬、奥尼匹肤（obinepitide)、普拉林肤（pramlintide)、提索吩辛(tesofensine)、勒帕茄碱、利拉葡肤（liraglutide)、漠麦角环肤、奥利司他(o;rlis1:at)、依泽那太（exenatide)、A0D-9604及西布曲明（sibutramide)。[0063]其中，本发明所述的适当消炎剂包括生殖道/尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓(Vacciniummacroca巧on)与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酬醇类。此外，其他的适当消炎剂还包括，但并不限于阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮横化晚和环氧酶II选择抑制剂等。[0064]本发明的药物组合物可W是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语"经注射脚'包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔）内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和烦内的注射或输注技术。优选的药物组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的药物组合物无菌的注射方式可W是水的或油脂性的悬浮液。运些悬浮液可W根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可W是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-下二醇溶液。运些可接受的赋形剂和溶剂可W是水，林格溶液和等渗氯化钢溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可W作为溶剂或悬浮介质。[0065]W此为目的，任何溫和的非挥发性的油可W是合成的单或二葡基甘油二醋。脂肪酸，如油酸和它的甘油醋衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油月旨，如橄揽油或藍麻油，特别是它们的聚氧乙締衍生物。运些油溶液或悬浮液可W包含长链醇稀释剂或分散剂，如簇甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐溫类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可W应用于目标药物制剂的制备。[0066]本发明化合物和药物组合物的用途[0067]-方面，本发明式（I)、（Ia)或（lb)所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或包含式(I)、（la)或（化)化合物的药物组合物可用来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作的药品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、膜岛素抗性、高血糖、高膜岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油Ξ醋血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、阿尔茨海默病疾病、抑郁症、HIV、皿V、HCV、炎性疾病或肿瘤疾病。其中所述糖尿病是但不限于II型糖尿病。[0068]另一方面，使用本发明式(I)、（Ia)或（化)所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐可用于制备治疗蛋白酪氨酸憐酸醋酶(PTP-1B)、TGR5、或AMPK或其组合介导疾病药物的用途。其中，所述蛋白酪氨酸憐酸醋酶(PTP-1BKTGR5、或AMPK或其组合介导疾病不限于II型糖尿病。[0069]本发明所述制备治疗II型糖尿病的药物的用途，包括给予人或哺乳动物治疗有效量的式（I)、（Ia)或（lb)化合物或包含治疗有效量的式（I)、（Ia)或（lb)化合物的药物组合物。包括WlOOmg/kg的给药剂量给予小鼠式（I)、（la)或（lb)化合物，每天给药2次，连续给药2周或3周。[0070]本发明式（I)、（Ia)或（Ib)化合物可作为PTP1B(蛋白酪氨酸憐酸酶1B)抑制剂、TGR5激动剂、或AMPK激动剂或同时对其有作用，具有显著降糖和降脂效果，可有效用于II型糖尿病患者和高脂血患者的治疗，取得了意料不到的效果。[0071]式(I)化合物的制备[0072]步骤1)齐墳果酸28-位簇基甲醋化[0073][0074]取齐墳果酸5g(0.0llmol)，K2C〇3l.824g(1.2当量），加入DMF80ml揽拌溶解，再加入C曲I4.7ml(3当量）反应lOh;反应完全后用乙酸乙醋萃取，有机层分别用1NHC1、蒸馈水、饱和化C1溶液洗涂，无水化2S〇4干燥；减压蒸馈得淡黄色固体；用甲醇重结晶得纯品4.656g，呈白色粉末状，收率90%。[0075]IR化化），v，cm-i:3445(-OH)，2944(-C出-)，1727(-C=0)，1464(-C出），1388(-CH3)，1363，1270，1184，10：M，996，655。[0076]步骤2)齐墳果酸甲醋3-径基的乙酷化[0077][0078]齐墳果酸甲醋4.6g(0.0lmol)溶于无水化晚70ml中，揽拌下加入醋酸酢10.2ml(10当量），室溫揽拌反应，TLC跟踪至反应完全，反应14h;用二氯甲烧萃取，INHC1(10mlX3)洗，水洗，无水化2S化干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油酸：乙酸乙醋=10:1)得纯品4.584g，呈白色粉末状，收率92%。[0079]IR化化），v'cm-i:2937(-C此-)，1729(-〔=0)，1726(-〔=0)，1470(-邸3)，1363(-邸3)，1266,1239,1203,1123,1022。[0080]步骤3)3-乙酷氧基齐墳果酸甲醋的12,13-双键幾基化[0081][0082]取齐墳果酸双醋4.5g(0.009mol)加入CHClsSOml揽拌溶解，冰浴降溫0°C，再加入m-CPBA6.213g(4当量），揽拌片刻移至室溫反应，TLC跟踪至13h反应结束，C出Cl2萃取，饱和Na服化溶液，饱和NaHO)3，水，饱和化C1水洗涂，无水化2S〇4干燥，此时化C检测生成的环氧都转化为3-乙酷氧基-12-氧-齐墳果酸甲醋，减压浓缩，过硅胶柱(石油酸：乙酸乙醋=35:2)得纯品3.698g，呈白色粉末状，收率80%。[0083]IRW^)，v，cm-i:2947(-CH2-)，1725(-C=0)，1698(-C=0)，1466(-CH3)，1368(-C出），1243,1193,1036。[0084]ESI:M/Z=529.38[M+1]。[00化]步骤4)3-乙酷氧基-12-氧-齐墳果酸甲醋的还原[0086][0087]取3-乙酷氧基-12-氧-齐墳果酸甲醋3.6g(0.0068mmol)，二甘醇100ml，K0H8.77g(23当量），水合阱35ml，125°C揽拌回流，混悬液逐渐变澄清，反应化;改蒸馈装置逐渐升溫蒸出水和水合阱，升溫至210°C反应约化;然后冷至室溫，倒入冰水中析出白色固体，再用1NHC1调pH至3~4，抽滤，减压旋干;过硅胶柱(二氯甲烧：甲醇=40:1)得纯品1.881g，呈白色粉末状，收率60%。[008引ESI:M/Z=939.7[2M+Na-1];IR(KBr)，V，cm-i::3462(-OH，-C0-OH)，2943(-C此-)，1692(-C=0)，1456(-CH3)，1387(-CH3)，1265，1029。[0089]1h醒R(400MHz，）S3.18(ddJ=11.3,4.8Hz，lH)，2.15(ddJ=9.1，4.6Hz，lH),1.89-1.74(m，3H),1.71-1.40(m，10H),1.40-1.13(m，12H),1.09-1.01(m，lH)，0.95(s,細），0.89(s，3H)，0.84(s,細），0.78(s,3H)，0.72(s,3H)，0.65(dJ=11.2Hz，1H)。[0090]步骤5)12,13-二氨齐墳果酸的28-位簇基甲醋化[0091][0092]取12，13-二氨齐墳果酸1.8旨(0.004111〇1)，1(2〇)30.663旨(1.2当量），加入01。201111揽拌溶解，再加入C曲I1.7ml(3当量)反应12h;反应完全后用乙酸乙醋萃取，有机层分别用1N肥1、蒸馈水、饱和化C1溶液洗涂，无水化2S化干燥;减压蒸馈得淡黄色固体;过硅胶柱(石油酸:乙酸乙醋=5:1)得纯品1.711g，呈白色粉末状，收率92%。[0093]^NMR(400MHz,CDCl3)5：3.70(s,3H),3.24-3.16(m,lH),2.23-2.14(m,lH),1.85-1.74(m，2H),1.74-1.58(m，7H),1.57-1.14(m，l甜），1.08-1.01(m，lH)，0.96(d，J=3.1Hz，6H)，0.90(dJ=4.9Hz，4H)，0.84(dJ=7.3Hz,細），0.80(dJ=5.8Hz，3H)，0.75(s，3H)。[0094]1化NMR(lOOMHz，CDCI3)δ:158.7，78.5，59.5，56.7，55.9，53.8，48.8，47.6，46.6，45.0.44.5.44.2.43.0.42.2.41.9.41.6.39.7.38.1.37.8.37.3.36.8.34.1,:34.0,32.2，30.0.29.0.28.3.28.1.27.80[0095]生物活性测定[0096]1.式(I)化合物对化9&细胞葡萄糖消耗的影响[0097]HepG2细胞是一种与人肝细胞表型极为相似的肝胚胎瘤细胞株，它基本保留了正常肝细胞的膜代谢反应，能全面模拟肝细胞对周围环境中葡萄糖的摄入和消耗。降糖药物可增加化pG2细胞的葡萄糖消耗量。因此，可利用受试药物影响化pG2细胞葡萄糖消耗能力，评价其膜岛素增敏活性。[009引将化pG2细胞用含10%胎牛血清的高糖型DMEM培养基于37°C、5%C02细胞培养箱中解育，隔天更换新鲜培养液，2~3天传代1次。实验时，HepG2细胞接种于96孔板，并设无细胞空白对照孔。待细胞生长至70~80%融合，弃去原培养基，用PBS缓冲液洗2遍，换上含0.2%BSA、lnM膜岛素的无血清1640培养液，分组加药。设无受试药物正常对照组、二甲双脈阳性和齐墳果酸对照组（终浓度均为10皿01/L)和式（I)化合物对照组，每组设3个W上复孔。作用24h后，用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量。[0099]完成葡萄糖含量测定后，细胞用10%Ξ氯醋酸固定1小时，用双蒸水洗涂并干燥后，每孔加入10化1SRB溶液(4mg/血），室溫染色20分钟，再用1%醋酸洗涂，干燥。每孔加入100μΙlOmM化is溶液使SRB溶解。于515nm处用酶标仪检，来反映细胞增殖状况，W校正细胞接种数目及化合物毒性等综合因素造成的实验误差。最后计算各组葡萄糖消耗量与空白对照组比较的增加百分率，再计算样品促进葡萄糖的消耗量即可评价受试化合物的降糖活性。[0100]取如表1所示的化合物进行化pG2细胞活性测试，并与二甲双脈和齐墳果酸作对比，结果惊人地发现，在二甲双脈受试浓度为本发明式（I)化合物的100倍时，本发明式（I)化合物增加葡萄糖消耗的最大作用仍比二甲双脈和齐墳果酸均显著增强。[0101]表1.化合物对人肝化pG2细胞2地葡萄糖消耗的影响巧±Λ'，η=4)[0102][0103]注:数据用均数±标准差（J±S)表示，组间比较采用t-检验，与DMS0溶剂对照组比较，冲<0.05，[0104]*冲<0.01，Met表示二甲双脈，0A表示齐墳果酸。[0105]2.式(I)化合物对化/化糖尿病小鼠的降血糖药效学研究[0106]选取空腹血糖值接近的8-10周龄SPF级化/化雌性小鼠，饲养3周后小鼠血糖高于10.6mmol/L，按随机血糖水平分组(小鼠数量及分组数视受试化合物数目而定），每组5只，分别为〇.5%CMC-化溶剂对照组、化格列酬阳性对照组和受试品组。各组动物口服给药，分别于给药前，单次给药后化、3h、化采用强生稳豪型血糖仪测定血糖，计算与溶剂对照组比较的血糖降低百分率;给药1周后，分别于给药前，给药后化和化测定血糖水平并计算与溶剂对照组比较的血糖降低百分率;给药2周和3周后，分别于给药前、给药后化测定血糖水平并计算与溶剂对照组比较的血糖降低百分率。[0107]表2化合物对化/化糖尿病小鼠的降血糖药效学研究结果[010引[0109]注:P<0.05，Met表示二甲双脈，OA表示齐墳果酸。[0110]从表2可知，本发明式（I)化合物对化/化糖尿病小鼠降血糖百分率明显高于齐墳果酸，并且[0111]还与二甲双脈相当。[0112]3.式(I)化合物药代动力学研究[0113]取大鼠4只，雌雄各半，实验前禁食12h，正常饮水。大鼠称质量后按常用剂量换算灌胃给予GY3(2-甲基-1-(4-氯苯甲酯基)-5-节氧基-1H-日引噪-3-乙酸）灌胃溶液，剂量为50mg/kg，于灌胃给药后lOmin、15min、20min、30min、45min、60min、1.f5h、2h、4h、6h、化、lOh断尾取血0.3mL，置于肝素化1.5血离屯、管中，450化/min离屯、lOmin，按血浆样品的处理方法处理进样，测定血药浓度。灌胃后的SD大鼠标记记号一周W后静脉注射，剂量5mg/kg，于静脉注射给药后5111；[]1、1〇111；[]1、15111；[]1、2〇111；[]1、3〇111；[]1、45111；[]1、6〇111；[]1、211、411、611、化、1011断尾取血0.3mL，置于肝素化1.5mL离屯、管中，4500;r/min离屯、lOmin，按血浆样品的处理方法处理进样，测定血药浓度。采用DAS2.0药动学软件进行拟合，计算式(I)化合物在大鼠体内的药动学参数W及式(I)化合物的绝对口服生物利用度，结果如表3所示。[0114]表3式（I)化合物两种给药途径药代动力学参数(X±SD，n=4)[0115][0116]注：iv:静脉注射;ig:灌胃。[0117]从表3可知，本发明式(I)化合物在小鼠体内曝露量高，生物利用度高，达40.06%。[0118]4.式（I)化合物降脂效果试验[0119]8-10周龄的化/化小鼠45只，饲养3周后小鼠血糖高于10.6mmol/L(开始给药时有4只动物血糖小于11.10)，按随机血糖水平分为9组，每组5只，分别为0.5%CMC-化溶剂对照组、化格列酬阳性对照组和受试品组。各组动物口服给药，分别于给药前，单次给药后化、祉、化采用强生稳豪型血糖仪测定血糖，计算与溶剂对照组比较的血糖降低百分率;给药1周后，分别于给药前，给药后化和化采用强生稳豪型血糖仪测定血糖，计算与溶剂对照组比较的血糖降低百分率;给药2周和3周后，分别于给药前、给药后化采用强生稳豪型血糖仪测定血糖，计算与溶剂对照组比较的血糖降低百分率。分别于给药前和给药3周后，动物禁食5h，尾静脉取血，分离血浆，甘油Ξ醋试剂盒和总胆固醇试剂盒测定小鼠血浆甘油Ξ醋和总胆固醇水平。给药期间每周称量动物体重，计算与给药前自身比较的体重增加百分率，其结果分别如表4和表5所示。数据用均数±标准差（X+S》表示，组间比较采用t-检验。[0120]表4化/化小鼠降甘油Ξ醋效果比较[0121][0122][0123]注:P<0.05，Met表示二甲双脈，0A表示齐墳果酸。[0124]表5化/化小鼠降总胆固醇效果比较[0125][0126]注:P<0.05，Met表示二甲双脈，0A表示齐墳果酸。[0127]从表4和表5可知，本发明式（I)化合物可明显降低化/化小鼠甘油Ξ醋含量和总胆固醇含量，[0128]其效果均明显优于二甲双脈和齐墳果酸。[0129]W上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对W上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。【主权项】1.一种药物组合物，包含式（I)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合，2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)所示化合物具有如下结构：3.根据权利要求1所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αΡ2抑制剂、TGR5激动剂、AMPK激动剂、PPARa/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-I(GLP-I)抑制剂、PTPlB抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合;其中所述HMGCoA还原酶抑制剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗苏伐他汀或其组合。5.-种使用式（I)、（Ia)或（Ib)所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或权利要求1-4任意一项所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作的药品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、尚膜岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升尚、尚脂血症、肥胖症、尚甘油二酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、阿尔茨海默病疾病、抑郁症、111￥、耶￥、!1(^、炎性疾病或肿瘤疾病，6.根据权利要求5所述的用途，其中所述糖尿病为II型糖尿病。7.-种使用式（I)、（Ia)或（Ib)所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备治疗蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP-IB)、TGR5、或AMPK或其组合介导疾病药物中的用途，8.根据权利要求7所述的用途，其中所述蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP-IB)、TGR5、或AMPK或其组合介导疾病为II型糖尿病。9.一种制备治疗II型糖尿病的药物的用途，包括给予人或哺乳动物治疗有效量的式(I)、（Ia)或（Ib)化合物或包含治疗有效量的式(I)、（Ia)或（Ib)化合物的药物组合物，10.根据权利要求9所述的用途，其中包括以lOOmg/kg的给药剂量给予小鼠式(I)、（Ia)或（Ib)化合物，每天给药2次，连续给药2周或3周。【文档编号】A61P31/20GK105998032SQ201610383933【公开日】2016年10月12日【申请日】2016年6月2日【发明人】张吉泉,汤磊,杜克斯,陈瑞,李维,吴昊姝【申请人】贵州医科大学