一种托拉塞米片的制作方法
【专利摘要】本申请是：一种新晶型托拉塞米，申请号201610363797.0发明专利的分案申请，本发明公开了一种托拉塞米片。该托拉塞米片是以一种新晶型托拉塞米为主要成分制成的制剂，该晶型给制剂的稳定性、溶出度及水溶性等方面带来了较大改善，在无阻滞剂条件下，也可起到缓释效果，减少阻滞剂的使用，减少毒副作用，非常适于临床应用。本发明托拉塞米片实现了零级释放、平稳溶出、降压平稳，避免患者尿急尴尬，降低毒副作用，患者口服后能充分吸收，且片剂稳定性及用药顺应性良好，生产工艺简单，成本较低，易于工业化生产。
【专利说明】
一种托拉塞米片
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种托拉塞米片及其制备方法。本申请是申 请号为201610363797.0,申请日为2016年5月26日，名称为"一种新晶型托拉塞米"的发明专 利申请的分案申请。
【背景技术】
[0002] 托拉塞米(Torasemide)是一种磺酰脲吡啶类利尿药，化学名为1-异丙基-3-[(4_ 间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。1993年首次在比利时上市，2003年进入我国，其疗效确 切，主要用于治疗充血性心力衰竭、高血压、肾性水肿、肾功能不全、肝硬化腹水和脑水肿等 疾病。托拉塞米作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na+、K+、Cr载体系统，使尿中Na+、K+、Cr和 水的排泄增加，对肾小球滤过率，肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。托拉塞米优于其 他利尿剂在于利尿作用强、持续时间长、生物利用度高、不良反应较少、不会产生利尿抵抗、 降压效果显著等优点。
[0003] 托拉塞米为低水溶性物质，因此在研制过程中，需要筛选合适的辅料和制备工艺 过程，使托拉塞米具有良好的稳定性及平稳的溶出度，口服后能被充分吸收。专利 CN100421662C公开了一种托拉塞米分散片，崩解速度快，溶出度高，但托拉塞米稳定性不 佳。专利CN101632665A公开了一种托拉塞米口服药物组合物，选用明胶、甘露醇、阿斯帕坦 为矫味剂，减小了药物口服刺激性，但没有改善药物的溶解性。专利CN101007003A公开了一 种托拉塞米注射液，注射剂稳定性有很大的提高，但药物不能平稳发挥，易造成突释、血药 浓度波动大、代谢过快现象，需提高用药剂量维持药效，带来较大副作用。专利 CN2102078300B公开了一种托拉塞米脂质体固体制剂，采用脂质体作为药物的载体控制药 物的释放，提高了药物靶向性，但脂质体的稳定性、包封率、体内起效时间及毒副作用与脂 质体组成和制法存在极大关系，制备良好品质的托拉塞米脂质体过程复杂。专利 CN1919196A公开了一种含托拉塞米活性成分的缓释片，实现了药物的平稳释放，有利于降 低药物的波动，但药物吸收部位主要在胃和小肠，适合做成24h服用一次的缓释制剂，而该 缓释制剂在24h内不能释放完全，影响用药顺应性。
[0004] 目前临床上应用的托拉塞米制剂主要是片剂，因此开发一种具有良好的稳定性及 零级释放，口服后能被充分吸收，并具有良好药物疗效、用药顺应性的托拉塞米片剂，具有 非常重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明针对现有技术中托拉塞米制剂的缺陷，提供的一种托拉塞米片，避免出现 常规制剂峰谷现象，实现零级释放、平稳溶出、降压平稳，避免尿急尴尬，降低毒副作用，患 者口服后能充分吸收。本发明提供的片剂稳定性及用药顺应性良好，生产工艺简单，成本较 低，易于工业化生产。
[0006] 本发明应用专利201610363797.0提供的一种新晶型托拉塞米，采用如下方法制 备：
[0007] 在200-1500LX照度光照下，将托拉塞米粗品用新沸过的溶剂加热溶解，常温至所 述溶剂回流之间的任一温度，样品完全溶解，加入活性炭脱色10_20min，趁热压滤，滤液避 光降温至30-45°C，快速搅拌析晶l_2h，再缓慢降温至20-30°C，搅拌析晶l_2h，过滤并干燥， 得到晶体，即新晶型托拉塞米纯品。光照强度优选为500-800LX照度，光照强度进一步优选 为600-700LX 照度。
[0008] 所述溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
[0009] 所述溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或为四氢呋喃和N， N-二甲基乙酰胺混合溶剂，或为四氢呋喃与N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂，或为四氢呋喃、N， N-二甲基乙酰胺与N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂。四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺混合溶剂中 四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺的体积比为1:0.2-0.4，更优选为1:0.2;四氢呋喃和N，N-二 甲基甲酰胺混合溶剂中四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺体积比为1:1.5-2,更优选为1:1.5; 四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺与N，N-二甲基甲酰胺中四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺与N，N-二甲基甲酰胺体积比为1:0.2-0.4:0.5-1，优选1:0.2:0.8。
[00?0]所述溶剂与托拉塞米粗品的投料比为托拉塞米粗品：溶剂总量= lg:5-25ml。
[0011] 所述活性炭与托拉塞米的投料比为托拉塞米粗品:活性炭=1:0.0 lg。
[0012] 所述干燥为在35-45°C减压干燥5-8h。
[0013] 所述托拉塞米粗品为常规市购工业品，如托拉塞米晶型物、托拉塞米无定形物。
[0014] 一种新晶型托拉塞米，其特征在于使用Cu-Κα辐射，管电压40KV，管电流100mA，石 墨单色器，扫描速度5°/min，发射狭缝1°，接受狭缝0.15_，防散射狭缝1°，X-射线粉末衍射 特征吸收峰(2Θ)值，如下表：
[0015]
[0016]
[0017] 专利201610363797.0发明中2Θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述 所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±〇.2°。
[0018] 所述新晶型X-射线粉末衍射2Θ在16.240 ± 0.2°处有最强特征峰。
[0019] 通过专利201610363797.0制备的一种新晶型托拉塞米，具有稳定性好、纯度高、收 率高、结晶条件温和的特点，且该晶型给制剂的稳定性、溶出度及水溶性等方面带来了较大 改善。在无阻滞剂条件下，也可起到缓释效果，减少阻滞剂的使用，减少毒副作用，非常适于 临床应用。
[0020] 专利201610363797.0进一步提供了新晶型托拉塞米在药物制剂中的应用，所述制 剂可制成任何要用的剂型，这些剂型包括:片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、粉剂、丸剂、散剂、 膜剂、滴丸、微丸。
[0021] 本专利优选托拉塞米片剂，每片含2.50-50mg新晶型的托拉塞米片其组成成分： 新晶型托拉塞米 2.50-50.00份 淀粉 30.00-100.00 份 Γ ? 乳期 50.00-120,00^ J 羧甲基纤维素钠 15.00-40.00份 1.5%羧甲基纤维素钠溶液45-65份 硬脂酸镁 1.00-3.00份
[0023] 将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液，30目制粒，干燥，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合，24目整粒，压片，即得。
[0024] 本发明托拉塞米缓释片经稳定性试验证实，其质量稳定性良好，制备方法简单可 行，可操作性强，易于工业化生产，且释放均匀，适于临床应用。
【附图说明】
[0025] 图1为实施例2的托拉塞米片和专利CN1919196A实施例3的托拉塞米缓释片在水中 释放曲线。
[0026] 图2为实施例2的托拉塞米片和专利CN1919196A实施例3的托拉塞米缓释片在 0.0 lmo 1 /L稀盐酸中释放曲线。
【具体实施方式】
[0027] 新晶型托拉塞米与药用载体制成片剂，以下实施说明本发明，但不局限于此。 [0028] 实施例1:
[0029]每片含50mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0030]
[0031]将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液45ml，30目制粒，60°C干燥80min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合lOmin，24目整 粒，压片，即得。
[0032] 实施例2:
[0033]每片含10mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0034]
[0035]将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液65ml，30目制粒，60°C干燥90min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合lOmin，24目整 粒，压片，即得。
[0036] 实施例3:
[0037]每片含2.5mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0038]
[0039] 将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液50ml，30目制粒，60°C干燥70min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合lOmin，24目整 粒，压片，即得。
[0040] 实施例4:
[0041] 每片含5mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0042]
[0043]将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液55ml，30目制粒，60°C干燥50min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合10min，24目整 粒，压片，即得。
[0044] 实施例5:
[0045] 每片含20mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0046]
[0047] 将托拉塞米过100目筛，浞粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液65ml，30目制粒，60°C干燥60min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合lOmin，24目整 粒，压片，即得。
[0048] 实施例6:
[0049] 每片含15mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0050] 新晶型托拉塞米 15.00g
[0051]
[0052] 将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液60ml，30目制粒，60°C干燥70min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合lOmin，24目整 粒，压片，即得。
[0053]实施例7:稳定性试验
[0054]比较本专利实施例2的托拉塞米片以及专利CN1919196A实施例3的托拉塞米缓释 片稳定性，按常规方法，考察在60 °C高温、相对湿度92.5 % (RH)、强光照射(4500Lx)下稳定 性情况，结果记录于表1。
[0055]表1稳定性试验结果
[0056]
[0057] 由稳定性试验结果可知，本品在强光、高温(60°C )、相对湿度92.5 % (RH)条件下稳 定性明显好于专利CN1919196A实施例3。
[0058] 实施例8:体外释放度考察
[0059] 取本专利实施例2的托拉塞米片以及专利CN1919196A实施例3的托拉塞米缓释片 进行释放度测定，依据中国药典2015版四部0931释放度测定试验，以水、0.01m 〇l/L稀盐酸 为溶剂，转速60转/分，分别于lh、2h、4h、6h、8h、12h、24h取样。所取样品立即过滤，滤液为待 测液，取托拉塞米对照品，加流动相配成5μg/ml的对照品溶液，用高效液相色谱法，以 Kromasil C18色谱柱(4 · 6mmX 250mm，5μηι)为色谱柱，流动相为0 · 02mol/L磷酸二氢钾(pH= 3.0):乙腈(体积比3:1)，流速1 .Oml/min，检测波长291nm进行测定。测定结果见表2,图1(实 施例2托拉塞米片和专利CN1919196A实施例3的托拉塞米缓释片在水中释放曲线），图2(实 施例2托拉塞米片和专利CN1919196A实施例3的托拉塞米缓释片在0.01mol/L稀盐酸中释放 曲线）。本专利实施例2为0级释放，专利CN1919196A实施例3为1级释放，本专利实施例2释放 明显好于专利CN1919196A实施例3。
[0060] 表2新晶型托拉塞米片释放度考察表
[0061]
【主权项】
1. 一种托拉塞米片，其特征是:该托拉塞米片是以一种新晶型托拉塞米为主要成分制 成的制剂，托拉塞米片由下述组分组成： 新晶型托拉塞米 2.50-50.00份， 淀粉 30.00-.1 ()().()()份， 乳初丨 50,00-120,00 份， 羧甲基纤维素钠 15.00-40.00份， L5%羧甲基纤维素钠溶液45-65份， 硬脂酸镁 1.00-3.00份。2. 根据权利要求1所述的一种托拉塞米片，其特征是:托拉塞米片的规格为2.5-50mg。3. 根据权利要求1~2所述的托拉塞米片的制备方法，其特征是：将托拉塞米过100目 筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘合剂溶液，30目制粒，干燥，得 到干物料，加入硬脂酸镁，混合，24目整粒，压片，即得。
【文档编号】A61P13/12GK106038500SQ201610481309
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】单飞, 徐卓业
【申请人】南京正科医药股份有限公司