连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物在制备缓解或治疗疼痛的药物的应用
【专利摘要】本发明公开了一种连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗疼痛药物中的新应用。试验证明，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物治疗疼痛的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗疼痛药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗疼痛提供了一种新的药物来源。
【专利说明】
连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物在制备缓 解或治疗疼痛的药物的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，涉及一种镇痛的药物或保健食品，特别涉及一种中药连翘 及连翘叶提取成分在缓解和/或治疗疼痛药物或保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002] 疼痛是机体对各种外源性和内源性伤害性刺激通过神经系统的传递在大脑中产 生的复杂的感觉体验，疼痛严重影响着人类的身心健康。据统计，世界上超过1/3的人口患 有持续性或周期性疼痛。巨大的痛苦可影响人体各器官系统的功能，如引起睡眠障碍，消化 功能受抑制，血压升高，心率加快等，还可导致免疫力低下，大大增加患病可能；此外疼痛对 患者心理的影响也很大，轻微的可能影响工作及生活起居，严重的甚至让人产生轻生的念 头，仅在美国，每年有1〇〇万人遭受中到重度疼痛的折磨，并因疼痛减少40亿个工作日，造 成790亿美元的经济损失。
[0003] 用药物控制疼痛是临床应用最广泛的治疗疼痛疾患的有效办法。目前，临床上用 于治疗疼痛的化学药品有两大类：一类是非留体类消炎药，另一类是阿片类镇痛药。尽管 这两类药物已经有很长的历史，但它们都存在着一定的缺陷：非留体类消炎镇痛药的作用 范围较窄，仅对与炎症有关的轻、中度疼痛有效，且随剂量的增加，胃肠道不适反应增强；而 阿片类镇痛药虽然作用范围较广，但具有耐药性和恶心、便秘及意识损伤等毒副作用，特别 是产生的药物依赖性给社会造成了极大的危害，使阿片类药物的应用被严格控制。因此，寻 找低成瘾性的强效镇痛药物具有重要的临床意义。
[0004] 连翘是中药临床常用传统药物之一，应用广泛，用量巨大，它具有清热〃解毒〃消 肿散结"清除自由基的功能，临床上常与其他的中草药制成配方，用于各类镇痛治疗。近年 研究发现，连翘水提物对胃癌、肝癌、肠癌、食管癌细胞具有增殖抑制作用，但是，其中具体 活性成分尚不清楚，
【发明人】经过艰苦探索，制备提取了其中活性单体化合物连翘苷，并经化 学合成，制备了相应的衍生物，进行了一系列的药理活性研究，发现连翘苷、连翘苷衍生物、 连翘苷与连翘脂素组合物具有镇痛的作用，能够增强人体免疫功能活性，为治疗疼痛开辟 了新的治疗途经。
[0005]
[0006] 本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从连翘及连翘叶中 提取其缓解或治疗疼痛的有效成分连翘苷，并经进一步研究合成制备了连翘苷衍生物。可 以为疼痛患者提供一种尚效低毒的药物。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是针对现有治疗疼痛的药物或保健品在应用中存在的技术问题，提 供连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物（即连翘苷/连翘脂素）缓解或/和治 疗疼痛的新应用，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素缓解、治疗疼痛的性能和功效 显著，在制备治疗、调理和缓解疼痛的药物或保健品具有广阔的应用前景。
[0008] 为实现上述目的，本发明一方面提供一种连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂 素组合物（连翘苷/连翘脂素）在制备缓解或/和治疗疼痛药物或保健品中的应用。
[0009] 在筛选具有缓解或治疗疼痛的天然活性成分的过程中，发明人发现连翘的化学成 分中连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物具有强烈的镇痛作用。
[0010] 其中，所述药物或保健品由连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物和药 学上可接受的载体组成。
[0011] 特别是，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
[0012] 特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（33-Hydroxy phi 1 lygenin-8-〇- β -D-glucuronide)、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（9-Hydroxy phillygenin-8-〇-β -D-glucuronide)、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸 苷（33,34-Methylenedioxy phillygenin-8-〇-0-D-glucuronide)、连翅脂素葡萄 糖酸酸甲酯（（2R，3R，4R，5S)-methyl 6-(5-((lR，4S)-4-(3,4_dimethoxyphenyl) hexahydrofuro[3, 4~c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5-trihydroxyte tra hydr〇-2H-pyran-2_carboxylate)、连翅脂素葡萄糖酸酸钠（sodium(2R, 3R, 4R, 5S) -6 -(5-((1R, 4S)-4-(3, 4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3, 4~c]furan-1-yl)-2~met hoxyphenoxy)_3, 4, 5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2_carboxylate)、连翅月旨素 葡萄糖酸酸钾（potassium(2R,3R, 4R,5S)-6_ (5-( (1R,4S)-4_ (3, 4-dimethoxyphenyl) hexahydrofuro[3, 4~c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸（(2R, 3R, 4R, 5S)-6-(5_((lR, 4S)-4_(3, 4 -dimethoxyphenyl) hexahydrofuro [3, 4~c] furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5~trih ydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2_carboxylic acid);优选为 33-羟基-连翅脂素葡萄糖酸 酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘 脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。
[0013] 特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2~ 98 :2~98 ;优选为2-10:90-98 ;进一步优选为80:20或20:80,进一步优选为90:10或 10:90,更进一步优选为98:2或2:98 ;再进一步优选为98:2。
[0014] 其中，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量彡1%，优选为彡30%，进一步优选为 多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物含 量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选 为彡98%。
[0015] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量为1%~98% ;优选为30~80% ;连翘 苷与连翘脂素组合物含量为1 %~98 % ;优选为30~80 %。
[0016] 特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂 的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（Handbook of Pharmaceutical excipients，第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 编辑；American Pharmaceutical Association出片反，Washington and The Pharmaceutical Press，London， 1994)等工具书中找到。
[0017] 尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂， 如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防 腐剂、矫味剂、香料等；
[0018] 其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂形式存在。
[0019] 特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物含量多1%，优选为多30%，进一步优选为 多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物含 量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选 为彡98%。
[0020] 本发明另一方面提供一种含有连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物 的缓解或/和治疗疼痛的药物或保健品。
[0021 ] 其中，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
[0022] 特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲 酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸；优选为33-羟 基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖 醛酸钾。
[0023] 其中，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2~ 98 :2~98 ;优选为2-10:90-98 ;进一步优选为80:20或20:80,进一步优选为90:10或 10:90,更进一步优选为98:2或2:98 ;再进一步优选为98:2。
[0024] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为多30%，进一步优选 为多60 %，更进一步优选为多80 %，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物 含量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优 选为彡98%。
[0025] 尤其是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为1%~98% ;优选为 30~80%，更进一步优选为60%;连翘苷与连翘脂素组合物含量多1 %，优选为1 %~98%; 优选为30~80 %，更进一步优选为60 %。
[0026] 特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷/连翘脂素组合物的重量与所述药 物或保健品的总重量之比为〇. 01-10 :1〇〇,优选为〇. 1~10 :1〇〇,进一步优选为1~10 : 100〇
[0027] 其中，所述连翘苷/连翘脂素组合物以连翘苷和连翘脂素单体组成、或采用溶剂 加热提取方法制备而成的连翘脂素-连翘苷提取组合物，或连翘脂素和连翘苷与环糊精或 环糊精的衍生物组合而成连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物。
[0028] 特别是，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物选择连翘脂素和连翘苷与α _、 β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素和连翘苷与α-、β-或 γ -环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。
[0029] 其中，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物中连翘苷和连翘脂素重量与环糊精 或环糊精的衍生物的重量之比为1 :1-50。
[0030] 特别是，所述环糊精为α -或β -、γ -环糊精；所述环糊精衍生物为羟乙基-环 糊精、2, 6-二甲基-环糊精、2, 3, 6-三甲基-环糊精、2, 6-二乙基-环糊精、2, 3, 6-三乙 基-环糊精、麦芽糖基-环糊精或磺丁醚β-环糊精、对甲基苯磺酰氯（p-TsCl)取代的 β -环糊精、6-位取代的β -⑶对甲基苯磺酸酯（β -环糊精-6-OTs)、2_氧羟丙基-β -环 糊精、2-位单取代的对甲基苯磺酸酯（β-环糊精-2-OTs)、β-环糊精对甲基苯磺酸酯 (Tosyl- β -CD)、β -环糊精的星形大分子 PCL- (Tos) 7- β -CD。
[0031] 特别是，所述药物或保健品中还包括桂枝提取物、白芍提取物、防风提取物、白芷 提取物、竹叶提取物、肉桂提取物、高良姜提取物、独活提取物、秦艽提取物、维生素 C及其 衍生物或维生素 E及其衍生物中的一种或多种。
[0032] 与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
[0033] 1、本发明对已知化合物连翘苷、连翘苷衍生物发掘了新的药用价值，将其用于缓 解、治疗疼痛，并可制备成缓解和/或治疗疼痛的药物或保健食品，从而为连翘及连翘叶药 材的应用开拓了一个新的领域。
[0034] 2、本发明的系列试验研究证明连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物 具有显著的镇痛功效。
[0035] 3、本发明的连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物镇痛的药理作用强， 用于缓解、调理和治疗疼痛的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具 有良好的药用前景。
[0036] 4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种 剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。
[0037] 5、本发明既可采用单一成分的连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物 (即连翘苷/连翘脂素）镇痛活性成分制备缓解和治疗疼痛的药物，又可采用连翘苷、连翘 苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物镇痛与其它活性成分（例如桂枝提取物、白芍提取物、 防风提取物、白芷提取物、竹叶提取物、肉桂提取物、高良姜提取物、独活提取物、秦艽提取 物等）共同组方，制备缓解或治疗疼痛的复方药物。
【具体实施方式】
[0038] 下面通过【具体实施方式】来进一步描述本发明所述配方的有益效果，这些实施例包 括了本发明的连翘苷及连翘苷衍生物的胶囊、片剂、软胶囊剂的药效学试验。这些实施例仅 是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离 本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但 这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0039] 本发明中所述连翘苷衍生物33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷与专利申请（申请号： 201510319303. 4,优先权号：201510164294.6)中所述连翘苷衍生物相同；连翘脂素葡萄糖 醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸与专利申 请（申请号：201510320579. 4,优先权号：201410825547. 5)中的相同。
[0040] 实施例1连翘苷片剂
[0041] 1、按照如下配比准备原料
[0042] 连翘苷（纯度86%) 500g 淀粉 1000 g 滑石粉 15g (1%) 硬脂酸镤 15g(l%)
[0043] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压 制成10000片。
[0044] 实施例2连翘苷胶囊剂
[0045] 1、按照如下配比准备原料
[0046] 连翘苷（纯度6〇%) 200g
[0047] 淀粉 1000g
[0048] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0049] 实施例3连翘苷胶囊剂
[0050] 1、按照如下配比准备原料
[0051] 连翘苷（纯度98 % ) 500g
[0052] 淀粉 1000g
[0053] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0054] 实施例4连翘苷片剂
[0055] 1、按照如下配比准备原料
[0056] 连翘苷（纯度63%) 50g 桂枝提取物 210 g 淀粉 1000 g 滑石粉 12.6g 硬脂酸镁 12.6g
[0057] 2、将连翘苷、桂枝提取物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混 合均匀后压制成10000片。
[0058] 实施例5连翘苷胶囊剂
[0059] 1、按照如下配比准备原料
[0060] 连翘苷（纯度98 % ) 300g
[0061] 白芍提取物 230g
[0062] 淀粉 1000g
[0063] 2、将连翘苷、白芍提取物和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0064] 实施例6连翘苷颗粒剂
[0065] 1、按照如下配比准备原料
[0066] 连翘苷（纯度92%) 500g
[0067] 防风提取物 300g
[0068] 鹿糖粉 5000g
[0069] 2、将连翘苷、防风提取物和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0070] 实施例7连翘苷口服液
[0071] 1、按照如下配比准备原料
[0072] 连翘苷 肉桂提取物 3:g 白芷提取物 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0073] 2、取连翘苷、肉桂提取物、白芷提取物，用少量乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终 加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0074] 实施例8 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0075] 1、按照如下配比准备原料
[0076] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度66%) 500g 淀粉 1000 g 滑石粉 ：1_ 硬脂酸镁 I5g
[0077] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉 和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0078] 实施例9 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0079] 1、按照如下配比准备原料
[0080] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98 % ) 200g
[0081] 淀粉 1000g
[0082] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0083] 实施例10 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0084] 1、按照如下配比准备原料
[0085] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度60 % ) 500g
[0086] 淀粉 1000g
[0087] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0088] 实施例11 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0089] 1、按照如下配比准备原料
[0090] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 肉桂提取物 20 g 维生素 C 400 g 淀粉 1000 g 滑石粉 14.7g 硬脂酸镁 14.7g
[0091] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、肉桂提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后 制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0092] 实施例12 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0093] 1、按照如下配比准备原料
[0094] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 桂枝提取物 30: g 维屮尜C 600 g 浞粉 1000 g
[0095] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、桂枝提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后 装胶囊，制成10000粒。
[0096] 实施例13 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0097] 1、按照如下配比准备原料
[0098] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) 500g 白芷提取物 3:0 g 维 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0099] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均匀 制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0100] 实施例14 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0101] 1、按照如下配比准备原料
[0102] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷 4g 肉桂提取物 3g 白芷提取物 3g 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0103] 2、取33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、肉桂提取物，用少量乙醇溶 解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0104] 实施例15 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0105] 1、按照如下配比准备原料
[0106] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度66%) 500g 淀粉 10_g 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0107] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉 和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0108] 实施例16 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0109] 1、按照如下配比准备原料
[0110] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度97% ) 200g
[0111] 淀粉 1000g
[0112] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0113] 实施例17 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0114] 1、按照如下配比准备原料
[0115] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98 % ) 500g
[0116] 淀粉 1000g
[0117] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0118] 实施例18 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0119] 1、按照如下配比准备原料
[0120] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 肉桂提取物 20 g 维 400 g 淀粉 1000g 滑石粉 14.7g 硬脂酸镁 14.7g
[0121] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、肉桂提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后 制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0122] 实施例19 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0123] 1、按照如下配比准备原料
[0124] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 桂枝提取物 f 维生素 C 600 g 淀粉 1000 g
[0125] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、桂枝提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后 装胶囊，制成10000粒。
[0126] 实施例20 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0127] 1、按照如下配比准备原料
[0128] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%> 5：00g 白芷提取物 30 g 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0129] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均匀 制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0130] 实施例21 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0131] 1、按照如下配比准备原料
[0132] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷 4g 防风提取物 3g 白芷提取物 3g 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0133] 2、取9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、防风提取物，用少量乙醇溶解 后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0134] 实施例22 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0135] 1、按照如下配比准备原料
[0136] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度66%) 500g 淀粉 1000 g 滑石粉 1% 硬脂酸镁 I5g
[0137] 2、将33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒， 加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0138] 实施例23 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0139] 1、按照如下配比准备原料
[0140] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度97% ) 200g
[0141] 淀粉 1000g
[0142] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成 10000 粒。
[0143] 实施例24 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0144] 1、按照如下配比准备原料
[0145] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98% ) 500g
[0146] 淀粉 l〇〇〇g
[0147] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成 10000 粒。
[0148] 实施例25 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0149] 1、按照如下配比准备原料
[0150] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 防风提取物 20 g 维生素 C 400 g 淀粉 1000 g 滑石粉 M.7g 硬脂酸镁 14.7g
[0151] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、防风提取物、维生素 C和淀粉 混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0152] 实施例26 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0153] 1、按照如下配比准备原料
[0154] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 桂枝提取物 30 g: 维生素 C 600 g 淀粉 1000 g
[0155] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、桂枝提取物、维生素 C和淀粉 混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0156] 实施例27 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0157] 1、按照如下配比准备原料
[0158] 3.3, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) 500：g 白芷提取物 30 g 维生素 C 600 g 鹿糖粉 5000 g
[0159] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、维生素 C和蔗糖 粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0160] 实施例28 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0161] 1、按照如下配比准备原料
[0162] 31，M-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300g 白芷提取物 30 g 维牛.茗C 600 g
[0163] 蔗糖粉 5()00 g
[0164] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、维生素 C和蔗糖 粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0165] 实施例29 33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0166] 1、按照如下配比准备原料
[0167] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷4g 防风提取物 3g 白芷提取物 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0168] 2、取33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、防风提取物，用少 量乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0169] 实施例30连翘苷和连翘脂素组合物片剂制备
[0170] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0171] 连-翅苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 500g 淀粉 480g 滑石粉 10g 硬脂酸镁 10g
[0172] 2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂 酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0173] 实施例31连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0174] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0175] 连翘苷/连翘脂素组合物（两者重量比为98: 2) 100g
[0176] 微晶纤维素 10000g
[0177] 2、取连翘苷98g、连翘脂素2g与微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成 10000 袋。
[0178] 实施例32连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0179] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0180] 连翘苷/连翘脂素组合物（两者重量比为98:2) 250g
[0181] 淀粉 2500g
[0182] 2、取连翘苷245g、连翘脂素5g与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0183] 实施例33-36连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0184] 实施例33-36中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与淀粉混合均匀 后装胶囊，各制成10000粒胶囊。
[0185]
[0186] 实施例：37-40连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0187] 实施例37-30中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与微晶纤维素混 合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0188]
[0189] 实施例41连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
[0190] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0191] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 500g 淀粉 380g 竹叶提取物 lOOg 滑石粉 l〇g 硬脂酸镁 l〇g
[0192] 2、称取连翘苷490g、连翘脂素10g与竹叶提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均 匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0193] 实施例42连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0194] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0195] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 250g 高良姜提取物 250g 竹叶提取物 250g
[0196] 微晶纤维素 24500g
[0197] 2、取连翘苷245g、连翘脂素5与高良姜提取物、竹叶提取物粉末混合均匀，再与微 晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0198] 实施例43连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0199] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0200] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 250g 独活提取物 25% 秦究提取物 250g 白芍提取物 250g 淀粉 1000g
[0201] 2、连翘苷245g、连翘脂素5g与独活提取物、秦艽提取物、白芍提取物粉末混合均 匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0202] 实施例44连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
[0203] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0204] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为80:20) 500g 淀粉 480g 秦艽提取物 500g 滑石粉 10g 硬脂酸镁 l〇g
[0205] 2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与秦艽提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀 后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压，制成10000片。
[0206] 实施例45连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0207] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0208] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为90:10) 1000g 防风提取物 500g 桂枝提取物 50% 微晶纤维素 10000g
[0209] 2、取连翘苷900g、连翘脂素100g与上述提取物（防风、桂枝）粉末混合均匀，再与 微晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0210] 实施例46连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0211] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0212] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为94:6) 2000g 防风提取物 250g 桂枝提取物 500g 秦艽提取物 250g 淀粉 lOOOg
[0213] 2、连翘苷1880g、连翘脂素120g与上述提取物（防风、桂枝、秦艽）粉末混合均匀， 再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0214] 试验例1.连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物对小鼠醋酸扭痛模型 镇痛效果的研究
[0215] 1试验材料
[0216] 1.1药品与试剂
[0217] 连翘苷（含量> 98% )，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，经高 效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为 99. 5%，并用中国药品生物制品含量测定用连翘苷对照品标定和确认其含量为99. 5%。批 号：20130303。
[0218] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物A，含量> 98% )，白色粉末，大 连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130301。经高效液相色谱两种检测器紫外检测 器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98. 5%。
[0219] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物B，含量> 98% )，白色粉末，大 连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130302。经高效液相色谱两种检测器紫外检测 器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99. 2%。
[0220] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物C，含量>98%)，白 色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130301。经高效液相色谱两种检测 器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98. 7%。
[0221] 连翘苷/连翘脂素组合物A，连翘苷（含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物 开发有限公司生产，批号：20130303 ;连翘脂素（含量> 98% )，白色粉末，大连富生天然药 物开发有限公司生产，批号：20130301 ;连翘苷与连翘脂素的重量之比为98 :2。
[0222] 连翘苷/连翘脂素组合物B，连翘苷（含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物 开发有限公司生产，批号：20130303 ;连翘脂素（含量> 98% )，白色粉末，大连富生天然药 物开发有限公司生产，批号：20130301 ;连翘苷与连翘脂素的重量之比为90 :10。
[0223] 阳性对照药：阿司匹林片（远大医药（中国）有限公司，批号：130805,批准文号： 国药准字H42021692,规格0· 3/片）
[0224] 醋酸（天津市富宇精细化工有限公司）；PGE2定量EIA试剂盒（美国R&B公司产 品）。1. 2实验动物
[0225] 昆明种小鼠（3月龄），体重18. 2 ± 3. 4g，雌雄各半，购自大连医科大学实验动物中 心，质量合格证号：SCXK (13) 2012-0009。
[0226] 2试验方法：
[0227] 2. 1剂量选择
[0228] 根据受试物的人体推荐用量及样品的最大可能灌胃剂量设置3个连翘苷实验组， 即连翘苷低、中、高剂量组，剂量分别为3、6、12mg/kg ;
[0229] 连翘苷衍生物A、B、C分别设置9个连翘苷衍生物实验组，即连翘苷衍生物A低、 中、高剂量组，剂量分别为3、6、12mg/kg ;连翘苷衍生物B低、中、高剂量组，剂量分别为3、6、 12mg/kg ;连翘苷衍生物C低、中、高剂量组，剂量分别为3、6、12mg/kg ;
[0230] 连翘苷/连翘脂素组合物A、B分别设置6个连翘苷/连翘脂素实验组，即连翘苷 /连翘脂素 A低、中、高剂量组，剂量分别为3、6、12mg/kg ;连翘苷/连翘脂素 B低、中、高剂 量组，剂量分别为3、6、12mg/kg。
[0231] 另设一个空白对照组、阳性药物对照组（阿司匹林，20mg/kg)和连翘脂素对照组 (12mg/kg)。2. 2分组与给药
[0232] 取健康昆明种小鼠210只，各组雌雄各半，随机分为21组，每组10只，即空白对照 组、连翘苷药组（低，中，高三个剂量组）、连翘苷衍生物A、B、C (低，中，高三个剂量组）、连 翘苷/连翘脂素组合物A、B (低，中，高三个剂量组）、阳性药对照组，连翘脂素对照组。
[0233] 其中空白对照组灌胃给予生理盐水，其他各给药组按照"2. 1剂量选择"确定的剂 量灌胃给药，给药lh后，21组小鼠均腹腔注射浓度为1. 1 %的醋酸0. 2ml，记录各组小鼠的 扭体潜伏期（即从注射醋酸至扭体的时间）及其在15min内扭体的次数，若15min内未扭 体，潜伏期按15min记录。计算药物对扭体反应的抑制率，评判药物镇痛效果。小鼠扭体反 应15min后，把上述210只小鼠颈椎脱白法处死，用蒸馏水5ml充分洗涤腹腔，收集洗涤液， 1000r/min离心10min，取上清液0. 25mL，加0. 5mol/L的氢氧化钠-甲醇溶液2ml，50°C保 温20min，用5ml甲醇稀释，于紫外-可见光分光光度计278nm波长处测定其吸光度（A)值， 以每克组织相应的A值表示PGE2的相对含量。
[0234] 扭体反应的抑制率（％) =(空白对照组扭体均数-给药组扭体均数）/空白对照 组扭体均数X 100%
[0235] 2. 3数据处理
[0236] 用SPSS10. 0统计软件包进行统计学处理，所有数据以（X土s )表示，以P〈0. 05为 差异有统计学意义，以p〈0.01为差异有极显著的统计学意义。
[0237] 表1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物对小鼠醋酸扭体反应的影 响（x±s, n = 1〇)
[0238]
[0239] 从实验结果可知，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物可使小鼠扭体 反应的潜伏期延长，且15min内扭体次数减少，而连翘脂素对小鼠扭体反应的潜伏期没有 影响，15min内扭体次数与空白对照组相同。PGE2是一种重要的疼痛介质，在疼痛的发生中 起着重要的作用，组织在受到损伤和炎症时局部可释放出PGE2、组胺和白三烯等炎性致痛 物质而引起疼痛。且PGE2既可直接刺激神经末梢引起疼痛，提高痛觉感受器对其他致痛因 子的敏感性，也可启动疼痛所介导的信号转导通路。从实验结果可知，连翘苷、连翘苷衍生 物、连翘苷/连翘脂素组合物均可明显降低醋酸致痛小鼠腹腔中PGE2的含量。说明连翘苷、 连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物具体明显的镇痛作用。
[0240] 实验例2连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物对小鼠热板测试舔足 反应的影响
[0241] 1试验材料
[0242] 1. 1药品与试剂
[0243] 连翘苷、33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物A)、9_羟基-连翘脂素 葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物B)、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍 生物C)、连翘苷/连翘脂素组合物A、连翘苷/连翘脂素组合物B与试验例1相同；
[0244] 阳性对照药：阿司匹林片（远大医药（中国）有限公司，批号：130805,批准文号： 国药准字H42021692,规格0· 3/片）
[0245] 1. 2实验动物
[0246] 昆明种小鼠（3月龄），体重18. 9±2. lg，雌性，购自大连医科大学实验动物中心， 质量合格证号：SCXK (13) 2012-0011。
[0247] 2试验方法：
[0248] 2. 1剂量选择
[0249] 根据受试物的人体推荐用量及样品的最大可能灌胃剂量设置3个连翘苷实验组， 即连翘苷低、中、高剂量组，剂量分别为3、6、12mg/kg ;
[0250] 连翘苷衍生物A、B、C分别设置9个连翘苷衍生物实验组，即连翘苷衍生物A低、 中、高剂量组，剂量分别为3、6、12mg/kg ;连翘苷衍生物B低、中、高剂量组，剂量分别为3、6、 12mg/kg ;连翘苷衍生物C低、中、高剂量组，剂量分别为3、6、12mg/kg ;
[0251] 连翘苷/连翘脂素组合物A、B分别设置6个连翘苷/连翘脂素实验组，即连翘苷 /连翘脂素 A低、中、高剂量组，剂量分别为3、6、12mg/kg ;连翘苷/连翘脂素 B低、中、高剂 量组，剂量分别为3、6、12mg/kg。
[0252] 另设一个空白对照组、阳性药物对照组（阿司匹林，20mg/kg)和连翘脂素对照组 (12mg/kg)。
[0253] 2. 2分组与给药
[0254] 将雌性小鼠放在50°C热板上，测定每只小鼠的舔足潜伏期（指小鼠从足部接触热 板到舔足所用的时间）。选择疼痛反应潜伏期在5-30s的小鼠为合格鼠，剔除过敏（<5s)或 反应迟钝（>30s)的个体，24h后进行试验。
[0255] 取合格小鼠210只，随机分为21组，即空白对照组、连翘苷药组（低，中，高三个剂 量组）、连翘苷衍生物A、B、C (低，中，高三个剂量组）、连翘苷/连翘脂素组合物A、B (低， 中，高三个剂量组）、阳性药对照组，连翘脂素对照组。将小鼠置于50°C的热板上，首先测定 21个组的基础潜伏期，给药前测两次（间隔10m i n)，取其平均值，然后空白对照组灌胃给 予生理盐水，其他各给药组按照"2. 1剂量选择"确定的剂量灌胃给药，测定各组在给药后 30,60,90,120min舔足潜伏期的变化。
[0256] 热板舔足的潜伏期延长的百分率（％) = (给药后的舔足潜伏期一基础潜伏期）/ 基础潜伏期X 100%
[0257] 表2连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物对小鼠热板测试舔足反应 的影响（X：t: s，η = 10)
[0258]
[0259] 表3连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素对小鼠热板实验中的舔足潜伏期 延长率（X±s> η = 10)
[0260]
[0261] 从实验结果可知，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物可使小鼠热板 测试舔足反应的潜伏期明显延长，而连翘脂素对小鼠热板测试舔足反应的潜伏期无明显的 影响。上述实验结果说明，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物具有明显的镇 痛作用，而连翘脂素基本没有镇痛作用。
【主权项】
1. 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备用于缓解和/或治疗疼痛 的药物或保健品中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷 与连翘脂素组合物和药学上可接受的载体组成。3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗 粒剂、糖浆剂、溶液剂形式存在。4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯度为 彡1% ;连翘苷与连翘脂素组合物的含量彡1%。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯度为1 %~ 98% ;连翘苷与连翘脂素组合物的含量为1 %~98%。6. -种缓解或/和治疗疼痛的药物或保健品，其特征是含有连翘苷、连翘苷衍生物或 连翘苷与连翘脂素组合物。7. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯 度为彡1% ;连翘苷与连翘脂素组合物的含量彡1%。8. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷 与连翘脂素组合物的重量与所述药物或保健品的总重量之比为〇. 01-10 :1〇〇。9. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷与连翘脂素组合物选择 连翘脂素和连翘苷与α_、β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素 和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。10. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是还包括桂枝提取物、白芍提取物、 防风提取物、白芷提取物、竹叶提取物、肉桂提取物、高良姜提取物、独活提取物、秦艽提取 物、维生素 C及其衍生物或维生素 Ε及其衍生物中的一种或多种。
【文档编号】A23L33/105GK106063792SQ201510679456
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年10月19日 公开号201510679456.X, CN 106063792 A, CN 106063792A, CN 201510679456, CN-A-106063792, CN106063792 A, CN106063792A, CN201510679456, CN201510679456.X
【发明人】惠敏, 富力, 王凯乾, 鲁明明, 王硕, 樊宏宇, 柳洋, 刘正贤
【申请人】富力