治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法

治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物是以野荞麦、通草、五味子、骨碎补、藁本、三亚油酸铝、虾子花鞣质A为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型，治疗后循环缺血综合征疗效显著。
【专利说明】
治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]后循环缺血是指后循环的颈动脉系统短暂性缺血发作(TIA)和脑梗死。其同义词包括椎基底动脉系统缺血、后循环的TIA与脑梗死、椎基底动脉疾病、椎基底动脉血栓栓塞性疾病。鉴于MRI弥散加权成像发现约半数的后循环TIA有明确的梗死改变且TIA与脑梗死的界限越来越模糊，因此用后循环缺血涵盖后循环的TIA与脑梗死，有利于临床操作。后循环缺血的认识历史:上世纪50年代，发现一些TIA患者有颈动脉颅外段的严重狭窄或闭塞，推测乃因之而致血管分布区组织仅靠侧支循环供血，处于相对缺血状态，称为〃颈动脉供血不足〃。将此概念引申到后循环，产生了〃椎基底动脉供血不足〃的概念。可见，经典的椎基底动脉供血不足概念有两个含义，临床上是指后循环的TIA，病因上是指大动脉严重狭窄或闭塞导致的血流动力学性低灌注。20世纪70年代后，明确颈动脉系统缺血只有TIA和梗死两种形式，〃颈动脉供血不足〃概念即不再使用。然而，由于对后循环缺血认识的滞后，椎基底动脉供血不足概念仍被广泛使用，并产生一些不确切的认识:如多将头晕、眩晕归咎于椎基底动脉供血不足;将颈椎骨质增生当作椎基底动脉供血不足的重要病因；更有将椎基底动脉供血不足的概念泛化，认为它是一种既非正常又非缺血的状态。这些情况在我国尤为严重，导致椎基底动脉供血不足概念不清、诊断标准不明、处置不规范。
[0003]目前治疗后循环缺血综合征的药物主要有:银杏叶提取物片，银杏叶胶囊、三七通舒胶囊、尼麦角林片等。这些药物虽有一定疗效，但效果还是不令人十分满意。
[0004]野荞麦:【来源】寥科荞麦属植物天荞麦Fagopyrum dibotrys (D.Don)Hara.，以根状茎入药。秋季挖根，晒干。【性味】辛、苦，凉。【功能主治】清热解毒，活血散淤，健脾利湿。用于咽喉肿痛，肺脓疡，脓胸，肺炎，胃痛，肝炎，痢疾，消化不良，盗汗，痛经，闭经，白带；夕卜用治淋巴结结核，痈疖肿毒，跌打损伤。【摘录】《全国中草药汇编》。
[0005]通草:【来源】本品为五加科植物通脱木Tetrapanax papyrif erus (Hook.)K.Koch的干燥茎髓。秋季割取茎，截成段，趁鲜取出髓部，理直，晒干。【性状】本品呈圆柱形，长20?40cm，直径I?2.5cm。表面白色或淡黄色，有浅纵沟纹。体轻，质松软，稍有弹性，易折断，断面平坦，显银白色光泽，中部有直径0.3?1.5cm的空心或半透明的薄膜，纵剖面呈梯状排列，实心者少见。无臭，无味。【性味】甘、淡，微寒。【归经】归肺、胃经。【功能主治】清热利尿，通气下乳。用于湿温尿赤，淋病涩痛，水肿尿少，乳汁不下。【摘录】《中国药典》。
[0006]五味子:【来源】为木兰种植物五味子的果实。霜降后果实完全成熟时采摘，拣去果枝及杂质，晒干;贮藏干燥通风处，防止霉烂、虫蛀。【原形态】五味子，又名:面藤、山花椒。落叶木质藤本，长达8米。莖皮灰褐色，皮孔明显，小枝褐色，稍具棱角。叶互生，柄细长;叶片薄而带膜质；卵形、阔倒卵形以至阔椭圆形，长5?11厘米，宽3?7厘米，先端尖，基部楔形、阔楔形至圆形，边缘有小齿牙，上面绿色，下面淡黄色，有芳香。花单性，雌雄异株;雄花具长梗，花被6?9，椭圆形，雄蕊5，基部合生;雌花花被6?9，雌蕊多数，螺旋状排列在花托上，子房倒梨形，无花柱，受粉后花托逐渐延长成穗状。浆果球形，直径5?7毫米，成熟时呈深红色，内含种子I?2枚。花期5?7月。果期8?9月。【性状】干燥果实略呈球形或扁球形，直径5?8毫米。外皮鲜红色，紫红色或暗红色。显油润，有不整齐的皱缩。果内柔软，常数个粘连一起；内含种子I?2枚，肾形，棕黄色，有光泽，坚硬，种仁白色。果肉气微弱而特殊，味酸。种子破碎后有香气，味辛而苦。以紫红色、粒大、肉厚、有油性及光泽者为佳。【化学成分】含五味子素(schizandrin)、脱氧五味子素(de-oxyschizandrin)、亲jf 一味子素(neoschizandrin)、五味子酉享(schizan-drol)、五味子酉旨(schisantherin ,gomisin)、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K1、K2、K3、L1、L2、M1、M2、N2，0，R等。【药理作用】可提高正常人和眼病患者的视力以及扩大视野;对听力也有良好影响，述可提高皮肤感受器的辨别力。【性味】酸，温。①《本经》:〃味酸，温。〃②《别录》:〃无毒。〃③《唐本草》:〃皮肉甘酸，核中辛苦，都有咸味。〃④《长沙药解》:〃味酸微苦咸，气涩。〃【归经】入肺、肾经，①《汤液本草》:〃入手太阴，足少阴经。〃②《纲目》:〃入肝、心。〃【功能主治】敛肺，滋肾，生津，收汗，涩精。治肺虚喘咳，口干作渴，自汗，盗汗，劳伤羸瘦，梦遗滑精，久泻久痢。①《本经》:〃主益气，咳逆上气，劳伤羸度，补不足，强阴，益男子精。〃②《别录》:〃养五脏，除热，生阴中肌。〃③《日华子本草》:〃明目，暖水脏，治风，下气，消食，霍乱转筋，痃癖奔豚冷气，消水肿，反胃，心腹气胀，止渴，除烦热，解酒毒，壮筋骨。〃④李杲:〃生津止渴。治泻痢，补元气不足，收耗散之气，瞳子散大。〃⑤王好古:〃治喘咳燥嗽，壮水镇阳。〃⑥《本草蒙筌》:〃风寒咳嗽，南五味为奇，虚损劳伤，北五昧最妙。"⑦《本草通玄》:〃固精，敛汗。〃【摘录】《中药大辞典》。
[0007]骨碎补:【来源】为槲蕨科植物槲蕨、秦岭槲蕨及光叶槲蕨、崖姜蕨的根茎。全年均可采挖，除去泥沙，干燥，或燎去毛状鳞片。【原形态】1.植株高25-40cm。根状茎横生，粗状肉质，密被钻状披针表鳞片，有绿毛。叶二型;槲叶状的营养叶灰棕色，卵形，无柄，干膜质，长5-7cm，宽约3.5cm，基部心形，背面有疏短毛，边缘有粗浅裂;孢子叶高大，纸质，绿色，无毛，长椭圆形，宽14-18cm，向基部变狭而成波状，下延成有翅膀的短柄，中部以上深羽裂;裂片7-13对，略斜上，长7-10cm，宽2_3cm，短尖头，边缘有不明显的疏钝齿；网状脉，两面均明显。孢子囊群圆形，着生于内藏小脉的交叉点上。沿中脉两侧各排成2-3行;无囊群盖。2.植株高20-50cm。根状茎横生，肉质，粗约lcm，密被红棕色、披针形鳞片。叶二型;沿叶轴和叶脉有疏短毛，营养叶稀少，长圆状披针形，深羽裂;孢子叶具有狭翅的柄，基部有关节；叶片阔披针形，长20-40cm，中部宽5-10cm，深羽裂几达叶轴，两面沿叶脉和叶轴被白色短毛;裂片20-30对;宽5-15mm，钝尖头，边缘具缺刻状据齿;叶脉明显。孢子囊群圆形，着生于内藏小脉的交叉点上。在中脉两侧各成I行;无囊群盖。3.植株高达60cm.根状茎肉质，横生，被不透明棕褐色的披针形鳞片。叶二型，无毛;营养叶阔卵形，长8-15cm，宽5-lOcm，浅羽裂至深羽裂;孢子叶叶柄长8-20cm，基部以关节着生于根状茎上；叶片长25-45cm，长圆形或长圆状卵形先端短渐尖，基部宽20-30cm，羽状深裂达叶轴;裂片披针形，互生，两面光滑，边缘略加厚，有疏浅缺刻；网状叶脉明显。无孢子囊群盖。4.植株高80-140cm。根状茎粗状，密被棕色长线形鳞片。叶一型，簇生成圆形中空的高丛；叶片长80-140cm，先端渐尖，中部以下渐狭，但近基部又渐变宽而呈心形，中部以上深羽裂，向下渐裂成状，两面光滑无毛，全缘；叶脉网状，两面明显，网眼内有单一或分叉的小脉。孢子囊群着生于小脉交叉处，每对侧脉之间有I行，圆形或通常澡第三回小脉延长，成熟时呈断线形。孢子椭圆形，孢壁具小刺或小瘤块状纹，无囊群盖。【性状】性状鉴定1.表面密被棕色或红棕色细小鳞片，紧贴者呈膜质盾状;直伸者披针形，先端尖，边缘流苏状(睫毛)，并于中柄基部和根茎嫩端较密集。鳞片脱落处显棕色，可见细小纵向纹理和沟脊。上面有叶柄痕，下面有纵脊纹及细根痕。质坚硬，断面红棕色，有白色分体中柱，排成长扁圆形。气香，味微甜、2.鳞片条状披针形，鳞片脱湿处显灰褐色，具细小纵向纹理。断面棕黄色、灰白色，点状分体中柱排成椭圆形。气香，味涩。3.鳞片红棕色，革质，三角形，覆瓦状排列，近基部盾状着生，紧贴根茎表面。质脆，断面分体中柱排成椭圆形。气质，味咸涩。4.根茎圆柱形，表面密被条状披针形而松软的鳞片，鳞片脱落处显紫褐色，有大小不等的纵向沟脊及细小纹理。断面褐色，点状分体中柱排成类圆形。气极微、味涩。均以条粗大、棕色者为佳。【化学成分】槲蕨根莖含柚皮式(naringin) ,21-何帕稀(hop-21-ene),9(11)羊齿烯[fern-9(ll)ene]，7-羊齿烯(fern-7-ene，)3-雁齿烯(filic-3-ene)，0-谷甾醇(0_8；[1:08七61'01)，豆留醇(sting-masterol)，米油留醇(0&111卩68七61'01)及四环三蔽类化合物:环木菠萝甾醇-乙酸酯(cycloardenyl acetate),环水龙骨甾醇乙酸酯(cy-c1margenyI acetate),环鸦片留稀醇乙酸酯(eye1laudenylacetaet) ,9, ΙΟ-环羊毛留-25-稀醇_3β_乙酸酯(9，lO-cycloanost-25-en_30-yl acetate)。崖姜蕨根莖含21-何帕稀，13(18)新何帕烯[ne0h0p-13(18)-ene]，9(ll)-羊齿烯，β-谷甾醇，豆甾醇，菜油甾醇及四环三萜类化合物:环木菠萝留醇乙酸酯，环水龙骨留醇烯醇乙酸酯，环鸦片留烯醇乙酸酯，9，10-环羊毛留-25-烯醇-3β-乙酸酯。【药理作用】1.据中国药科大学周铜水等研究，槲蕨根茎水煎剂(20g/kg，30g/kg)及柚皮式(相当原药20g/kg )灌胃对实验性大鼠骨损伤愈合有促进作用。2.骨碎补水煎剂7.5-50g/kg灌胃，对大鼠实验性关节炎具有刺激骨关节软骨细胞代偿性增生作用，并能部分改善由于力学应力线改变造成关节软骨的退行性变，从而降低骨关节病变率。3.骨碎补双氢黄酮甙能增加体外培养大白鼠乳鼠心肌细胞的搏动频率，使收缩有力，并对心肌细胞有起搏作用，其作用机理，可能类似一种受体激动剂。4.骨碎补水煎液(100%)0.8ml/kg 口服，对实验性高血脂兔可明显预防血清胆留醇、甘油三酯的上升，并能防止主动脉壁粥样硬化斑块的形成。5.豚鼠实验提示，骨碎补煎剂与卡那霉素合用可减轻卡那霉素对耳蜗的毒性作用，但不能控制停药后中毒性耳聋的发展。6.骨碎补煎剂在试管内能抑制葡萄球菌的生长。【性味】苦;性温。【归经】肝;肾经。【功能主治】补肾强骨;活血止痛。主肾虚腰痛;足膝痿弱；耳聋；牙痛；久泄;遗尿;跌打骨折及斑秃。【摘录】《中华本草》。
[0008]藁本:【来源】为伞形科植物藁本和辽藁本的根茎和根。栽种2年即可收获。在9-10月倒苗后，挖取地下部分，去掉泥土及残茎，晒干或炕干。【原形态】多年生草本，高达lm。根茎发达，具膨大的结节。茎直立，圆柱形，中空，有纵直沟纹。基生叶具长柄，柄长可达20cm;叶片轮熟宽三角形，长10-15cm，宽15-18cm，二回三出式羽状全裂，第一回羽片轮廓长圆状卵形，长6-lOcm，宽5-7cm，下部羽片具柄，柄长3-5cm，基部略膨大;末回裂片卵形，长约3cm，宽约2cm，先端渐尖，边缘具状浅裂，有小尖头，两面无毛，仅脉上有短柔毛，顶生小羽片先端渐尖至尾状;茎中部叶较大;茎上部叶近无柄，基部膨大成卵形抱茎的鞘。复伞形花序顶生或侧生;总苞片6-10，线形至羽状细裂，长约6_;伞辐14-30，长达5cm，四棱形，有短糙毛;小伞花序有小总苞片约10片，线形或窄披针形，长3-4mm;花小，无萼齿;花瓣白以，倒卵形，先端微凹，具内折小尖头;雄蕊5;花柱基隆起，花柱长，向外反曲。双悬果长圆卵形，长约4mm，宽2-2.5mm，先端狭，分生果背棱突起，侧棱扩大成翅状，背棱棱槽内有油管1_3，侧棱棱槽内有油管3，合生面有油管4-6，胚乳腹面平直。花期7-9月，果期9-10月。多年生草本，高30-80cm。根茎较知;根圆锥形，分叉，表面深褐色。茎直立，圆柱形，中空，表面有纵条纹，常带紫色。叶具柄，基生叶叶柄长达19cm，二至三回三出式羽状全裂，第一回裂片4-6对，最下一对有较长的柄，柄长2-5cm;第二回裂片常无柄;末回裂片卵形至菱状卵形，长2-3cm，宽l-2cm，基部心形至楔形，边缘常3-5浅裂，裂片具齿，齿端有小尖形花序顶生或侧生，直径3-7cm;总苞片2，线形，长约1cm，被糙毛，边缘狭膜质，早落;伞辐8-16，长2_3cm;小总苞片8_10，钻形，长3-5mm，被糙毛;小伞形花序有花15-20;萼齿不明显;花瓣白色，长圆状倒卵形，具内折小舌片;花柱基隆起，半球形，花柱长，果期向下反曲。双悬果椭圆形，长3-4mm，宽2-2.5mm，分生果背棱突起，侧棱狭翅状，棱槽内有油管I，少为2，合生面2-4，胚乳腹面平直。花期7-9月，果期9-10月。【性状】性状鉴别(I)藁本根茎呈不规则结节状圆柱形，稍扭曲，略有分枝，长3-lOcm。表面共同棕色暗棕色，粗糙，有纵皱纹，栓皮易剥落，上端有一至数个圆孔状茎基，下侧有多数点状突起的根痕及残根。体轻，质较硬，易折断，断面黄色或黄白色，纤维性。气浓香，味辛、苦，微麻。(2)辽藁本根茎呈不规由的团块状或柱状，长2-lOcm，直径0.5-1.5cm。表面棕褐色，上端有丛生的叶基及突起的节，下端有多数细长弯曲的根。(2)辽藁本与藁本相似，但韧皮部油室直径45-200μπι，木质部导管直径10-27μπι，木纤维群发达，近中心的纤维群有的被3-4列栓化细胞所包围。髓部具少数油室。【化学成分】1.藁本含挥发油0.85%，主成分为:新蛇床内酯(neocindiIide)占25%，梓檬稀(Iimonene)占14.44%，蛇床内酯(cnidilide)占 10.78%，4-松油醇(4-ter pine ο I)占 8.0%;还含:乙酸4-松油醇酯(4-terpiny I acetate)，棕榈酸(pa lmitic acid)，<1-柏木稀(€[-06(^6116)，β-，ξ-序子稀(selinene)，2，3_二氯_4_甲基呋喃(2，3-dihydro-4_methylfuran)，庚酸(heptanal)，<1薇稀(α-pinene)，3-蒈稀(AA2_carene)，香桧稀(sabinene)，β-罗勒稀-Y(0-ocimene_Y)，异松油稀(terpinolone)，异戊酸-3-甲基丁基酯(31161:1171-13111:1180￥316瓜七6)，对甲氧基乙酰苯酮(p-methoxyacetophenone)，α-及β-榄香稀(e 1-emene)，ξ_愈创木稀(ξ-guaiene)，雪松稀(himachalene)，γ _荜澄前稀(γ -cadinene)，肉豆蔻醚(myristicin)，9，10-十八碳二稀酸(9，10-octadecadienoic acid) [I]等。另有报道，挥发油中含:α-及β-薇稀，香桧稀，樟稀(camphene)，月桂稀(myrcene)，3-蒈稀，α-及β-水序稀(phellandrene)，对聚伞花素(p_cymene)，α-及 γ -松油稀(terpinene)，异松油稀，1-氧基-4-甲基苯(l-ethoxyH-methyl-benene) ，棒脑(camphor)，戊苯(pent-ylbenzene)，4-松油醇，薰衣草醇(Iavandulol)，α-松油醇(α-terpineol)，桃金娘醇(myrtenol)，马革命鞭草稀酮(verbenone)，橙花醇(nerol)，橙花醛(neral )，樾牛儿醇(geran1l )，樾牛儿醛(geranial )，乙酸龙脑酯(bornylacetate)，乙酸_4_松油醇酯香荆芥酸(carvacrol)，0-(王古)(王巴)稀((1-copaene)，β_榄香稀，β_丁香稀(β-caryophy11ene)，α-及β-金合欢稀(farnesene)，香橙稀(aromadendrene)，α律草稀(α-humulene)，a-姜黄稀(a-curcum-ene)，γ -衣兰油稀(γ -muurolene)，γ -广藿香稀(γ -patchoulene)，β-序子稀，β-荜澄前稀(β-cadinene)，异肉豆蔻酿(isomyristicin)，榄香脂素(elemincin)，3_亚丁基苯駄(3-cadinene phtylidene)，新蛇床内酯[2]等，藁本还含3 -亚丁基- 4，5-二氢苯酞(3-butylidene4，5-dihyd;rophthalide) ，鹿糖(sucrose) [3]，对苯干甲酸二甲酯(dimethylp-phthalate)，洋川穹内_(senkyunolide)A、G、H、I，β-谷留醇(β-sitosterol) [4]，阿魏酸(ferulicacid) [5].2.辽藁本含挥发油1.3%，主成分为:β_水芹烯占33.32%，乙酸4-松油醇酯占13.82%，肉豆蔻醚(myristicin)占9.05%，藁本内酯(ligusti Iide)占6.23%;还含异松油稀，蛇床内酯，4-松油醇，β-及ξ-愈创木稀，亚丁基苯酞，辣薄荷稀酮(piperitenone)，<1-薇稀，(1罗勒稀(€[-ocimene)，β-萝勒稀-Y，枯酸(cumic acid)，I，4-十一碳二稀(I，4_undecadiene)，α-、β-及ξ-榄香稀，榄香脂素，乙酸香茅醇酯(citronel Iy I acetate)，丙酸橙花醇酯(nerolprop1nate)，2，3_ 二氢 _4，6，8-三甲基-(2H)-萘稀酮[2，3_di hydro-4,6 ,8-trimethyl-(2H)-naphthalenone] [I]。【药理作用】①对中枢神经的作用:藁本中性油用1/10、1/5半数致死量的剂量(小鼠灌胃的半数致死量为70.17±4.95g(生药)/kg)灌胃，能抑制小鼠自发活动，对抗苯丙胺引起的运动兴奋，加强硫喷妥钠的催眠作用，对抗酒石酸锑钾引起的扭体反应，延长热板反应时间，降低实验性发热兔体温及正常小鼠体温。②抗炎:藁本中性油I/10,1/5半数致死量剂量(半数致死量同上)灌胃，抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀;抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀。③对肠和子宫平滑肌的作用:藁本中性油1.4X 10-3 — 5.6X10-3g/ml能抑制兔和豚鼠离体肠管的收缩，并能对抗组胺、乙酰胆碱、烟碱、毒扁豆碱、酚妥拉明和氯化钡收缩肠管的作用;70、140g/kg灌胃，抑制小鼠小肠推进运动，也抑制蓖麻油引起的小鼠腹泻;7 X 10-3 —14X 10-3g/ml抑制兔离体子宫，并能对抗催产素兴奋子宫的作用。
1.抑菌作用:15%煎剂用平板稀释法，对许兰氏毛菌等皮肤癣菌有抑制作用。2.镇静、镇痛、解热和抗炎作用:2.1.藁本中性油能抑制小鼠的自发活动及对抗苯丙胺引起的运动性兴奋，能加强硫贲妥钠的催眠作用，能对抗酒石酸锑钾引起的小鼠扭歪反应及明显延长热板反应的时间，并降低致热动物的体温及正常小鼠的体温，还能对抗二甲苯炎症。2.2.藁本中性油能抑制醋酸提高小鼠腹腔毛细血管渗透性及组胺提高大鼠皮肤毛细血管渗透性，抑制二甲苯所致小鼠耳壳肿胀，抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀及摘除肾上腺大鼠注射角叉菜胶所致的足跖肿胀。但不能抑制大鼠塑料环肉芽肿增生，也不能延长摘除肾上腺大鼠的生存时间。提示其抗炎症作用与垂体一肾上腺系统无明显关系，推测其可能是通过抑制前列腺素产生抗炎作用。2.3.藁本中成分之一阿魏酸(Ferulicacid)能减少扭歪反应及延长环己烯巴比妥钠的睡眠时间，此外，另一成分藁本内酯具有镇静、催眠、降温以及抗氯胺酮兴奋作用。3.平滑肌作用:3.1.对肠和子宫平滑肌的抑制作用:藁本中性油有抑制离体兔小肠收缩振幅、抑制离体豚鼠回肠张力，抑制离体兔子宫张力的作用;还可以对抗组织胺、乙酰胆碱、烟碱、毒扁豆碱、酚妥拉明和氯化钡引起的肠活动兴奋，对抗催产素引起的子宫肌张力增变;还可抑制小鼠小肠推进运动，抑制蓖麻油引起的小鼠腹泻。结果表明，藁本中性油具有抑制肠及子宫平滑肌的作用。3.2.平喘作用:3.2.1.藁本内脂的平喘作用:给豚鼠腹腔注射0.14ml/kg藁本内酯能缓解组织胺与乙酰胆碱的致喘反应，其效力约与氨茶碱50mg/kg相仿，在豚鼠肺溢流实验，静脉注射藁本内酯0.08ml/kg能对抗组织胺2-10yg/kg所引起的支气管收缩。藁本内酯不仅对豚鼠离体气管条有松驰作用，而且对乙酰胆碱、组织胺以及氯化钡引起的气管平滑肌痉挛收缩，有明显的解痉作用。该作用不能被心得安所阻断。藁本内酯对豚鼠肺、肠组织内cAMP及cGMP的含量均无明显影响，认为有可能作用于平滑肌本身。
3.2.2.苯酞及其衍生物的平喘作用:苯酞及其衍生物乙烯基内酯、丙烯基夫内酯、正丁烯夫内酯及正丁基夫内酯对动物气管平滑肌均具有显着的松弛作用。其作用强度最终无明显差异，认为正丁烯夫内酯及其同系物的平喘作用，为其母核苯酞所具有，六种化合物的作用速度与其化学结构之间，似有规律性变化，其中以苯酞和乙烯基内酯为最快，随着侧链的增长似有减慢的趋势。不具双键的正丁基夫内酯作用速度较具有双键的正丁烯夫内酯为快。苯酞松弛气管平滑肌的作用并非通过兴奋气管平滑肌上β-受体或促进肾上腺素能神经释放介质所引起。其与M—胆碱受体和组胺受体关系不大。苯酞可迅速而显着地对抗氯化钡的作用，表明它可能是直接作用使气管平滑肌松弛。上述化合物均具有一定的毒性及对胃肠道的刺激作用。【性味】味辛；性湿。【归经】归膀胱经，【功能主治】祛风胜湿;散寒止痛。主风寒头痛;巅顶疼痛;风湿痹痛;疥癣;寒湿泄泻;腹痛;疝瘕，【摘录K中华本草》。
[0009]三亚油酸招(AluminiumTrilinoleate):分子式:C54H93A16,分子量:865.31 ,CAS登录号:645-17-0。沸点:360.6° Cat 760 mmHg，闪点:273° C (计算值)。
[0010]4下子花縣质A(Woodfordin A):分子式:C75H56O48,分子量:1725.24，CAS 登录号:127243-65-6。密度:2.18g/cm3。

【发明内容】

[0011]本发明的目的是克服【背景技术】的不足，提供一种有效治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法。
[0012]本发明是采用如下技术方案实现的:
制成该治疗后循环缺血综合征的药物组合物的原料药的组成和重量份为:
野荞麦 5550—5650g、通草850—950g、五味子 1050—1150g、骨碎补 1350—1450g、藁本2150—2250g、三亚油酸铝25—35g、虾子花鞣质A88—98g。
[0013]优选的用于治疗后循环缺血综合征的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成:
野荞麦5600g、通草900g、五味子1100〖、骨碎补1400〖、藁本2200〖、三亚油酸招30〖、4下子花鞣质A92g。
[0014]—种治疗后循环缺血综合征的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
[0015]—种治疗后循环缺血综合征的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗后循环缺血综合征药物。
[0016]—种治疗后循环缺血综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备:
原料药的组成和重量份为:野荞麦5550—5650g、通草850—950g、五味子1050—1150g、骨碎补1350—1450g、藁本2150—2250g、三亚油酸铝25—35g、虾子花鞣质A88—98g;
制备方法:
(1)按原料药配比取野荞麦、通草、五味子、骨碎补、藁本、三亚油酸铝、虾子花鞣质A，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在46 °C温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为18小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.18，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A;
(2)取步骤(I)药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取7次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DMll大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%乙醇溶液洗脱DMl I大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B;
(3)将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0017]优选的一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备:
原料药的组成和重量份为:野荞麦5600g、通草900g、五味子llOOg、骨碎补1400g、藁本2200g、三亚油酸铝30g、虾子花鞣质A92g;
制备方法:
(1)按原料药配比取野荞麦、通草、五味子、骨碎补、藁本、三亚油酸铝、虾子花鞣质A，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在46 °C温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为18小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.18，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A;
(2)取步骤(I)药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取7次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DMll大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%乙醇溶液洗脱DMl I大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B;
(3)将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0018]—种治疗后循环缺血综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
[0019]—种治疗后循环缺血综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗后循环缺血综合征药物。
【具体实施方式】
[0020]实施例1:治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法
治疗后循环缺血综合征的药物组合物的原料药的组成和重量份为:野荞麦5600g、通草900g、五味子llOOg、骨碎补1400g、藁本2200g、三亚油酸铝30g、虾子花鞣质A92g;
制备方法:
(1)按原料药配比取野荞麦、通草、五味子、骨碎补、藁本、三亚油酸铝、虾子花鞣质A，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在46 °C温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为18小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.18，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A;
(2)取步骤(I)药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取7次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DMll大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%乙醇溶液洗脱DMl I大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B;
(3)将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0021 ]实施例2:治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法
治疗后循环缺血综合征的药物组合物的原料药的组成和重量份为:野荞麦5550g、通草950g、五味子1050g、骨碎补1450g、藁本2150g、三亚油酸铝35g、虾子花鞣质A88g;
制备方法:
(1)按原料药配比取野荞麦、通草、五味子、骨碎补、藁本、三亚油酸铝、虾子花鞣质A，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在46 °C温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为18小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.18，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A;
(2)取步骤(I)药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取7次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DMll大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%乙醇溶液洗脱DMl I大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B;
(3)将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0022]实施例3:治疗后循环缺血综合征的药物组合物及其制备方法
治疗后循环缺血综合征的药物组合物的原料药的组成和重量份为:野荞麦5650g、通草850g、五味子1150g、骨碎补1350g、藁本2250g、三亚油酸铝25g、虾子花鞣质A98g;
制备方法:
(1)按原料药配比取野荞麦、通草、五味子、骨碎补、藁本、三亚油酸铝、虾子花鞣质A，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在46 °C温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为18小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.18，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A;
(2)取步骤(I)药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取7次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DMll大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%乙醇溶液洗脱DMl I大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B;
(3)将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0023]实施例4:片剂的制备
取实施例1药物组合物312g，加入淀粉98g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素35g，硬脂酸镁3g，混匀，压制成1000片，即得药物组合物片剂。
[0024]实施例5:胶囊的制备取实施例2药物组合物304g，加入淀粉98g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得药物组合物胶囊。
[0025]实施例6:滴丸的制备
称取聚乙二醇6000 193g水浴(80°C)加热煮熔，加入实施例3药物组合物14g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管(4*80cm)中，冷却温度为5°C，滴口内外径为7.0/2.0 (mm/mm)，滴口距液面为2.5cm，滴速以每分58滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。
[0026]实施例7:治疗后循环缺血综合征的药物组合物
治疗后循环缺血综合征的药物组合物的原料药的组成和重量份为:
野荞麦3200g、通草2100g、三亚油酸铝45g、虾子花鞣质A37g。
[0027]实施例8:治疗后循环缺血综合征的药物组合物
治疗后循环缺血综合征的药物组合物的原料药的组成和重量份为:
野荞麦3150g、通草2150g、三亚油酸铝40g、虾子花鞣质A42g。
[0028]实施例9:治疗后循环缺血综合征的药物组合物
治疗后循环缺血综合征的药物组合物的原料药的组成和重量份为:
野荞麦3250g、通草2050g、三亚油酸铝50g、虾子花鞣质A32g。
[0029]实验例I:治疗后循环缺血综合征的试验研究
I 一般资料:选取天津市环湖医院2015年6月?2015年11月治疗的100例后循环缺血综合征患者为实验对象;根据用药情况分为观察组50例和对照组50例，观察组中男性25例，女性25例，患者年龄41岁?68岁，平均年龄5 2.28 ±5.46岁；对照组中男性25例，女性25例，患者年龄40岁?68岁，平均年龄52.22±5.15岁；本实验中主要基础基本疾病为冠心病36例，高血压34例，糖尿病30例。病例选择标准:(I )符合有WHO脑血管病相关诊断标准，明确诊断为后循环缺血综合征；(2 )无心肺肝肾功能障碍、脑出血及出血倾向；(3 )未采取溶栓治疗；(4 )无药物相关禁忌证。2组患者的年龄、性别、病程以及病情无显著差异(P >
0.05)。
[0030]2治疗方法:对照组:(I)给予控制血压血糖、纠正水电解质紊乱等常规治疗；(2 )给予长春西汀:(商品名元妥，国药准字H20051588，广东八达制药有限公司)，注射用长春西汀20m g +生理盐水250m L，静脉滴注，每天I次，14天为I个疗程。观察组:在对照组基础上同时口服该药物组合物(实施例1药物组合物批号20140811)，每次2g，每日2次，连用2周。
[0031]3评价指标:参照文献报道对治疗效果进行评价:(I )痊愈:临床症状及体征彻底消失，血流动力学检测证实椎一基底动脉血流正常，具有正常劳动和工作力；(2 )显效:临床症状和体征大部分消失，血流动力学检测提不椎一基底动脉血流明显改善，具有基本日常活动能力；(3 )有效:症状和体征有所改善，血流动力学检测提示椎一基底动脉血流部分好转，日常劳动和工作部分受限；(4 )无效:临床症状和体征未见改善或加重，椎基底动脉血流无改善或恶化。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。
[0032]4统计学处理:数据分析用SPSS16.0统计学软件，计数资料以百分率表示，采用
X2检验，P〈 0.05，差异具有显著性。
[0033]5结果:观察组痊愈20例，痊愈率为40%，显效18例，显效率为36%，有效9例，有效率为18 %，无效3例，总有效率为94 %，对照组痊愈5例，痊愈率为10 %，显效10例，显效率为20%，有效22例，有效率为44%，无效13例，总有效率74%，经统计学软件分析，P < 0.05,2组数据具有显著性差异。
[0034]实验例2:典型病例
孙XX，女，54岁，后循环缺血综合征患者，主要表现:头晕，头面部麻木、肢体无力、头痛、行走不稳。吞咽困难、视野不清。2016年4月18日开始用药物组合物(实施例1药物组合物批号20140811)，每次2g，每日2次，连用8周，孙某的临床症状基本消失，后继续服用2周，诸状消失和正常人一样。
[0035]陈XX，男，49岁，颈椎病后循环缺血患者，2015年10月发病，发病时头痛，严重时五脏六腑疼痛，眼睛尤为严重。2016年10月18日开始用药物组合物(实施例1药物组合物批号20140811)，每次2g，每日2次，连用8周，陈某的临床症状基本消失，后继续服用2周，诸状消失，彻底治愈。
【主权项】
1.一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为: 野荞麦 5550—5650g、通草850—950g、五味子 1050—1150g、骨碎补 1350—1450g、藁本2150—2250g、三亚油酸铝25—35g、虾子花鞣质A88—98g。2.根据权利要求1所述一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为: 野荞麦5600g、通草900g、五味子1100〖、骨碎补1400〖、藁本2200〖、三亚油酸招30〖、4下子花鞣质A92g。3.根据权利要求1所述一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。4.根据权利要求1所述一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗后循环缺血综合征药物。5.—种治疗后循环缺血综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备: 原料药的组成和重量份为:野荞麦5550—5650g、通草850—950g、五味子1050—1150g、骨碎补1350—1450g、藁本2150—2250g、三亚油酸铝25—35g、虾子花鞣质A88—98g; 制备方法: (1)按原料药配比取野荞麦、通草、五味子、骨碎补、藁本、三亚油酸铝、虾子花鞣质A，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在46 °C温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为18小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.18，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2)取步骤(I)药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取7次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DMll大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%乙醇溶液洗脱DMl I大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3)将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。6.根据权利要求5所述一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备: 原料药的组成和重量份为:野荞麦5600g、通草900g、五味子llOOg、骨碎补1400g、藁本2200g、三亚油酸铝30g、虾子花鞣质A92g; 制备方法: (I)按原料药配比取野荞麦、通草、五味子、骨碎补、藁本、三亚油酸铝、虾子花鞣质A，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在46 °C温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为18小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.18，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2)取步骤(I)药渣A，用重量百分比浓度57%乙醇作为溶剂，加热回流提取7次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DMll大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%乙醇溶液洗脱DMl I大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3)将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。7.根据权利要求5所述一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。8.根据权利要求5所述一种治疗后循环缺血综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗后循环缺血综合征药物。
【文档编号】A61K31/7024GK106038791SQ201610505361
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月1日
【发明人】庞大坤, 孔倩倩
【申请人】济南星懿医药技术有限公司