一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴及其制备方法，包括以下药物原料：海桐皮、牛膝、宽筋藤、鸡血藤、威灵、千年键、伸筋草、苏木、生艾叶、透骨草、延胡、椒目和他克莫司，该给药贴由基板、药剂、药膏空白贴和药膏背贴组成，基板正面还设有多个的微针，微针之间具有微针间隙，药剂存储在微针间隙和多孔结构之中，基板的背面为平面，基板的背面粘贴在药膏空白贴的内表面上，药膏背贴的内表面覆盖在基板的正面上，药膏空白贴的内表面与药膏背贴的内表面通过黏贴的方式进行固定连接，并公开了其制备步骤。本发明具有治疗效果好、见效快，对人体皮肤几乎无损伤，无毒副作用的特点。
【专利说明】
一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及中医药领域，尤其涉及一种治疗骨关节炎的复方中药微针透皮给药贴及其制备方法。
【背景技术】
[0002]骨关节炎又称退行性关节病、骨关节病，老年性关节炎、肥大性关节炎等，是由于构成关节的软骨、椎间盘、韧带等软组织变性、退化，关节边缘滑膜等变化，引起继发性的骨关节炎，骨关节炎属于中医的‘骨痹’的范畴。骨痹是由人体正气不足或肝肾两虚，筋骨失于濡养，受到风、寒、湿等外邪侵入经络，致使经络闭塞，阻滞关节，气滞血凝，日久致使关节变形、肿大、屈伸不利，麻木疼痛。骨关节炎的治疗，西医主要以止疼药物为主或打封闭针，如用消炎痛，布洛芬等药物，对胃刺激大，副作用大，长期使用患者接受不了，打封闭针主要用盐酸普鲁卡因、强的松龙，治疗虽然有效，但是效果不理想，有的则采取手术。中医有用药治疗、药剂、膏剂、贴剂等;物理疗法有推拿按摩，针灸，拔罐等疗法，现有的中药疗效各有特点。
[0003]本发明涉及的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴是一种优化了现有微针透皮贴剂的新制剂。在很小的面积上，以微米级的多孔微针刺穿皮肤角质层，使贮存在微针多孔结构中药物穿透渗入表皮层。避免了化学性促渗透剂对皮肤的过度刺激，同时简化经皮导入过程，在该制剂中以固体脂质纳米粒混悬液作为药物成分的微针包被填充液，可以实现药物成分精确、无痛、缓释、高效、便利地给药。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴及其制备方法，以解决普通中药搽剂、擦剂、贴剂以及微针贴剂在制备或实际应用时药物存储量小、持续释放时间短等技术问题而提出的。
[0005]本发明是通过以下技术方案实现的:一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴，包括以下原料及含量:海桐皮30?50克、牛膝40?60克、宽筋藤30?50克、鸡血藤20?40克、威灵30?40克、千年键30?50克、伸筋草30?40克、苏木30?40克、生艾叶30?50克、透骨草30?50克、延胡40?50克、椒目20?30克、薄荷40?60g和辅料聚山梨酯-8010?50毫升、质量比为1:1?3:1的大豆磷脂和单硬脂酸甘油酯混合物10?30克、他克莫司0.5?I克。
[0006]本发明公开的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴，包括基板、药剂、药膏空白贴和药膏背贴，基板位于药膏空白贴与药膏背贴的中间，基板采用具有多孔结构的材料，基板的正面设有多于一个的微针，微针的顶端设有尖刺部，微针垂直固定在基板上，微针之间具有微针间隙，药剂存储在微针间隙和多孔结构之中，基板的背面为平面，基板的背面粘贴在药膏空白贴的内表面上，药膏背贴的内表面覆盖在基板的正面上，药膏空白贴的内表面与药膏背贴的内表面通过黏贴的方式进行固定连接。患者在使用时，可以直接揭开背衬层将含有药剂的黏贴层贴在患处，从而实现治疗的目的。
[0007]为了保证复方中药微针透皮给药贴的便捷性以及提高治疗效率，微针阵列为多个，微针阵列的长和宽都为设计为0.5cm，微针阵列相邻之间的间距为0.lcm，在实际生产中，也可以根据市场需要设计为各种大小和形状的给药贴。
[0008]其中，为了保证给药贴能够存储更多药剂成分以及增加药剂持续释放的时间，基板选用的材料为多孔硅、多孔钛或多孔聚苯乙烯中的一种或者是其他复合材料。基板的选择要具备多孔结构同时对人体的皮肤不会产生二次伤害的材料。
[0009]本发明公开的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴的制备方法，包括以下制备步骤:
[0010]I)称取海桐皮30?50克、牛膝40?60克、宽筋藤30?50克、鸡血藤20?40克、威灵30?40克、千年键30?50克、伸筋草30?40克、苏木30?40克、生艾叶30?50克、透骨草30?50克、延胡40?50克、椒目20?30克，粉碎混合后加入到2000?3000克的浓度为50?80%的乙醇溶液中浸泡，过滤，收集滤液并对所述滤液溶剂蒸发后，得到复方中药浓缩物I;
[0011 ] 2)称取薄荷40?60克放入三口烧瓶中，蒸馏，对馏出液离心处理，离心后静置，取上层油液，即得中药活性组合物Π;
[0012]3)将步骤I)中所述的复方中药浓缩物I，用200?100ml纯化水和10?50ml聚山梨酯-80的混合液进行溶解，三者混合后超声分散，搅拌，65?75°C条件下保温，得到混合液A;
[0013]4)将质量比为1:1?3:1大豆磷脂和单硬脂酸甘油酯混合后，得到10?30克混合物B，用200?500ml体积比为4:1的乙醇/二氯甲烷混合液对所述混合物B进行溶解，得到溶液C，将步骤2)中所得的中药活性组合物Π与所述溶液C和他克莫司原料药进行搅拌，超声溶解分散后，制得混合液D;
[0014]5)将混合液D注入步骤3)中的所述混合液A中搅拌，得到乳白色混悬液E，将所述乳白色混悬液E超声分散后，得到脂质纳米粒混悬液粗品F;
[0015]6)将步骤5)中所述的脂质纳米粒混悬液粗品F注入高压均质机中，在冷水(2_6°C)循环水浴下进行高压均质，所述高压均质机设定的工作压力为2000Bar，浓缩后，得复方中药固体脂质纳米粒G。
[0016]7)采用激光-蚀刻法将多孔硅基板的一面切削成微针阵列，以0.5*0.5cm大小制成多孔微针单元;将所述微针单元放置在所述复方中药固体脂质纳米粒G中，经过包被、填充，取出晾干后，将所述微针单元固定于所述黏贴层，再覆上所述背衬层即得复方中药微针透皮给药贴。其中微针阵列呈方阵式排布，单元间隔0.1cm，布阵范围2*2cm至4*4cm，在生产时可按不同规格予以数量上的灵活选择。
[0017]其中，基板的正面经过激光-蚀刻法后在其表面上形成许多微针，这些微针在基板上形成一组矩形状微针阵列，微针阵列为多个，微针阵列的长和宽都为0.5cm，相邻微针阵列之间的间距为0.1cm0
[0018]其中，步骤I)中的浸泡时间根据实际需要而定，步骤3)中以200?2000ml纯化水步骤4)中称取大豆磷脂和单硬脂酸甘油酯的重量比在1:1?1:3之间，二者混合后的重量在10?30g之间，量取体积比为4:1的乙醇/二氯甲烷混合液在200?500ml，只要实现混合液能够将混合物完全溶解即可。步骤5)中为了实现搅拌均匀，搅拌速度应控制在1500?2000rpm。步骤7)中基板材料可选用多孔硅、多孔钛或多孔聚苯乙烯中的一种或几种的复合材料。
[0019]本发明将固体脂质纳米粒技术和微针透皮技术结合运用于经皮给药贴剂，通过将难溶性成分制成固体脂质纳米粒，提高载药效率，与水溶性成分均一混合，通过渗透、镶嵌、填充、包被等方式，将有效成分负载于多孔高分子材料制成的微针上(内)，将药物穿透角质层直达输送至表皮层有效部位。该多孔微针还具备类似多孔微球的缓释效果，可以避免患者重复给药，延长药效。
【附图说明】
[0020]图1为基板背面结构示意图；
[0021 ]图2为微针阵列结构示意图；
[0022]图3为本发明的产品结构示意图；
[0023]图4为基板多孔结构的扫描电镜图。
【具体实施方式】
[0024]下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。本发明包括:药膏空白贴内表面1、基板2、药膏背贴3、药剂、微针阵列间隙4、尖刺部5、微针6和微针间隙7;
[0025]实施例1
[0026]如图1?4所示，基板2位于药膏空白贴与药膏背贴的中间，基板的正面经过激光_蚀刻法后在其表面上形成许多微针6，这些微针6在基板2上形成一组矩形状微针阵列。基板2采用具有多孔结构的多孔硅材料，，微针6的顶端设有尖刺部5，微针6垂直固定在基板2上，微针6之间具有微针间隙7，药剂存储在微针间隙7和多孔结构之中，基板2的背面为平面，基板2的背面粘贴在药膏空白贴的内表面I上，药膏背贴3的内表面覆盖在基板2的正面上，药膏空白贴的内表面I与药膏背贴的内表面通过黏贴的方式进行固定连接，微针阵列之间设有微针阵列间隙4，相邻微针阵列的间距为0.1cm，微针阵列的大小为0.5*0.5cm，布阵范围2*2cm。
[0027]实施例2
[0028]本实施例中，基板2采用的材料为多孔聚苯乙烯，基板2具有多孔结构，基板的正面经过激光-蚀刻法后在其表面上形成许多微针6，这些微针6在基板2上形成一组矩形状微针阵列，微针阵列是由多个微针6按顺序排列而成，微针6的顶端设有尖刺部5，微针阵列垂直固定在基板2上，微针6之间具有微针间隙7，药剂存储在微针间隙7和多孔结构之中，基板2的背面为平面，基板2的背面粘贴在药膏空白贴内表面I上，药膏背贴3覆盖在基板2的正面上，药膏空白贴内表面I和药膏背贴3的大小和形状相适应并且相对平行设置，微针阵列之间设有微针阵列间隙4，相邻微针阵列的间距为0.1cm,微针阵列的大小为0.5*0.5cm，布阵范围为4*4cm，为了将药贴粘贴紧密，可在药霄空白贴内表面I的四周留有I cm大小的粘贴区，这样能够提高药贴的密封效果，防止因为四周沾染灰尘导致粘贴性不强。
[0029]实施例3
[0030]实施例3中，基板2采用的材料为多孔钛材料，基板2具有多孔结构，基板2的正面设有微针阵列，微针阵列是由多个微针6按顺序排列而成，微针6的顶端设有尖刺部5，尖刺部5的大小可根据实际需要调整激光-蚀刻的精度所实现，微针阵列垂直固定在基板2上，微针6之间具有微针间隙7，药剂存储在微针间隙7和多孔结构之中，基板2的背面为平面，基板2的背面粘贴在药膏空白贴的内表面I上，药膏背贴3的内表面覆盖在基板2的正面上，药膏空白贴的内表面I与药膏背贴的内表面通过黏贴的方式进行固定连接，微针阵列之间设有微针阵列间隙4，相邻微针阵列的间距为0.1 cm，微针阵列的大小为0.5*0.5cm，布阵范围为4*4cm ο
[0031]实施例4
[0032]上述实施例中的药剂是通过以下步骤得到的:
[0033]I)称取海桐皮30g、牛膝40g、宽筋藤30g、鸡血藤20g、威灵30g、千年键30g、伸筋草30g、苏木30g、生艾叶30g、透骨草30g、延胡40g和椒目20g，混合后进行粉碎，以浓度为50 %的乙醇溶液对混合物进行浸泡72h，对浸泡液进行过滤，收集滤液并对所述滤液蒸发浓缩，除去溶剂后即得复方中药浓缩物I;
[0034]2)称取薄荷40g放入三口烧瓶中，蒸馏，对馏出液离心处理，离心后静置，取上层油液，即得中药活性组合物Π;
[0035]3)将步骤I)中所述的复方中药浓缩物I，用纯化水和聚山梨酯-80的混合液进行溶解，三者混合后超声分散，搅拌，65?75°C条件下保温，得到混合液A;
[0036]4)将质量比为2:1的大豆磷脂和单硬脂酸甘油酯20克混合后，得到混合物B，用400毫升体积比为4:1的乙醇/二氯甲烷混合液对所述混合物B进行溶解，得到溶液C，将步骤2)中所得的中药活性组合物Π与所述溶液C和他克莫司原料药进行搅拌，超声溶解分散后，制得混合液D;
[0037]5)将混合液D注入步骤3)中的所述混合液A中搅拌，搅拌速度1500rpm，得到乳白色混悬液E，将所述乳白色混悬液E超声分散后，继续保温搅拌，蒸发有机溶剂后，超声分散30分钟，得到脂质纳米粒混悬液粗品F ；
[0038]6)将步骤5)中所述的脂质纳米粒混悬液粗品F注入高压均质机中，在冷水(2°C)循环水浴下进行高压均质，所述高压均质机设定的工作压力为2000Bar，浓缩后，得复方中药固体脂质纳米粒G。
[0039]7)采用激光-蚀刻法将多孔聚苯乙烯基板的一面切削成微针阵列，以0.5*0.5cm大小制成多孔微针单元;将所述微针单元放置在所述复方中药固体脂质纳米粒G中，经过包被、填充，取出晾干后，将所述微针单元固定于所述黏贴层，再覆上所述背衬层即得治疗骨关节炎微针透皮给药贴。
[0040]实施例5
[0041]发明中提到的药剂，是通过以下草药进行提取的，称取海桐皮50g、牛膝60g、宽筋藤50g、鸡血藤40g、威灵40g、千年键50g、伸筋草40g、苏木40g、生艾叶50g、透骨草50g、延胡50g、椒目30g、薄荷60g和他克莫司Ig制备步骤如下:
[0042]I)称取海桐皮50g、牛膝60g、宽筋藤50g、鸡血藤40g、威灵40g、千年键50g、伸筋草40g、苏木40g、生艾叶50g、透骨草50g、延胡50g和椒目30g，混合后进行粉碎，以浓度为60 %的乙醇溶液对混合物进行浸泡72h，对浸泡液进行过滤，收集滤液并对所述滤液蒸发浓缩，除去溶剂后即得复方中药浓缩物I;
[0043]2)称取薄荷60g放入三口烧瓶中，采用水蒸气蒸馏法对其进行蒸馏操作，对馏出液离心处理，离心后静置十分钟，取上层油液，即得中药活性组合物Π ;
[0044]3)将步骤I)中所述的复方中药浓缩物I，用200ml纯化水和1ml聚山梨酯-80的混合液进行溶解，三者混合后超声分散30分钟，搅拌、加热至65°C进行保温备用，得到混合液A；
[0045]4)称取大豆磷脂和单硬脂酸甘油酯各5g，得到混合物B，量取200ml体积比为4:1的乙醇/ 二氯甲烷混合液对所述混合物B进行溶解，得到溶液C，然后再向所述溶液C中加入步骤2)中所述中药活性组合物Π和Ig他克莫司原料药进行搅拌，超声溶解分散15分钟，制得混合液D;
[0046]5)将步骤4)中所述的混合液D注入步骤3)中正在搅拌且水浴保温的所述混合液A中，搅拌速度1500rpm，形成乳白色混悬液E，继续保温搅拌，蒸发有机溶剂后，超声分散30分钟，得脂质纳米粒混悬液粗品F ；
[0047]6)将步骤5)中所述的脂质纳米粒混悬液粗品F注入高压均质机中，在冷水(4°C)循环水浴下进行高压均质，所述高压均质机设定的工作压力为2000Bar，浓缩后，得复方中药固体脂质纳米粒G。
[0048]7)采用激光-蚀刻法将多孔钛基板的一面切削成微针阵列，以0.5*0.5cm大小制成多孔微针单元;将所述微针单元放置在所述复方中药固体脂质纳米粒G中，经过包被、填充，取出晾干后，将所述微针单元固定于所述黏贴层，再覆上所述背衬层即得治疗骨关节炎微针透皮给药贴。
[0049]实施例6
[0050]称取海桐皮40g、牛膝50g、宽筋藤40g、鸡血藤30g、威灵35g、千年键40g、伸筋草30g、苏木35g、生艾叶40g、透骨草40g、延胡40g、椒目30g、薄荷50g和他克莫司Ig试验步骤如下:
[0051 ] I)称取海桐皮40g、牛膝50g、宽筋藤40g、鸡血藤30g、威灵35g、千年键40g、伸筋草30g、苏木35g、生艾叶40g、透骨草40g、延胡40g和椒目30g，混合后进行粉碎，以浓度为80%的乙醇溶液对混合物进行浸泡48h，对浸泡液进行过滤，收集滤液并对所述滤液蒸发浓缩，除去溶剂后即得复方中药浓缩物I;
[0052]2)称取薄荷50g放入三口烧瓶中，采用水蒸气蒸馏法对其进行蒸馏操作，对馏出液离心处理，离心后静置十分钟，取上层油液，即得中药活性组合物Π ;
[0053]3)将步骤I)中所述的复方中药提取物I，用2000ml纯化水和50ml聚山梨酯-80的混合液进行溶解，三者混合后超声分散30分钟，搅拌、加热至75°C进行保温备用，得到混合液A；
[0054]4)按质量比为3:1的比例称取大豆磷脂和单硬脂酸甘油酯30g，得到混合物B，量取500ml体积比为4:1的乙醇/二氯甲烷混合液对所述混合物B进行溶解，得到溶液C，然后再向所述溶液C中加入步骤2)中所述中药活性组合物Π和Ig他克莫司原料药进行搅拌，超声溶解分散15分钟，制得混合液D;
[0055]5)将步骤4)中所述的混合液D注入步骤3)中正在搅拌且水浴保温的所述混合液A中，搅拌速度2000rpm，形成乳白色混悬液E，继续保温搅拌，蒸发有机溶剂后，超声分散30分钟，得脂质纳米粒混悬液粗品F ；
[0056]6)将步骤5)中所述的脂质纳米粒混悬液粗品F注入高压均质机中，在冷水(6°C)循环水浴下进行高压均质，所述高压均质机设定的工作压力为2000Bar，浓缩后，得复方中药固体脂质纳米粒G。
[0057]7)采用激光-蚀刻法将多孔硅基板的一面切削成微针阵列，以0.5*0.5cm大小制成多孔微针单元;将所述微针单元放置在所述复方中药固体脂质纳米粒G中，经过包被、填充，取出晾干后，将所述微针单元固定于所述黏贴层，再覆上所述背衬层即得治疗骨关节炎的微针透皮给药贴。
【主权项】
1.一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤: 1)称取海桐皮、牛膝、宽筋藤、鸡血藤、威灵、千年键、伸筋草、苏木、生艾叶、透骨草、延胡和椒目，粉碎混合后加入到有机溶剂中浸泡，过滤，收集滤液并对所述滤液溶剂蒸发后，得到复方中药浓缩物I; 2)称取薄荷放入三口烧瓶中，蒸馏，对馏出液离心处理，离心后静置，取上层油液，即得中药活性组合物Π ; 3)将步骤I)中所述的复方中药浓缩物I用纯化水和聚山梨酯-80的混合液进行溶解，三者混合后超声分散，搅拌，65?75°C条件下保温，得到混合液A; 4)将质量比为1:1?3:1的大豆磷脂和单硬脂酸甘油酯混合后，得到混合物B，用体积比为4:1的乙醇/二氯甲烷混合液对所述混合物B进行溶解，得到溶液C，将步骤2)中所得的中药活性组合物Π与所述溶液C以及他克莫司原料药三者进行搅拌，超声溶解分散后，制得混合液D; 5)将混合液D注入步骤3)中的所述混合液A中搅拌，得到乳白色混悬液E，将所述乳白色混悬液E超声分散后，得到脂质纳米粒混悬液粗品F; 6)将步骤5)中所述的脂质纳米粒混悬液粗品F注入高压均质机中进行高压均质，浓缩后，得复方中药固体脂质纳米粒G。 7)采用激光-蚀刻法将基板的正面切削成微针单元;将所述微针单元放置在所述复方中药固体脂质纳米粒G中，经过包被、填充，取出晾干后，蚀刻处理后的基板的背面粘贴于药膏空白贴具有粘性的那一面，所述微针单元的用药膏背贴进行覆盖，所述基板位于所述药膏空白贴与所述药膏背贴中间，三者通过黏贴的方式进行固定连接，即得治疗骨关节炎的微针透皮给药贴。2.如权利要求1所述的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴的制备方法，其特征在于，所述海桐皮、牛膝、宽筋藤、鸡血藤、威灵、千年键、伸筋草、苏木、生艾叶、透骨草、大豆磷脂/单硬脂酸甘油酯混合物、聚山梨酯-80、延胡、椒目和他克莫司的组份含量为: 海桐皮30?50g 牛膝40?60g 宽筋藤30?50g 鸡血藤20?40g 威灵30?40g 千年键30?50g 伸筋草30?40g 苏木30?40g 生艾叶30?50g 透骨草30?50g 大豆磷脂/单硬脂酸甘油酯混合物10?30g 聚山梨酯-80 10?50ml 延胡40?50g 椒目20?30g 他克莫司0.5?lg。3.如力要求I所述的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴的制备方法，其特征在于，所述海桐皮、牛膝、宽筋藤、鸡血藤、威灵、千年键、伸筋草、苏木、生艾叶、透骨草、大豆磷脂/单硬脂酸甘油酯混合物、聚山梨酯-80、延胡、椒目和他克莫司的组份含量为: 海桐皮30g 牛膝40g 宽筋藤30g 鸡血藤20g 威灵30g 千年键30g 伸筋草30g 苏木30g 生艾叶30g 透骨草40g 大豆磷脂/单硬脂酸甘油酯混合物20g 聚山梨酯-80 30ml 延胡50g 椒目30g 他克莫司lg。4.一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴，其特征在于，所述治疗骨关节炎的微针透皮给药贴是通过权利要求1?3所述的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴的制备方法中任一方法制备的。5.如权利要求4所述的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴，其特征在于，包括基板、药剂、药膏空白贴和药膏背贴，所述基板位于所述药膏空白贴与所述药膏背贴的中间，所述基板采用具有多孔结构的材料，所述基板的正面设有多于一个的微针，所述微针的顶端设有尖刺部，所述微针垂直固定在所述基板上，所述微针之间具有微针间隙，所述药剂存储在所述微针间隙和所述多孔结构之中，所述基板的背面为平面，所述基板的背面粘贴在所述药膏空白贴的内表面上，所述药膏背贴的内表面覆盖在所述基板的正面上，所述药膏空白贴的内表面与所述药膏背贴的内表面通过黏贴的方式进行固定连接。6.如权利要求5所述的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴，其特征在于，所述微针排列形成一个矩形状微针阵列，所述微针阵列多于一个，所述微针阵列的长和宽都为0.5cm，相邻所述微针阵列之间的间距为0.1 cm。7.如权利要求4所述的一种治疗骨关节炎的微针透皮给药贴，其特征在于，所述基板选用的材料为多孔硅、多孔钛或多孔聚苯乙烯。
【文档编号】A61K31/436GK105998463SQ201610478678
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】赵晶晶, 方瑞, 阳巧凤, 陈小葵, 陈莉婧
【申请人】赵晶晶