用于血管疾病治疗的全降解血管支架及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种用于血管疾病治疗的全降解血管支架由支架本体和覆在支架本体上的涂层组成；支架本体为圆管状，其表面为激光雕刻的镂空网状结构；支架本体两端分别设置有显影标记片，显影标记片上设置有显影标记孔，显影标记孔内设置有显影物。其制备方法为：1)原料制备；2)加工成管材；3)管材增强增韧；4)支架本体的制备；5)将显影物压入显影标记孔(5)；6)药物涂层和顶端控释层的制作。本发明采用全降解材料制备支架本体，可以在植入后逐步被基体吸收，避免了患者长期服药的问题；2.在支架本体两端设置有显影物，在做介入手术时，可以良好的发挥其示踪的作用；3.制作方法简单，制作成本低，制作出的血管支架性能稳定。
【专利说明】
用于血管疾病治疗的全降解血管支架及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于三类医疗器械技术领域，具体涉及一种用于血管疾病治疗的全降解血管支架及其制备方法。
【背景技术】
[0002]自1977年世界上第一例冠状动脉介入手术(PCI)成功以来，经皮冠脉介入成形术取得快速的发展，为人类冠心病的治疗打下了坚实的基础。
[0003]在支架治疗血管疾病技术领域内，经历了三代技术，最初的技术产品为单纯的金属裸支架系统，其采用惰性金属制备成的支架系统植入血管，实现治疗的目的，但是其技术缺陷无可避免的结果是植入后血管再狭窄率偏高，第二代技术是在其基础上改进，在其表面喷涂上可降解的药物涂层，其所喷涂的药物多采用抑制内膜增生的药物，从而降低血管的再狭窄率，临床效果令人满意，也是目前市场上主流的技术产品，但是植入的金属支架会永久滞留在人体血管内，一方面患者需要长期服用抗凝药物，另一方面植入的金属支架会阻碍血管功能的恢复，给患者的健康带来不可预测的隐患。而第三代技术是在前两代技术基础上，结合材料学和人体组织功能修复原理孕育而生的，其采用完全可控降解的材料制备支架基体，同时喷涂可降解的药物涂层，以实现治疗血管疾病的目的。在植入后，药物释放的同时伴随着支架基体的降解，通过调整支架药物含量和支架降解速率，以保证在药物释放完毕后，支架逐步降解，直至血管恢复力学支撑能力，支架完全降解，而支架降解产物随着体内循环代谢出体外。此种支架可以有效解决前两代支架存在的缺陷，排除患者不可预测的健康隐患。
[0004]目前，可降解生物材料开始被用于制备血管支架，以改善金属支架存在的不足，如金属支架导致永久滞留在人体患者需长期服药和金属支架会阻碍血管功能的恢复等。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种用于血管疾病治疗的全降解血管支架及其制备方法，制作方法简单，制作成本低，制作出的血管支架性能稳定，植入血管后一段时间能被人体吸收。
[0006]本发明采用的技术方案为:
[0007]用于血管疾病治疗的全降解血管支架，由支架本体和覆在支架本体上的涂层组成，其中，涂层由药物涂层和顶端控释层组成，药物涂层覆在支架本体上，顶端控释层覆在药物涂层上;支架本体为圆管状，其表面为激光雕刻的镂空网状结构;支架本体的两端分别设置有显影标记片，显影标记片上设置有显影标记孔，显影标记孔内设置有显影物。
[0008]用于血管疾病治疗的全降解血管支架的制备方法，包括以下步骤:I)原料制备；2)加工成管材;3)管材增强增韧;4)支架本体的制备;5)将显影物压入显影标记孔内；6)药物涂层和顶端控释层的制作。
[0009]具体制备方法为，
[0010]I)原料准备:
[0011]取聚乳酸作为原料A;
[0012]或，将聚乳酸和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物以质量比为70?99:30?I的比例放入双螺杆挤出机中共混造粒，得到原料B ；
[0013]其中，聚乳酸的数均摩尔分子量为100，000?400，000，聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的数均摩尔分子量为50，000?300，000 ；
[0014]聚乳酸具有较高的拉伸强度和模量，适宜于吹塑、挤出或注射成型等加工方法，是理想的可承载力的生物材料。但是其有较高的结晶度，现有技术研究发现，较高的结晶度易引进机体较高的炎症反应，同时，聚乳酸在体内降解时间较长，与血管支架植入体内仅需要维持4?8个月的力学支撑要求不一致，所以步骤I)所述的原料最优的选择是聚乳酸和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物混合，由于添加了聚乳酸-三亚甲基碳酸酯，能够达到提升韧性以及加快降解速率的目的。
[0015]2)加工成管材:
[0016]将原料A或原料B加热至熔融状态，通过模具注塑成型或挤出成型加工成圆筒型管材；
[0017]或，将原料A或原料B加热至熔融状态，同时将聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物也加热至熔融状态，再将这两种熔融物通过双层共挤出成型加工成圆筒型管材;挤出的圆筒型管材为两层，其中一层的材料与原料A或原料B相同，另外一层的材料为聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物；
[0018]加工后的圆筒型管材，其外径为I?5mm，管壁厚度为0.2mm?2mm;
[0019]3)管材增强增韧:
[0020]将圆筒型管材进行恒温增强增韧，和/或在圆筒型管材的径向和轴向方向上进行扩张拉伸增强增韧；
[0021]增强增韧后，管材的直径扩大，扩大范围在10%?200%之间，管材的长度增长，增长范围在10%?250%之间；
[0022]对管材进行增强增韧处理，其目的是促进材料原始结构晶核的有序形成，使高分子材料分子链的取向改进，其效果是使管材在所需的方向上力学性能的增强增韧。
[0023]4)支架本体的制备
[0024]通过激光雕刻，在圆筒型管材的管壁上，雕刻成镂空网状结构的支架本体，且支架本体的两端雕刻有显影标记片，显影标记片上雕刻有显影标记孔；
[0025]5)将显影物压入显影标记孔内:
[0026]取X射线非穿透性材料，将该材料通过压力直接压入显影标记孔内；
[0027]6)药物涂层和顶端控释层的制作:
[0028]6.1先将药物和药物载体放入容器中混合均匀得到混合物A，药物和药物载体的质量比为1:2?2:1;再将混合物A放入溶剂中搅拌均匀，得到混合物B;混合物A质量为混合物B质量的1%?3% ；
[0029]6.2然后将混合物B喷涂在支架本体上，完成药物涂层的喷涂；
[0030]6.3然后在药物涂层上再喷涂一层顶端控释层，即完成全降解血管支架的制作；
[0031]其中，药物为雷帕霉素、紫杉醇、普罗布考、西罗莫司、吡美莫司、依维莫司中的一种或多种以任意比例组成的混合物；
[0032]其中，药物载体为聚乳酸、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚三亚甲基碳酸酯或聚羟基丁酸的一种或多种以任意比例组成的混合物；
[0033]其中，溶剂为四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种；
[0034]顶端控释层的材料为聚乳酸、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚三亚甲基碳酸酯或聚羟基丁酸的一种或多种以任意比例组成的混合物；
[0035]其中，药物涂层的厚度为2μηι?8μηι，顶端控释层的厚度为0.3μηι?Ιμπι。
[0036]步骤I)中，双螺杆挤出机共混造粒温度在180°C?210°C之间，转速设定在20rpm?I OOrpm 之间。
[0037]步骤2)中，
[0038]所述模具注塑成型的方法是，将原料A或原料B加热至熔融状态，其加热温度为180°C?210°C，将熔融物填入管材成型模具中，然后自然冷却直至材料内部温度降到室温即可；
[0039]所述挤出成型的方法是，将原料A或原料B置于塑料挤出机中，并在塑料挤出机中将原料加热至熔融状态后，其加热温度为180°C?210°C，然后将熔融物从管材成型模具中挤出，最后自然冷却直至材料内部温度降到室温即可；
[0040]所述多层共挤出的方法是，将原料A或原料B其中的一种和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物分别置于挤出机中的两个挤出头中，并分别在这两个挤出头中将这两种物质加热至熔融状态，其加热温度为180 °C?210 °C ;挤出后的管材有两层，其中一层的材料与原料A或原料B相同，另外一层的材料为聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物;最后自然冷却直至材料内部温度降到室温即可。
[0041 ] 步骤3)中，
[0042]恒温增强增韧的具体方法是，将圆筒形管材放置于60°C?80°C的恒温烘箱内0.5小时?10小时，促进材料原始结构晶核的有序形成使管材增强增韧；
[0043]圆筒型管状在径向和轴向方向上进行扩张拉伸，具体操作方法为:
[0044]先将圆筒型管材加热至60°C?80°C，然后将圆筒型管材趁热置于管形模具中，闭模后通过吹塑机向圆筒型管材内部通入压缩空气施加压力，压力为0.4MPa?3MPa，保压时间Imin?30min;同时伴随拉伸管材，拉伸速度在5mm/min?50mm/min之间，圆筒型管材吹胀而紧贴在模具内壁上，经自然冷却脱模，实现圆筒型管材的增强增韧;增强增韧后，圆筒型管材的直径扩大了 10%?200%，管材的长度增长了 10%?250%;
[0045]或，先将圆筒型管材加热至60°C?80°C，然后将圆筒型管材趁热置于管形模具中，闭模后通过真空栗将管形模具与圆筒形管材外部之间的空间抽真空，迫使圆筒形管材扩张，其中真空保持时间在Imin?30min，在真空保持时间的同时伴随拉伸管材，拉伸速度在5mm/min?50mm/min之间，圆筒型管材扩张而紧贴在模具内壁上，经自然冷却脱模，实现圆筒型管材的增强增韧；增强增韧后，圆筒型管材的直径扩大了 10%?200%，管材的长度增长了10%?250%。
[0046]对圆筒形管材进行增强增韧的实施顺序为:1.先恒温增强增韧，再扩张拉伸增强增韧；2.先恒温增强增韧，再扩张拉伸增强增韧，最后再恒温增强增韧；3.先扩张拉伸增强增韧，再恒温增强增韧;4.只扩张拉伸增强增韧。
[0047]步骤4)中，激光雕刻采用准分子激光光源、皮秒激光光源或飞秒激光光源;雕刻时所用激光光源为波长范围为10nm?400nm的紫外光区，波长范围为400nm?760nm的可见光区或波长范围为760nm?1200nm的红外光区中的一种;优选波长范围为400nm?760nm的可见光区;整个雕刻过程中处于无热效应，防止管体材料发生热融形变而造成支架本体(I)变形或切割边缘重新融合。
[0048]步骤5)中，显影物的材料为纯度为99%?100%的铂金、纯度为99%?100%的钛金或纯度为99%?100%的钴金的一种。其形状为颗粒状的棒状体或球形体，也可以是加工成片状的圆形或矩形。
[0049]步骤6)中，混合物B通过喷涂技术喷在支架本体上，喷涂技术采用超声喷嘴、双流喷嘴或打印涂覆中的一种;其中，超声喷嘴方法采用超声雾化方式，将混合物B雾化后均匀喷在支架本体表面，得到药物涂层，流速为20?100uL/min;双流喷嘴方法是采用压缩空气对混合物B进行I?5级雾化，再均匀喷在支架本体上，得到药物涂层，流速为20?10uL/min;打印涂覆是采用微流控技术直接将混合物B刷涂在支架本体表面，得到药物涂层；
[0050]顶端控释层也是通过喷涂技术喷在药物涂层上的，喷涂技术采用超声喷嘴、双流喷嘴或打印涂覆中的一种;其中，超声喷嘴方法采用超声雾化方式，将顶端控释层材料雾化后均匀喷在药物涂层表面，得到顶端控释层，流速为20?100uL/min;双流喷嘴方法是采用压缩空气对顶端控释层材料进行I?5级雾化，再均匀喷在药物涂层上，得到顶端控释层，流速为20?lOOuL/min;打印涂覆是采用微流控技术直接将顶端控释层材料在刷涂在药物涂层表面，得到顶端控释层；
[0051 ]所述药物涂层和顶端控释层的涂覆位置为，只涂覆在激光雕刻后支架本体的外表面，或只涂覆在激光雕刻后支架本体的内表面，或同时涂覆在激光雕刻后支架本体的外表面和内表面。
[0052]上述方法制作的全降解血管支架，其外径为2mm?8mm之间，管壁厚度为80μηι?250Mi之间，涂层总厚度在2.3μηι?9μηι之间。
[0053]本发明的有益效果是，1.采用全降解材料制备支架本体，可以在植入后逐步被基体吸收，避免了患者长期服药的问题;2.在支架本体两端设置有显影物，在做介入手术时，可以良好的发挥其示踪的作用，方便手术操作和使用；3.制作方法简单，制作成本低，制作出的血管支架性能稳定。
【附图说明】
[0054]图1是本发明全降解血管支架的结构示意图；
[0055]图2是本发明支架本体与药物涂层、顶端控释层的结构示意图；
[0056]图3是实施例1中血管支架的平面展开图；
[0057]图4是实施例1中V形结构单元的结构示意图；
[0058]图5是实施例2中血管支架的平面展开图；
[0059]图6是实施例3和实施例4中血管支架的平面展开图；
[0060]图7是本发明血管支架安装在支架植入系统上的结构示意图。[0061 ]图中:1.支架本体，2.药物涂层，3.顶端控释层，4.显影标记片，5.显影标记孔，6.波浪形结构，7.连接杆，8.V形结构单元，8-1.变形段，8-2.连接段，9.通气导管，10.导丝插入管，11.努尔接口，12.球囊，13.显影环，14.血管支架，15.导引钢丝。
【具体实施方式】
[0062]下面结合附图对本发明进行详细说明:
[0063]本发明提供一种用于血管疾病治疗的全降解血管支架，由支架本体I和覆在支架本体I上的涂层组成，其中，涂层由药物涂层2和顶端控释层3组成，如图2所示，药物涂层2覆在支架本体I上，顶端控释层3覆在药物涂层上2;如图1所示，支架本体I为圆管状，其表面为激光雕刻的镂空网状结构;支架本体I的两端分别设置有显影标记片4，显影标记片4上设置有显影标记孔5，显影标记孔5内设置有显影物。
[0064]支架本体I是以相同结构单元复制，或镜面对称，或轴对称形式重复排列出现，先围成单个环状，再以单个环状结构连续复制、或镜面对称，或轴对称形式排列重复出现，组成圆管状结构。其结构单元可以是简单“V”字形，或如图1所示的“U”字形，或“M”字形，或“S”字形;也可以是复杂的花纹结构。
[0065]实施例1
[0066]用于血管疾病治疗的全降解血管支架的制备方法，包括以下步骤:
[0067]I)原料准备:
[0068]取聚乳酸作为原料A，聚乳酸的数均摩尔分子量为100，000;
[0069]2)加工成管材:
[0070]先将原料A加热至熔融状态，其加热温度为200°C，将熔融物填入管材成型模具中，然后自然冷却直至材料内部温度降到室温，即加工成圆筒型管材;加工后的圆筒型管材，其外径为2mm，管壁厚度为0.5mm ；
[0071]3)管材增强增韧:
[0072]先将圆筒形管材放置于60°C的恒温烘箱内10小时，促进材料原始结构晶核的有序形成使管材增强增韧;然后将圆筒型管材加热至70°C，再将圆筒型管材趁热置于管形模具中，闭模后通过吹塑机向圆筒型管材内部通入压缩空气施加压力，压力为0.4MPa，保压时间30min;同时伴随拉伸管材，拉伸速度为5mm/min，圆筒型管材吹胀而紧贴在模具内壁上，经自然冷却脱模，实现圆筒型管材的增强增韧;通过上述两种方式的增强增韧后，圆筒型管材的直径扩大了 150%，管材的长度增长了200% ;
[0073]4)支架本体的制备
[0074]通过激光雕刻，在圆筒型管材的管壁上雕刻成镂空的网状结构，得到支架本体I，且支架本体I的两端雕刻有显影标记片4，显影标记片4上雕刻有显影标记孔5;激光雕刻采用准分子激光光源，雕刻时所用激光光源为波长范围为10nm?400nm的紫外光区；整个雕刻过程中处于无热效应，防止管体材料发生热融形变而造成支架本体I变形或切割边缘重新融合；
[0075]雕刻后的支架本体I为圆管形网状结构，包括多行波浪形结构6，每行波浪形结构6围成环形，相邻两行波浪形结构6之间由多个连接杆7连接，相邻两行连接杆7的设置轴向错开;其展开图如图3所示，每行波浪形结构6由多个重复设置的V形结构单元8连接组成，优选的，每行波浪形结构6由6?9个重复设置的V形结构单元8连接组成。第一行波浪形结构6与第二行波浪形结构6呈对称设置，这两行波浪形结构6之间设置有显影标记片4，显影标记片4上设置有显影标记孔5，显影标记孔5的数目没有具体限定；最后一行波浪形结构6与倒数第二行波浪形结构6呈对称设置，这两行波浪形结构6之间设置有显影标记片4，显影标记片4上设置有显影标记孔5，显影标记孔5的数目没有具体限定。如图4所示，每个V形结构单元8由呈锐角的变形段8-1和连接上下两个变形段8-1的连接段8-2组成;变形段8-1的宽度一致为出；连接段8-2的宽度中间窄两边宽，中间最窄处的宽度为H1;出为出的110 %或130%。血管支架14在压握过程中，其结构单元会发生形变和位移，从而变成装配在球囊12上的状态，支架本体I在压握过程中分为非变形区域和变形区域，非变形区域也就是每个V形结构单元8的连接段8-2，变形区域也就是每个V形结构单元8的变形段8-1。压握过程中，连接段8-2主要改变是发生位移，而变形段8-1除了发生位移外，还会发生较大的形变，变形段8-1需要承受更大的力。
[0076]5)将显影物压入显影标记孔5内:
[0077]取纯度为99%?100%的铂金，将该材料通过压力直接压入显影标记孔5内；
[0078]6)药物涂层和顶端控释层的制作:
[0079]6.1先将雷帕霉素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物放入容器中混合均匀得到混合物A，雷帕霉素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为1:2;再将混合物A溶解于二氯甲烷中，得到混合物B ；混合物A质量为混合物B质量的I %。
[0080]6.2然后将混合物B喷涂在支架本体I的外表面，喷涂技术采用超声喷嘴，超声喷嘴方法采用超声雾化方式，将混合物B雾化后均匀喷在支架本体I的外表面，得到药物涂层2，其流速为100uL/min;其中，药物涂层2的厚度为5μπι;
[0081 ] 6.3然后在药物涂层2上再喷涂一层顶端控释层3，喷涂技术采用超声喷嘴，超声喷嘴方法采用超声雾化方式，将聚乳酸雾化后均匀喷在药物涂层2表面，得到顶端控释层3，其流速为80uL/min;其中，顶端控释层3的厚度为0.5μηι;
[0082]通过以上方法完成了本发明全降解血管支架的制作，其外径为5mm，管壁厚度为ΙΟΟμπι，涂层总厚度为5.5μηι。
[0083]实施例2
[0084]用于血管疾病治疗的全降解血管支架的制备方法，包括以下步骤:
[0085]I)原料准备:
[0086]将聚乳酸和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物以质量比为70:30的比例放入双螺杆挤出机中共混造粒，得到原料B ；双螺杆挤出机共混造粒温度为180 0C，转速为20rpm ；
[0087]其中，聚乳酸的数均摩尔分子量为400，000，聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的数均摩尔分子量为50,000 ；
[0088]2)加工成管材:
[0089]将原料B置于塑料挤出机中，并在塑料挤出机中将原料加热至熔融状态后，其加热温度为210°C，然后将熔融物从管材成型模具中挤出，最后自然冷却直至材料内部温度降到室温，即加工成圆筒型管材;加工后的圆筒型管材，其外径为2.5mm，管壁厚度为0.8mm;
[0090]3)管材增强增韧:
[0091]先将圆筒型管材加热至80°C，再将圆筒型管材趁热置于管形模具中，闭模后通过真空栗将管形模具与圆筒形管材外部之间的空间抽真空，迫使圆筒形管材扩张，其中真空保持时间在Imin，真空保持时间的同时伴随拉伸管材，拉伸速度为30mm/min，圆筒型管材扩张而紧贴在模具内壁上，经自然冷却脱模，实现圆筒型管材的增强增韧;最后将脱模后的圆筒形管材放置于70°C的恒温烘箱内I小时，促进材料原始结构晶核的有序形成使管材增强增韧;完成上述两种方式的增强增韧后，圆筒型管材的直径扩大了 180%，管材的长度增长了250% ；
[0092]4)支架本体的制备
[0093]通过激光雕刻，在圆筒型管材的管壁上雕刻成镂空网状结构，得到支架本体I，且支架本体I的两端雕刻有显影标记片4，显影标记片4上雕刻有显影标记孔5;激光雕刻采用皮秒激光光源，雕刻时所用激光光源为波长范围为400nm?760nm的可见光区；整个雕刻过程中处于无热效应，防止管体材料发生热融形变而造成支架本体I变形或切割边缘重新融合；
[0094]雕刻后的支架本体I与实施例1一致，唯一的区别是显影标记片4设置在支架本体I两端的外侧，并且，第一行波浪形结构6和最后一行波浪形结构6的方向与其它行波浪形结构6的方向一致，其展开图如图5所不；
[0095]5)将显影物压入显影标记孔5内:
[0096]取纯度为99%?100%的钛金，将该材料通过压力直接压入显影标记孔5内；
[0097]6)药物涂层和顶端控释层的制作:
[0098]6.1先将普罗布考和聚乳酸放入容器中混合均匀得到混合物A，普罗布考和聚乳酸的质量比为2:1;再将混合物A溶解于丙酮中，得到混合物B;混合物A质量为混合物B质量的3%；
[0099]6.2然后将混合物B喷涂在支架本体I的外表面，喷涂技术采用双流喷嘴，双流喷嘴方法采用采用压缩空气对混合物B进行5级雾化，再均匀喷在支架本体I的外表面，得到药物涂层2，其流速为20uL/min;其中，药物涂层2的厚度为2μπι;
[0100]6.3最后在药物涂层2上再喷涂一层顶端控释层3，喷涂技术采用双流喷嘴，双流喷嘴方法采用采用压缩空气对聚β-羟基丁酸进行3级雾化，再均匀喷在药物涂层2上，得到顶端控释层3，其流速为60uL/min;其中，顶端控释层3的厚度为Ιμπι;
[0101]通过以上方法完成了本发明全降解血管支架的制作，其外径为7mm，管壁厚度为200μηι，涂层总厚度为3μηι。
[0102]实施例3
[0103]用于血管疾病治疗的全降解血管支架的制备方法，包括以下步骤:
[0104]I)原料准备:
[0105]取聚乳酸作为原料A，聚乳酸的数均摩尔分子量为100，000；
[0106]2)加工成管材:
[0107]将原料A和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物分别置于挤出机中的两个挤出头中，并分别在这两个挤出头中将这两种物质加热至熔融状态，其加热温度为180°C;挤出后的管材有两层，内层的材料为聚乳酸，外层的材料为聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物;最后自然冷却直至材料内部温度降到室温，即加工成圆筒型管材;加工后的圆筒型管材，其外径为1_，管壁厚度为0.2mm;
[0108]3)管材增强增韧:
[0109]先将圆筒形管材放置于80°C的恒温烘箱内0.5小时，促进材料原始结构晶核的有序形成使管材增强增韧;然后将圆筒型管材加热至80°C，再将圆筒型管材趁热置于管形模具中，闭模后通过吹塑机向圆筒型管材内部通入压缩空气施加压力，压力为3MPa，保压时间Imin;同时伴随拉伸管材，拉伸速度为50mm/min，圆筒型管材吹胀而紧贴在模具内壁上，经自然冷却脱模，实现圆筒型管材的增强增韧；最后再将圆筒形管材放置于65°C的恒温烘箱内2小时;通过上述方式的增强增韧后，圆筒型管材的直径扩大了 100%，管材的长度增长了50% ；
[0110]4)支架本体的制备
[0111]通过激光雕刻，在圆筒型管材的管壁上雕刻成镂空网状结构，得到支架本体I，且支架本体I的两端雕刻有显影标记片4，显影标记片4上雕刻有显影标记孔5;激光雕刻采用飞秒激光光源，雕刻时所用激光光源为波长范围为760nm?1200nm的红外光区；整个雕刻过程中处于无热效应，防止管体材料发生热融形变而造成支架本体I变形或切割边缘重新融合；
[0112]雕刻后的支架本体I是管壁为蜂窝镂空网状结构的圆筒形管材，其展开图如图6所示，显影标记片4设置在支架本体I两端的外侧；
[0113]5)将显影物压入显影标记孔5内:
[0114]取纯度为99%?100%的钴金，将该材料通过压力直接压入显影标记孔5内；
[0115]6)药物涂层和顶端控释层的制作:
[0116]6.1先将西罗莫司和β_羟基丁酸放入容器中混合均匀得到混合物A，西罗莫司和β_羟基丁酸的质量比为I: I.5;再将混合物A溶解于四氢呋喃中，得到混合物B;混合物A质量为混合物B质量的2% ；
[0117]6.2然后将混合物B喷涂在支架本体I的内表面，喷涂技术采用超声喷嘴，超声喷嘴方法采用超声雾化方式，将混合物B雾化后均匀喷在支架本体I的内表面，得到药物涂层2，其流速为20uL/min;其中，药物涂层2的厚度为8μπι;
[0118]6.3然后在药物涂层2上再喷涂一层顶端控释层3，喷涂技术采用超声喷嘴，超声喷嘴方法采用超声雾化方式，将聚羟基乙酸雾化后均匀喷在药物涂层2上，得到顶端控释层3，其流速为60uL/min;其中，顶端控释层3的厚度为0.8μηι；
[0119]通过以上方法完成了本发明全降解血管支架的制作，其外径为2mm，管壁厚度为80Mi，涂层总厚度为8.8μηι。
[0120]实施例4
[0121]用于血管疾病治疗的全降解血管支架的制备方法，包括以下步骤:
[0122]I)原料准备:
[0123]将聚乳酸和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物以质量比为99:1的比例放入双螺杆挤出机中共混造粒，得到原料B ；双螺杆挤出机共混造粒的温度为210 0C，转速为I OOrpm ；
[0124]其中，聚乳酸的数均摩尔分子量为200，000，聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的数均摩尔分子量为300，000;
[0125]2)加工成管材:
[0126]将原料B和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物分别置于挤出机中的两个挤出头中，并分别在这两个挤出头中将这两种物质加热至熔融状态，其加热温度为210°C;挤出后的管材有两层，内层的材料为聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物，外层的材料与原料B—致;最后自然冷却直至材料内部温度降到室温，即加工成圆筒型管材;加工后的圆筒型管材，其外径为5mm，管壁厚度为2mm ；
[0127]3)管材增强增韧:
[0128]先将圆筒型管材加热至60°C，再将圆筒型管材趁热置于管形模具中，闭模后通过真空栗将管形模具与圆筒形管材外部之间的空间抽真空，迫使圆筒形管材扩张，其中真空保持时间在30min，真空保持时间的同时伴随拉伸管材，拉伸速度为50mm/min，圆筒型管材扩张而紧贴在模具内壁上，经自然冷却脱模，实现圆筒型管材的增强增韧;增强增韧后，圆筒型管材的直径扩大了60%，管材的长度增长了20% ;
[0129]4)支架本体的制备
[0130]通过激光雕刻，在圆筒型管材的管壁上雕刻成镂空网状结构，得到支架本体I，且支架本体I的两端雕刻有显影标记片4，显影标记片4上雕刻有显影标记孔5;激光雕刻采用飞秒激光光源，雕刻时所用激光光源为波长范围为400nm?760nm的可见光区；整个雕刻过程中处于无热效应，防止管体材料发生热融形变而造成支架本体I变形或切割边缘重新融合；
[0131]雕刻后的支架本体I是管壁为蜂窝镂空网状结构的圆筒形管材，其展开图如图6所示，显影标记片4设置在支架本体I两端的外侧；
[0132]5)将显影物压入显影标记孔5内:
[0133]取纯度为99%?100%的钛金，将该材料通过压力直接压入显影标记孔5内；
[0134]6)药物涂层和顶端控释层的制作:
[0135]6.1先将紫杉醇和聚羟基乙酸放入容器中混合均匀得到混合物A，紫杉醇和聚羟基乙酸的质量比为1.5:1;再将混合物A溶解于三氯甲烷中，得到混合物B;混合物A质量为混合物B质量的3% ；
[0136]6.2采用微流控技术直接将混合物B刷涂在支架本体I的外表面和内表面，在支架本体I的外表面和内表面形成药物涂层2;其中，药物涂层2的厚度为6μπι;
[0137]6.3采用微流控技术直接将聚三亚甲基碳酸酯刷涂在药物涂层2表面，在药物涂层2表面形成顶端控释层3;其中，顶端控释层3的厚度为0.3μπι;
[0138]通过以上方法完成了本发明全降解血管支架的制作，其外径为8mm，管壁厚度为250μηι，涂层总厚度为6.3μηι。
[0139]本发明血管支架通过安装在支架植入系统上从而实现植入到病变血管内的目的。如图7所示，支架植入系统包括通气导管9、导丝插入管10、努尔接口 11和压力栗;通气导管9上连接有导丝插入管10，通气导管9和导丝插入管10相通，通气导管9的后端与努尔接口 11连接，努尔接口 11与压力栗连接;通气导管9的最前端套有球囊12，球囊12的前后两端分别设置有显影环13，本发明血管支架14套在球囊12上，并且血管支架14位于球囊12前后端的两个显影环13之间。导引钢丝15通过导丝插入管10穿入通气导管9并穿出。
[0140]血管支架14在使用前需要预装于球囊12上，要经历压握过程，通过将血管支架14径向压握力压缩，使其周径变小，从而固定在球囊12上。血管支架14套在球囊12上的具体方法为:1.先将血管支架14套在球囊12上;2.压力栗向通气导管9内通气，球囊12充盈;3.压力栗抽气，球囊12泄气的同时用压握头给血管支架14施加径向压力，使得血管支架14压缩变形在球囊12上。
[0141]血管支架14套在球囊12上后就可以通过介入手术将血管支架14植入到病变血管内，其具体方法为:I).将安装有血管支架14的球囊12通过静脉进入血管，由导引钢丝15引导，由于球囊12的前后端设置有显影环13，血管支架14的前后端的显影标记孔5设置有显影物，医生通过X射线影像设备能够准确地将血管支架14送至血管病灶处;2).压力栗向通气导管9内通气，球囊12充盈，血管支架14扩张，血管支架14扩张到一定的长度和直径后，保压30秒;3).压力栗抽气，球囊12泄压，将球囊12从扩张后的血管支架14中抽出，即完成了血管支架14在血管中的植入;4).给病人包扎伤口。
【主权项】
1.用于血管疾病治疗的全降解血管支架，其特征在于:由支架本体(I)和覆在支架本体(I)上的涂层组成，其中，涂层由药物涂层(2)和顶端控释层(3)组成，药物涂层(2)覆在支架本体(I)上，顶端控释层(3)覆在药物涂层上(2);所述支架本体(I)为圆管状，其表面为激光雕刻的镂空网状结构;支架本体(I)的两端分别设置有显影标记片(4)，显影标记片(4)上设置有显影标记孔(5)，显影标记孔(5)内设置有显影物。2.权利要求1所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:I)原料制备;2)加工成管材;3)管材增强增韧;4)支架本体的制备;5)将显影物压入显影标记孔(5);6)药物涂层(2)和顶端控释层(3)的制作。3.根据权利要求2所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: 1)原料准备: 取聚乳酸作为原料A; 或，将聚乳酸和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物以质量比为70?99: 30?I的比例放入双螺杆挤出机中共混造粒，得到原料B; 其中，聚乳酸的数均摩尔分子量为100,000?400，000，聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的数均摩尔分子量为50，000?300，000 ； 2)加工成管材: 将原料A或原料B加热至熔融状态，通过模具注塑成型或挤出成型加工成圆筒型管材； 或，将原料A或原料B加热至熔融状态，同时将聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物也加热至熔融状态，再将这两种熔融物通过双层共挤出成型加工成圆筒型管材;挤出的圆筒型管材为两层，其中一层的材料与原料A或原料B相同，另外一层的材料为聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物； 加工后的圆筒型管材，其外径为I?5mm，管壁厚度为0.2mm?2mm; 3)管材增强增韧: 将圆筒型管材进行恒温增强增韧，和/或在圆筒型管材的径向和轴向方向上进行扩张拉伸增强增韧； 增强增韧后，管材的直径扩大，扩大范围在10%?200%之间，管材的长度增长，增长范围在10%?250%之间； 4)支架本体的制备 通过激光雕刻，在圆筒型管材的管壁上，雕刻成镂空网状结构的支架本体(I)，且支架本体(I)的两端雕刻有显影标记片(4)，显影标记片(4)上雕刻有显影标记孔(5); 5)将显影物压入显影标记孔(5)内: 取X射线非穿透性材料，将该材料通过压力直接压入显影标记孔(5)内； 6)药物涂层(2)和顶端控释层(3)的制作: 6.1先将药物和药物载体放入容器中混合均匀得到混合物A，药物和药物载体的质量比为1:2?2:1 ；再将混合物A放入溶剂中搅拌均匀，得到混合物B；混合物A质量为混合物B质量的1%?3%; 6.2然后将混合物B喷涂在支架本体(I)上，完成药物涂层(2)的喷涂； 6.3然后在药物涂层(2)上再喷涂一层顶端控释层(3)，即完成全降解血管支架的制作； 其中，药物为雷帕霉素、紫杉醇、普罗布考、西罗莫司、吡美莫司、依维莫司中的一种或多种以任意比例组成的混合物； 其中，药物载体为聚乳酸、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚三亚甲基碳酸酯或聚β-羟基丁酸的一种或多种以任意比例组成的混合物；其中，溶剂为四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种； 顶端控释层(3)的材料为聚乳酸、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚三亚甲基碳酸酯或聚β-羟基丁酸的一种或多种以任意比例组成的混合物； 其中，药物涂层(2)的厚度为2μηι?8μηι，顶端控释层(3)的厚度为0.3μηι?Ιμπι。4.根据权利要求3所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中，双螺杆挤出机共混造粒温度在180°C?210°C之间，转速设定在20印111?100印1]1之间。5.根据权利要求3所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于:所述步骤2)中， 所述模具注塑成型的方法是，将原料A或原料B加热至熔融状态，其加热温度为180°C?210°C，将熔融物填入管材成型模具中，然后自然冷却直至材料内部温度降到室温即可；所述挤出成型的方法是，将原料A或原料B置于塑料挤出机中，并在塑料挤出机中将原料加热至熔融状态后，其加热温度为180°C?210°C，然后将熔融物从管材成型模具中挤出，最后自然冷却直至材料内部温度降到室温即可； 所述多层共挤出的方法是，将原料A或原料B其中的一种和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物分别置于挤出机中的两个挤出头中，并分别在这两个挤出头中将这两种物质加热至熔融状态，其加热温度为180°C?210°C;挤出后的管材有两层，其中一层的材料与原料A或原料B相同，另外一层的材料为聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物;最后自然冷却直至材料内部温度降到室温即可。6.根据权利要求3所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于:所述步骤3)中， 恒温增强增韧的具体方法是，将圆筒形管材放置于60°C?80°C的恒温烘箱内0.5小时?10小时，促进材料原始结构晶核的有序形成使管材增强增韧； 圆筒型管状在径向和轴向方向上进行扩张拉伸，具体操作方法为: 先将圆筒型管材加热至60°C?80°C，然后将圆筒型管材趁热置于管形模具中，闭模后通过吹塑机向圆筒型管材内部通入压缩空气施加压力，压力为0.4MPa?3MPa，保压时间Imin?30min;同时伴随拉伸管材，拉伸速度在5mm/min?50mm/min之间，圆筒型管材吹胀而紧贴在模具内壁上，经自然冷却脱模，实现圆筒型管材的增强增韧;增强增韧后，圆筒型管材的直径扩大了 10%?200%，管材的长度增长了 10%?250%; 或，先将圆筒型管材加热至60°C?80°C，然后将圆筒型管材趁热置于管形模具中，闭模后通过真空栗将管形模具与圆筒形管材外部之间的空间抽真空，迫使圆筒形管材扩张，其中真空保持时间在Imin?30min，在真空保持时间的同时伴随拉伸管材，拉伸速度在5mm/min?50mm/min之间，圆筒型管材扩张而紧贴在模具内壁上，经自然冷却脱模，实现圆筒型管材的增强增韧;增强增韧后，圆筒型管材的直径扩大了 10%?200%，管材的长度增长了10%?250%。7.根据权利要求3所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于:所述步骤4)中，激光雕刻采用准分子激光光源、皮秒激光光源或飞秒激光光源;雕刻时所用激光光源为波长范围为10nm?400nm的紫外光区，波长范围为400nm?760nm的可见光区或波长范围为760nm?1200nm的红外光区中的一种;优选波长范围为400nm?760nm的可见光区；整个雕刻过程中处于无热效应，防止管体材料发生热融形变而造成支架本体(I)变形或切割边缘重新融入口 O8.根据权利要求3所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于:所述步骤5)中，显影物的材料为纯度为99%?100%的铂金、纯度为99%?100%的钛金或纯度为99%?100%的钴金的一种。9.根据权利要求3所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于:所述步骤6)中，所述混合物B通过喷涂技术喷在支架本体(I)上，所述喷涂技术采用超声喷嘴、双流喷嘴或打印涂覆中的一种;其中，超声喷嘴方法采用超声雾化方式，将混合物B雾化后均匀喷在支架本体(I)表面，得到药物涂层(2)，流速为20?100uL/min;双流喷嘴方法是采用压缩空气对混合物B进行I?5级雾化，再均匀喷在支架本体(I)上，得到药物涂层(2)，流速为20?10uL/min;打印涂覆是采用微流控技术直接将混合物B刷涂在支架本体(I)表面，得到药物涂层(2)； 顶端控释层(3)也是通过喷涂技术喷在药物涂层(2)上的，所述喷涂技术采用超声喷嘴、双流喷嘴或打印涂覆中的一种;其中，超声喷嘴方法采用超声雾化方式，将顶端控释层(3)材料雾化后均匀喷在药物涂层(2)表面，得到顶端控释层(3)，流速为20?100uL/min;双流喷嘴方法是采用压缩空气对顶端控释层(3)材料进行I?5级雾化，再均匀喷在药物涂层(2)上，得到顶端控释层(3)，流速为20?lOOuL/min;打印涂覆是采用微流控技术直接将顶端控释层(3)材料刷涂在药物涂层(2)表面，得到顶端控释层(3); 所述药物涂层(2)和顶端控释层(3)的涂覆位置为，只涂覆在激光雕刻后支架本体(I)的外表面，或只涂覆在激光雕刻后支架本体(I)的内表面，或同时涂覆在激光雕刻后支架本体(I)的外表面和内表面。10.根据权利要求3所述全降解血管支架的制备方法，其特征在于:制作的全降解血管支架，其外径为2mm?8mm之间，管壁厚度为80μηι?250μηι之间，涂层总厚度在2.3μηι?9μηι之间。
【文档编号】A61L31/18GK106039425SQ201610580935
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月21日 公开号201610580935.0, CN 106039425 A, CN 106039425A, CN 201610580935, CN-A-106039425, CN106039425 A, CN106039425A, CN201610580935, CN201610580935.0
【发明人】王亮, 李文龙, 陈彦良, 王明利, 高户生, 李守宗
【申请人】四川兴泰普乐医疗科技有限公司