一种治疗胃癌的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗胃癌的药物组合物及其制备方法，其特征在于：所述的药物组合物是以藤梨根总皂苷、总黄酮、黄芪总皂苷为有效组分所制成的组合物。其制备方法是将二种药材分别用乙醇提取，得到的提取物干燥粉碎后，按比例混合，得到的粉末经中药制剂常规制备方法即可制得临床上适宜的各种口服固体制剂，包括胶囊剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂等。本发明治疗胃癌的中药制剂，无副作用，能有效治疗胃癌，提高胃癌患者的生活质量。
【专利说明】
一种治疗胃癌的药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种治疗胃癌的药物组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，其死亡率居恶性肿瘤首位。胃癌发病有明显 的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高，这与上述 地区的饮食习惯密切相关。另一方面。我国胃癌高发区成人幽门螺杆菌感染率极高。其次， 胃癌的高发病率也与遗传因素相关。目前，针对胃癌的治疗多采取手术治疗、药物化疗、及 放疗、热疗、免疫治疗、中医中药治疗等其他治疗方法，各种方法在挽救患者生命、提高患者 生活质量方面均起到了一定的作用，但也存在一些问题，尤其是进展期胃癌术后复发率高， 生存率低，许多化疗药物临床治疗效果并不理想，且毒副反应大，使许多患者难以承受而放 弃治疗，严重影响患者的生活质量和生存期。中医药治疗癌症，是我国独特的治疗方法，与 西医的手术、放疗、化疗相比较，各有其所长。运用得当，可以取长补短，提高疗效。
[0003] 藤梨根为猕猴桃科软率猕猴桃Actinidia arguta (Sieb.et Zucc.) Planch的 根，曾收载于1987年版《中国药典》。我国是主产区，主要分布于我国东北地区及河北、山西、 山东、安徽、浙江、江西、河南、湖北、云南等地，朝鲜和日本也有分布。藤梨根味酸、涩，性凉， 具有清热解毒、清热利湿、祛风除湿、利尿止血、解毒消肿、止血等功效。现代药理研究表明 藤梨根提取物具有增强免疫功能、抗氧化、降血脂、抗突变、抗畸变和抗肿瘤等多种药理作 用，广泛应用于消化系统癌症、黄疸、消化不良、呕吐、腹泻等疾病的治疗。
[0004] 黄芪为扶正固本的常用中药，具有补气固表、利尿、排毒、生肌之功效。黄芪中的主 要化学成分包括皂苷类、黄酮类、多糖类等，其中黄芪皂苷为其主要活性成分。临床上广泛 用于治疗循环、神经、消化、呼吸、内分泌和血液系统等疾病。
[0005] 目前，以藤梨根为主药配伍黄芪，提取精制二味中药的有效成分，以藤梨根总皂 苷、总黄酮和黄芪总皂苷为药物组成治疗胃癌的药物制剂未见报道。如现有技术授权公告 号:CN103585303B的中国发明专利，该发明涉及一种治疗胃癌的药物组合物及其制备方法， 其特征是:这种药物组合物是按重量份由以下原料药制成：阿莫尼亚脂3-5份、肉托果1-4 份、网眼瓦韦3-8份、松生等2-5份、鹫粪1-3份、螺厣0.8-1.5份、青金石1-3份。该发明的药物 组合对治疗胃癌具有良好的应用价值。如现有技术授权公告号:CN101084982B的中国发明 专利，该本发明公开了一种黄芪总皂苷的制备方法，按顺序包括如下步骤：（1)取黄芪药材， 加入溶剂，将溶液调至碱性后再进行提取，得提取液；（2)提取液上大孔型碱性阴离子交换 柱，先用碱水和纯水冲洗，冲洗液弃去，再用含水乙醇洗脱，洗脱液浓缩，即得黄芪总皂苷。 该发明的黄芪总皂苷制备方法的提取分离效率高，黄芪总皂苷含量高，可保持更高的生理 活性。如现有技术授权公告号:CN103405586B的中国发明专利，该发明公开了一种浮萍草总 黄酮提取物，它是按照下述步骤制备而成的：1)取浮萍草全草粉末，加入8~15倍20~90%的乙 醇，加热回流提取1~3次，每次0.5~2小时，合并提取液;2)将提取液减压浓缩至无醇味，通过 大孔吸附树脂，先用水或浓度不超过20%的乙醇溶液洗脱至流出液透明，然后用浓度为40~ 90%的乙醇溶液洗脱4~8倍柱体积，收集40~90%的乙醇洗脱液，浓缩，干燥，所述浮萍草总黄 酮提取物中含有质量百分比为50~99%的总黄酮。该发明提取物具有抗变态反应、消肿、止痒 的功效。
【发明内容】
[0006] 本发明目的是提供一种无毒副作用，疗效明显的治疗胃癌的药物组合物及其制备 方法。
[0007] 本发明通过如下技术方案予以实施： 本发明所用原料： 藤梨根Actinidia arguta (Sieb.et Zucc.) Planch，猕猴桃科软率猕猴桃的干燥根 藤梨根，黄苗Astragalus membranaceus (Fisch. ) Bge. var. mongholicus (Bge.)Hsiao 或Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge，豆科植物蒙古黄苗或膜荚黄苗的干燥根。
[0008] -种治疗胃癌的药物组合物，其药物组合物的有效组分包括为：藤梨根总皂苷总 黄酮和黄芪总皂苷。
[0009] 藤梨根总皂苷总黄酮提取物和黄芪总皂苷提取物的重量比为为1-9:9_1。
[0010] 作为优选，藤梨根总皂苷总黄酮和黄芪总皂苷提取物的重量比是8:2。
[0011] 所述的药物组合物，与中药或化学药或天然药物组成胶囊剂或片剂或颗粒剂或滴 丸剂治疗胃癌的药物。
[0012] -种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤： 1) 取藤梨根药材加质量分数为35%_97%的乙醇加热回流提取1-4次，按重量计，每次乙 醇溶液的用量为原料用量的6-17倍，提取时间为2-6小时，合并乙醇提取液； 2) 采用大孔吸附树脂富集纯化，采用质量分数为10%_97%乙醇洗脱，洗脱速度为4-l〇BV/h，洗脱液减压浓缩至相对密度在25-50°C为1.20-1.25的稠膏，再干燥，粉碎，得到藤 梨根总皂苷总黄酮提取物粉末，备用； 3) 取黄芪药材加质量分数为35%-97%的乙醇加热回流提取1-3次，按重量计，每次乙醇 溶液的用量为原料用量的8-12倍，提取时间为2-6小时，合并乙醇提取液； 4) 采用大孔吸附树脂富集纯化，采用质量分数为10%_97%乙醇洗脱，洗脱速度为4-l〇BV/h，洗脱液减压浓缩至相对密度在25-50°C为1.20-1.25的稠膏，再干燥，粉碎，得到黄 芪总皂苷提取物粉末，备用； 5) 根据上述药物组合物重量比混合上述步骤2)、4)分别得到的提取物粉末。
[0013] 作为优选，所述步骤2)、4)中的干燥为解析物质的真空干燥工艺，且干燥条件为 35_85°C，-0.56mpa至0· 10mpa下。
[0014] 所述的大孔吸附树脂为DM-301型大孔吸附树脂或HPD-100型大孔吸附树脂或X-5 型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂或NKA-9型大孔吸附树脂或D-101型大孔吸附树脂。
[0015] 作为优选。所述的大孔吸附树脂为HPD-100型大孔吸附树脂，可以高度富集药效成 分，去除杂质，降低服用剂量，提高原料药的利用率。 具体实施例
[0016] 以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
[0017] 实施例1: 胶囊剂的制备 1)取藤梨根药材加质量分数为75%的乙醇加热回流提取2次，按重量计，每次乙醇溶液 的用量为原料用量的12倍，提取时间为3小时，合并乙醇提取液。采用HPD-100型大孔吸附树 脂富集纯化，用原料用量12倍量的质量分数为45%乙醇洗脱，洗脱速度为6BV/h。洗脱液减压 浓缩至相对密度在45°(：为1.20-1.25的稠膏，在35-45°(：，-0.09111? &-0.101^&下真空干燥，粉 碎，得到藤梨根总皂苷总黄酮提取物粉末，备用； 2 )取黄芪药材加质量分数为60%的乙醇加热回流提取3次，按重量计，每次乙醇溶液的 用量为原料用量的10倍，提取时间为2小时，合并乙醇提取液。采用HPD-100型大孔吸附树脂 富集纯化，用原料用量10倍量的质量分数为30%乙醇洗脱，洗脱速度为8BV/h。洗脱液减压浓 缩至相对密度在50°C为1.2〇-1.25的稠膏，在35-45°(：，-〇.8〇111? &-〇.1〇111?&下真空干燥，粉 碎，得到黄芪总皂苷提取物粉末，备用； 3)按藤梨根总皂苷总黄酮提取物粉末、黄芪总皂苷提取物粉末的重量比为8:2的比例 混合二种细粉，干燥保存。
[0018] 4)细粉中加入淀粉、硬脂酸镁混匀，使用常规加工设备制成胶囊，胶囊每粒装 0·30g〇
[0019] 实施例2 颗粒剂的制备 1)取藤梨根药材加质量分数为60%的乙醇加热回流提取3次，按重量计，每次乙醇溶液 的用量为原料用量的10倍，提取时间为3小时，合并乙醇提取液。采用HPD-100型大孔吸附树 脂富集纯化，用原料用量8倍量的质量分数为50%乙醇洗脱，洗脱速度为8BV/h。洗脱液减压 浓缩至相对密度在50°(：为1.20-1.25的稠膏，在45-50°(：，-0.09111? &-0.101^&下真空干燥，粉 碎，得到藤梨根总皂苷总黄酮提取物粉末，备用； 2 )取黄芪药材加质量分数为75%的乙醇加热回流提取2次，按重量计，每次乙醇溶液的 用量为原料用量的10倍，提取时间为3小时，合并乙醇提取液。采用HPD-100型大孔吸附树脂 富集纯化，用原料用量12倍量的质量分数为50%乙醇洗脱，洗脱速度为10BV/h。洗脱液减压 浓缩至相对密度在50°C为1 · 20-1 · 25的稠膏，在45-48°C，-0 · 80mpa-0 · lOmpa下真空干燥，粉 碎，得到黄芪总皂苷提取物粉末，备用； 3)按藤梨根总皂苷总黄酮提取物粉末黄芪总皂苷提取物粉末的重量比为8:2的比例混 合二种细粉，干燥保存。
[0020] 4)细粉中加入糖粉、糊精混匀，用质量分数为70%的乙醇溶液制粒、干燥、整粒，装 袋，每袋重l〇g。
[0021] 实施例3 片剂的制备 1)取藤梨根药材加质量分数为50%的乙醇加热回流提取3次，按重量计，每次乙醇溶液 的用量为原料用量的8倍，提取时间为2小时，合并乙醇提取液。采用HPD-100型大孔吸附树 脂富集纯化，用原料用量12倍量的质量分数为60%乙醇洗脱，洗脱速度为10BV/h。洗脱液减 压浓缩至相对密度在50°C为1 · 20-1 · 25的稠膏，在45-48°C，-0 · 08mpa-0 · lOmpa下真空干燥， 粉碎，得到藤梨根总皂苷总黄酮提取物粉末，备用； 2 )取黄芪药材加质量分数为50%的乙醇加热回流提取3次，按重量计，每次乙醇溶液的 用量为原料用量的12倍，提取时间为2小时，合并乙醇提取液。采用HPD-100型大孔吸附树脂 富集纯化，用原料用量8倍量的质量分数为70%乙醇洗脱，洗脱速度为6BV/h。洗脱液减压浓 缩至相对密度在50 °C为1 · 20-1 · 25的稠膏，在45-50 °C，-0 · 90mpa-0 · lOmpa下真空干燥，粉 碎，得到黄芪总皂苷提取物粉末，备用； 3)按藤梨根总皂苷总黄酮提取物粉末黄芪总皂苷提取物粉末的重量比为8:2的比例混 合二种细粉，干燥保存。
[0022] 4)细粉中加入糖粉、糊精混匀，用质量分数为70%的乙醇溶液制粒、干燥、整粒，加 入硬脂酸镁混匀，使用常规加工设备制成片剂，每片重〇. 35g。
[0023] 实验例1: 细胞实验 1、实验细胞株:BGC-823细胞由中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心提供。
[0024] 2、实验药物:本发明药物组合物粉末(按照实施例1提取方法提取的藤梨根总皂苷 总黄酮提取物以及黄芪总皂苷提取物，按藤梨根总皂苷总黄酮提取物、黄芪总皂苷提取物 的重量比为8:2的重量比例混合二种细粉。） 3、实验方法:取BGC-823细胞，用含10%胎牛血清的相应培养基在37°C，5%C02条件 下培养，传3代后，取对数生长期细胞用于实验。将细胞配成单细胞悬液，以IX 106/mL接种 于96孔细胞培养板，每孔加入肿瘤细胞悬液100yL，再分别加入各100yL的6种不同浓度藤 梨根提取液(本发明药物组合物粉末稀释液，浓度分别为200、100、50、25、12.5、6.25ug/ ml )，设空白对照孔加1640培养液，实验对照孔加肿瘤细胞，每组均为3复孔。将96孔板置 5%C02培养箱（37 °C )培养48h，加入5mg/mlMTT20yL，继续培养4h后，弃上清，加入DMS0150yL， 振荡溶解l〇min，酶标仪检测每孔在490nm处吸收值，按抑制率计算公式计算药物组合物抑 制胃癌细胞的百分率，结果见表1，确定最佳药物浓度。
[0025] 抑瘤率计算公式抑瘤率=1-(0D实验组-0D空白组)/( 0D实验对照组-0D空白组） X100% 表1不同浓度的本发明药物组合物对BGG-233细胞的抑制率
表1结果表明，按照实施例1提取方法提取的藤梨根总皂苷总黄酮提取物以及黄芪总皂 苷提取物，按重量比为8:2的重量比例混合细粉，在5〇-20〇1^/1111浓度范围内对肿瘤细胞具 有较好的抑制率，尤其是50ug/ml浓度抑制率最大。
[0026] 实验例2: 药效学实验 1、动物分组及造模方法:90只KM大鼠（雌雄各半，体重200~220g，北京维通利华实验动 物技术有限公司提供，许可证编号：SCXK(京）2012-0001)，按随机数表法分为正常组、模型 组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，阳性药物组，每组15只。正常组，不造模，供给普通饲料 及自由饮水，共30周。模型组每日1次灌服自来水4mL/kg，6h后，给予120μg/ml甲基硝基亚硝 基胍和10%NaCl混合液，同时予40%酒精灌胃，2mL/只，每周2次，共20周，继续饲养10周，处理 方法同正常组。阳性药物组，从造模第1天起，每日1次灌服全反式维甲酸，每只4mL/kg，6h 后，其余处理方法与模型组相同。按动物体表面积以70kg成人用量折算，组合物组低、中、高 剂量分别为〇 · 20g/kg、0 · 40g/kg、0 · 80g/kg;灌胃剂量1 mL/100g体重，其余处理方法与维甲 酸治疗组相同。所有大鼠均在第30周末处死，常规剖验。肉眼观察各脏器病变后，取胃、肝、 脾、肺、肾等脏器固定于10%中性福尔马林液中。24h后，常规脱水，石蜡包埋，制备切片，观察 有无癌转移及其它病变。根据文献方法和公式，计算癌变抑制率。实验结果见表2。
[0027] 癌变抑制率=(对照组癌发生率一实验组癌发生率)/对照组癌发生率X 100% 表2本发明药物组合物对致胃癌小鼠癌变抑制率的影响
*注:与对照组相比较P〈〇. 05 实验过程中，动物一般状况良好。动物活泼，皮毛光泽，饮食无异常。90只大鼠在实验过 程中因灌喂不当（穿破食道等）、受压等原因共死亡15只，无1例因其它疾病和癌转移而死亡 者。30周末对照组处死的13只小鼠，全部发生癌前病变，癌前病变诱发率为100%，表明本模 型是稳定可靠的。给予本发明的药物组合物可以显著抑制癌变率。
[0028] 实验例3: 本发明中药组合物胶囊的动物急性毒性研究 选择健康昆明种小白鼠，以灌胃方法给药，观察制备的胶囊剂的急性毒性反应，结果给 药的最大耐受量> 12.5g/kg，相当于临床用药量的250倍。对照组给同等剂量的蒸馏水，连续 服药7d。结果小白鼠的一般健康状况良好，毛色光滑，食欲正常，大便无异常，整个给药期间 未出现动物死亡现象，实验结束后，给药组小白鼠平均体重增长率与对照组相同。
[0029] 本发明具有疗效明显、组合物精简、无毒副作用的优点。
[0030] 上述实施例仅是个案，在不偏离本发明的精神和范围下对本发明技术方案的细节 和形式进行修改或替换，均落入本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于：药物组合物的有效组分为藤梨根总皂苷 总黄酮和黄芪总皂苷。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的藤梨根总皂苷总黄酮提取物 和黄芪总皂苷提取物的重量比为1-9:9-1。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的藤梨根总皂苷总黄酮和黄芪 总皂苷提取物的重量比是8:2。4. 根据权利要求1或2或3所述的药物组合物，所述的药物组合物可与中药或化学药或 天然药物组成胶囊剂或片剂或颗粒剂或滴丸剂治疗胃癌的药物。5. -种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于以下步骤： 取藤梨根药材加质量分数为35%-97%的乙醇加热回流提取1-4次，按重量计，每次乙醇 溶液的用量为原料用量的6-17倍，提取时间为2-6小时，合并乙醇提取液； 采用大孔吸附树脂富集纯化，采用质量分数为1〇%_97%乙醇洗脱，洗脱速度为4-10BV/ h，洗脱液减压浓缩至相对密度在25-50°C为1.20-1.25的稠膏，再干燥，粉碎，得到藤梨根总 皂苷总黄酮提取物粉末，备用； 取黄芪药材加质量分数为35%-97%的乙醇加热回流提取1-3次，按重量计，每次乙醇溶 液的用量为原料用量的8-12倍，提取时间为2-6小时，合并乙醇提取液； 采用大孔吸附树脂富集纯化，采用质量分数为1〇%_97%乙醇洗脱，洗脱速度为4-10BV/ h，洗脱液减压浓缩至相对密度在25-50°C为1.20-1.25的稠膏，再干燥，粉碎，得到黄芪总皂 苷提取物粉末，备用； 根据权利要求2或3所述的药物组合物重量比混合上述步骤2)、4)分别得到的提取物粉 末。6. 根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于:所述的干燥为解析物质 的真空干燥工艺，且干燥条件为35_85°C，_0.56mpa至0. lOmpa下。7. 按照权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于:所述的大孔吸附树脂为 DM-301型大孔吸附树脂或HPD-100型大孔吸附树脂或X-5型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸 附树脂或NKA-9型大孔吸附树脂或D-101型大孔吸附树脂。8. 根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于:所述的大孔吸附树脂为 HPD-100型大孔吸附树脂。
【文档编号】A61P35/00GK106038680SQ201610462763
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】滕坤, 阮洪升, 张海丰, 刘雪坤, 臧皓, 孙仁爽
【申请人】通化师范学院