连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物在制备消肿药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗肿胀药物中的新应用。试验证明，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物治疗肿胀的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗连肿胀药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗肿胀及其并发症提供了一种新的药物来源。
【专利说明】
连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物在制备消 肿药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，涉及一种治疗消肿的药物或保健食品，特别涉及一种中药 连翘及连翘叶提取成分在缓解和/或治疗肿胀药物或保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002] 水运行失常与中医"水肿、腰痛、鼓胀、消渴、血瘀证"等证范畴有关。水肿是体内水 液潴留所致，在《内经》中称之为"7K"并根据不同症状分为风水、石水、涌水。《灵枢·水胀》 篇对其症状作了详细的描述，"水之始起也，目窠上微肿，如新卧起之状，其颈脉动，时咳，阴 股间寒，足胫肿，腹乃大，其水已成矣。以手按其腹，随手而起，如裹水之状，此其候也。"可见 在那个时代对水肿已有了明确的认识。《金匮要略》中有"风水、皮水、石水、正水、黄汗"五水 之称。中医认为水肿其主要由情绪失调、劳倦内伤，或饮食失调而致肺失通调，脾失运化，肾 不主水，肺、脾、肾功能失调，导致气化不利，津液输布失常，引起水液潴留，泛滥于肌肤;随 着病程的延长，水肿进一步发展因实致虚，向阴阳两虚致水湿溺毒内停的病变发展趋向，导 致络脉瘀血则始终贯穿于其中，可见血瘀与水肿的病理兼并存在。《景岳全书?肿胀》指出： "凡水肿等证，乃肺、脾、肾三脏相干之病，盖水为至阴，故其本在肾;水化于气，故其标在肺； 水唯畏土，故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所 主而妄行"。因此，肺、脾、肾三脏在水肿证生理、病理的发生和发展过程中扮演着非常重要 的角色，其中血瘀的病理状态是共同的存在的。
[0003] 其中肺"水道通调"，水液始能下输膀胱，那么"水道"不通调时，会出现什么情况 呢？《灵枢?五味论》云："酸入于胃，其气涩以收，上之两焦，弗能出入也，不出即留于胃中， 胃中和温，则下注膀胱。膀胱之胞薄以懦，得酸则缩绻，约而不通，水道不行，故癃。"从水道 通调，水液下输膀胱;水道不通，则出现癃闭之疾来看，"水道"与尿液的生成和排泄有关。 《灵枢?邪气脏腑病形》"三焦病者，腹气满，小腹尤坚，不得小便，窘急，溢则水，留即为胀"。 若肺失宣降，水津不能通调输布，便可使水湿停聚，变为溢饮、支饮、悬饮或者风水。
[0004] 中医认为水肿病机为外邪犯肺，肺失肃降，气机壅滞，上逆则喘，中阻则满，热迫血 瘀，瘀热互结，壅滞于肺，致肺通调水道功能失司，水液内停。因此中医认为病机关键在于 热、瘀、水(湿)等方面。可见肺脏内虚或受外邪入侵，水道失于通调，上至鼻窍，下至二阴，外 至皮毛，内至脏腑，皆可致水运行异常。肺在水运行过程中起着总体调控的作用，肺脏功能 失调，则会影响水的运行。因血瘀证始终贯穿于水肿证的始末，故临床上在"发汗"、"利小 便"的基础上，施以活血之法，以祛瘀。
[0005] 连翘是中药临床常用传统药物之一，应用广泛，用量巨大，它具有清热解毒、消肿 散结、清除自由基的功能，临床上常与其他的中草药制成配方，用于各类水肿治疗。但是，其 中具体活性成分尚不清楚，
【发明人】经过艰苦探索，制备提取了其中活性单体化合物连翘苷， 并经化学合成，制备了相应的衍生物，进行了一系列的药理活性研究，发现连翘苷、连翘苷 衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物具有抑制肿胀，增强人体免疫功能活性，为肿胀患者开 辟了新的治疗途经。
[0006]
[0007] 本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从连翘及连翘叶中 提取其治疗水肿的有效成分连翘苷，并经进一步研究合成制备了连翘苷衍生物。可以为肿 胀患者提供一种高效低毒的药物。
【发明内容】
[0008] 本发明的首要目的是提供连翘苷及连翘苷衍生物缓解或/和治疗肿胀疾病的性能 和功效，并提供连翘苷及连翘苷衍生物新的药用用途，即在治疗、调理和缓解肿胀的药物或 保健食品中的新应用。
[0009] 为实现上述目的，本发明一方面提供一种连翘苷及连翘苷衍生物在制备用于消肿 药物或保健品中的应用。
[0010]其中，所述的肿胀为水肿，即治疗水肿，缓解和/或治疗肿胀，消肿即消除水肿。 [0011]在筛选具有治疗肿胀作用的天然活性成分的过程中，发明人发现连翘的化学成分 中连翘苷及连翘苷衍生物具有强烈的抑制肿胀的作用。
[0012] 其中，所述药物或保健品由连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物和 药学上可接受的载体组成。
[0013] 特别是，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
[0014] 特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（33-Hydroxy phi 1 lygenin-8-〇-0-D-glucuronide)、9_羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（9-Hydroxy phi 1 lygenin-8-〇-0-D_glucuronide)、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（33，34-Methylenedioxy phillygenin_8-〇-0-D-glucuronide)、连翅脂素葡萄糖酸酸甲酯（（2R, 3R,4R,5S)-methy16-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4~c] furan-1-y1)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5~trihydroxyte tra hydr〇-2H-pyran-2-〇&1*13(?713七6)、连翘脂素葡萄糖醛酸钠（8〇(1;[11111(21?，31?，41?，53)-6-(5-((11?，43)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4~c]furan-1-y1)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2_carboxylate)、连翅脂素葡萄糖酸酸钾（potassium (2R,3R,4R,5S)-6-(5-((lR,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-l _yl)_2_methoxyphenoxy)_3,4,5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2_carboxylate)、连 翘脂素葡萄糖醛酸（（2R，3R，4R，5S)-6-(5-((lR，4S)-4-(3,4-dimeth〇Xyphenyl) hexahydrofuro[3,4~c]furan-1-y1)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5~trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxy 1 i c ac id);优选为33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂 素葡萄糖醛酸苷、33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、 连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。
[0015]特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2~ 98:2~98;优选为2-10:90-98;进一步优选为80:20或20:80，进一步优选为90:10或10:90， 更进一步优选为98:2或2:98;再进一步优选为98:2。
[0016]其中，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1 %，优选为多30 %，进一步优选为多 60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物含量多 1%，优选为^30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为彡 98% 〇
[0017] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量为1 %~98% ;优选为30~80% ;连翘苷 与连翘脂素组合物含量为1 %~98% ;优选为30~80%。
[0018] 特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非 活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（Handbook of Pharmaceutical excipients，第 2版，由 A.Wade 和 P.J.Weller 编辑；American Pharmaceutical Association出片反，Washington and The Pharmaceutical Press , London, 1994)等工具书中找到。
[0019] 尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等;润滑剂，如硬脂酸镁等;崩解剂，如 微晶纤维素等;填充剂，如乳糖等;粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等;甜味剂;抗氧化剂;防腐 剂、矫味剂、香料等；
[0020] 其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂形式存在。
[0021] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量多1 %，优选为多30 %，进一步优选为多 60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物含量多 1%，优选为^30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为彡 98% 〇
[0022] 本发明另一方面提供一种含有连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物 的用于消肿的药物或保健品。
[0023] 其中，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
[0024]特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂 素葡萄糖醛酸苷、33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、 连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸;优选为33-羟基-连 翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄 糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。 [0025]其中，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2~98: 2~98;优选为2-10:90-98;进一步优选为80:20或20:80，进一步优选为90:10或10:90，更进 一步优选为98:2或2:98;再进一步优选为98:2。
[0026]特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1 %，优选为多30%，进一步优选为 多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物含量 多1 %，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多 98% 〇
[0027]尤其是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为1%~98%;优选为30 ~80%，更进一步优选为60% ;连翘苷与连翘脂素组合物含量多1 %，优选为1 %~98% ;优 选为30~80 %，更进一步优选为60 %。
[0028] 特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的重量与所述药 物或保健品的总重量之比为〇. 01-10:100,优选为0.1~10:100,进一步优选为1~10:100。
[0029] 其中，所述连翘苷/连翘脂素组合物以连翘苷和连翘脂素以单体组成、或采用溶剂 加热提取方法制备而成的连翘脂素-连翘苷提取组合物，或连翘脂素和连翘苷与环糊精或 环糊精的衍生物组合而成连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物。
[0030] 特别是，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物选择连翘脂素和连翘苷与α-、β-或 γ -环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素和连翘苷与α-、β-或γ -环糊精或 其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。
[0031 ]其中，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物中连翘苷和连翘脂素重量与环糊精或 环糊精的衍生物的重量之比为1:1-50。
[0032]特别是，所述环糊精为α-或β-、γ-环糊精;所述环糊精衍生物为羟乙基-环糊精、 2，6-二甲基-环糊精、2，3，6-三甲基-环糊精、2，6-二乙基-环糊精、2，3，6-三乙基-环糊精、 麦芽糖基-环糊精或磺丁醚环糊精、对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)取代的β-环糊精、6-位取代 的β-⑶对甲基苯磺酸酯(β-环糊精-6-OTs )、2-氧羟丙基-β-环糊精、2-位单取代的对甲基苯 磺酸酯(β-环糊精-2-〇Ts)、i3_环糊精对甲基苯磺酸酯(T 〇Syl-i3-CD)、i3-环糊精的星形大分 子PCL-(Tos)7-i3-CD。特别是，所述药物或保健品中还包括白术提取物、甘草提取物、生姜提 取物、大枣提取物、紫花地丁提取物、甘草提取物、野菊花提取物、蒲公英提取物、丹皮提取 物、赤芍提取物，苦参提取物、土茯苓提取物、黄柏提取物、大黄提取物、维生素 C及其衍生物 或维生素 E及其衍生物。
[0033]与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
[0034] 1、本发明对已知化合物连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物发掘了新 的药用价值，将其用于缓解、治疗肿胀，并可制备成缓解和/或治疗肿胀(消肿)药物或保健 食品，从而为连翘及连翘叶药材的应用开拓了一个新的领域。
[0035] 2、本发明的系列试验研究证明连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物具 有显著的缓解、治疗肿胀的功效。
[0036] 3、本发明的已知化合物连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物药理作用 强，用于治疗肿胀、消除水肿的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具 有良好的药用前景。
[0037] 4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种 剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。
[0038] 5、本发明既可采用单一成分的连翘苷及连翘苷衍生物活性成分制备缓解和治疗 肿胀的药物，又可采用连翘苷及连翘苷衍生物与其它活性成分(例如与白术提取物、甘草提 取物、生姜提取物、大枣提取物、紫花地丁提取物、甘草提取物、野菊花提取物、蒲公英提取 物、丹皮提取物、赤芍提取物，苦参提取物、土茯苓提取物、黄柏提取物、大黄提取物、维生素 C及其衍生物或维生素 E及其衍生物。）共同组方，制备治疗消肿的复方药物。
【具体实施方式】
[0039] 下面通过【具体实施方式】来进一步描述本发明所述配方的有益效果，这些实施例包 括了本发明的连翘苷、连翘苷衍生物的胶囊、片剂、软胶囊剂的药效学试验。这些实施例仅 是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离 本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但 这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0040] 本发明中所述连翘苷衍生物33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素 葡萄糖醛酸苷、33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷与专利申请（申请号： 201510319303.4,优先权号：201510164294.6)中所述连翘苷衍生物相同；连翘脂素葡萄糖 醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸与专利申 请（申请号：201510320579.4，优先权号：201410825547.5)中的相同。
[0041] 实施例1连翘苷片剂
[0042] 1、按照如下配比准备原料 连翘苷（纯度50%) 500g 淀粉 1000 g
[0043] 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0044] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制 成10000片。
[0045] 实施例2连翘苷胶囊剂
[0046] 1、按照如下配比准备原料
[0047] 连翘苷（纯度94%) 200g
[0048] 淀粉 l〇〇〇g
[0049] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0050] 实施例3连翘苷胶囊剂
[00511 1、按照如下配比准备原料
[0052] 连翘苷（纯度98%) 500g
[0053] 淀粉 l〇〇〇g
[0054] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0055] 实施例4连翘苷片剂
[0056] 1、按照如下配比准备原料 连翘苷（纯度63%) 50g 白术提取物 200 g 维生素 C 400 g
[0057] 淀粉 1000 g 滑石粉 1% 硬脂酸镁 1%
[0058] 2、将连翘苷、白术提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬 脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0059] 实施例5连翘苷胶囊剂
[0060] 1、按照如下配比准备原料 连翘苷（纯度98%) 300g 甘草提取物 400 g
[0061] 维牛.也<： 600 g 淀粉 1000 g
[0062] 2、将连翘苷、甘草提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0063] 实施例6连翘苷颗粒剂
[0064] 1、按照如下配比准备原料 连翘苷（纯度92%) 300g 生姜提取物 200 g
[0065] t + 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0066] 2、将连翘苷、生姜提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000 袋。
[0067]实施例7连翘苷口服液 [0068] 1、按照如下配比准备原料 连翘苷 4g:
[0069] 蒲公英提取物 3g 大枣提取物 3g
[0070] 葡萄糖糖浆 5g 全方最终加去离子水至100%?
[0071] 2、取连翘苷、蒲公英提取物、大枣提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加 去离子水至l〇〇ml，即得。
[0072]实施例8 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂 [0073] 1、按照如下配比准备原料 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度%:) 50flg 淀粉 1000 g
[0074] 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0075] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉 和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0076]实施例9 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂 [0077] 1、按照如下配比准备原料
[0078] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度60%) 200g
[0079] 淀粉 l〇〇〇g
[0080] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。 [0081 ]实施例10 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0082] 1、按照如下配比准备原料
[0083] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98%) 500g
[0084] 淀粉 l〇〇〇g
[0085] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。 [0086]实施例11 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0087] 1、按照如下配比准备原料 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 5%: 甘草提取物 20 g
[0088] 维'4:. ^C 400 g 淀粉 1000 g 滑石粉 14.7g
[0089] 硬脂酸镁 14.7g
[0090] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、甘草提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后制 粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0091] 实施例12 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0092] 1、按照如下配比准备原料 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 紫花地丁提取物 3Q g
[0093] 维生素 C 600 g 淀粉 1000 g
[0094] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、紫花地丁提取物、维生素 C和淀粉混合均匀 后装胶囊，制成10000粒。
[0095] 实施例13 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0096] 1、按照如下配比准备原料 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸(纯度92%) 500g 丹皮提取物 30 g
[0097] 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0098] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、丹皮提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均匀制 成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0099] 实施例14 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液 [0100] 1、按照如下配比准备原料 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 4g 甘草提取物 3g
[0101] 丹皮提取物 3g 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0102] 2、取33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、丹皮提取物、甘草提取物，用乙醇溶解后加 入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0103] 实施例15 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0104] 1、按照如下配比准备原料 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度66%) 500g 淀粉 1000g
[0105] 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0106] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和 硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0107] 实施例16 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0108] 1、按照如下配比准备原料
[0109] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度97 % ) 200g
[0110] 淀粉 1000g
[0111] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0112] 实施例17 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0113] 1、按照如下配比准备原料
[0114] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98 % ) 500g
[0115] 淀粉 l〇〇〇g
[0116] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0117] 实施例18 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0118] 1、按照如下配比准备原料 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 甘草提取物 20 g 维生素 C 400 ??
[0119] 淀粉 1000 g 滑石粉 11 硬脂酸镁 14.7g
[0120] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、甘草提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后制 粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0121 ]实施例19 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0122] 1、按照如下配比准备原料 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98% > 300 g
[0123] 紫花地丁提取物 30 g 维牛600 g
[0124] 淀粉 1000 g
[0125] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、紫花地丁提取物、维生素 C和淀粉混合均匀 后装胶囊，制成10000粒。
[0126] 实施例20 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0127] 1、按照如下配比准备原料 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) 500g 丹皮提取物 30 g
[0128] 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0129] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、丹皮提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均匀制 成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0130] 实施例21 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0131] 1、按照如下配比准备原料 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 4g 大黄提取物 3g
[0132] 丹皮提取物 3g 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0133] 2、取9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、丹皮提取物、大黄提取物，用乙醇溶解后加 入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至100ml，即得。
[0134] 实施例22 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0135] 1、按照如下配比准备原料 33.., 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度66%) 5Q0g 淀粉 1000 g
[0136] 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0137] 2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加 入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0138] 实施例23 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0139] 1、按照如下配比准备原料
[0140] 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度97%) 200g
[0141] 淀粉 l〇〇〇g
[0142] 2、将33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成 10000粒。
[0143] 实施例24 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0144] 1、按照如下配比准备原料
[0145] 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98 % ) 500g
[0146] 淀粉 l〇〇〇g
[0147] 2、将33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成 10000粒。
[0148] 实施例25 33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0149] 1、按照如下配比准备原料 33:，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63:%) 5% 大黄提取物 20 g 维牛. iKC 400 e
[0150] 淀粉 1000 g 滑石粉 14.7g 硬脂酸镁 14.7g
[0151] 2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、大黄提取物、维生素 C和淀粉混 合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0152] 实施例26 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0153] 1、按照如下配比准备原料 33:, :34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 紫花地丁提取物 30 g
[0154] 维生素 C 600 g 淀粉 1000 g
[0155] 2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、紫花地丁提取物、维生素 C和淀 粉混合均匀后装胶囊，制成1 〇〇〇〇粒。
[0156] 实施例27 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0157] 1、按照如下配比准备原料 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) 500g 丹皮提取物 30 g
[0158] 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0159] 2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、丹皮提取物、维生素 C和蔗糖粉 混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0160] 实施例28 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0161] 1、按照如下配比准备原料 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度如％> 300g 丹皮提取物 30 g
[0162] 维生素 C 600 g 蔗糖粉 500Q g 制成10000袋
[0163] 2、将33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、丹皮提取物、维生素 C和蔗糖粉 混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0164] 实施例29 33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0165] 1、按照如下配比准备原料 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 4g 大黄提取物 3g
[0166] 丹皮提取物 jg 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0167] 2、取33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、丹皮提取物、大黄提取物，用乙 醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0168] 实施例30连翘苷和连翘脂素组合物片剂制备
[0169] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂： 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2.) 500g
[0170] 淀粉 480g 滑石粉 10g
[0171] 硬脂酸镁 10g
[0172] 2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂 酸镁混合均匀后压制成1 〇〇〇〇片。
[0173] 实施例31连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0174] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0175] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 100g
[0176] 微晶纤维素 10000g
[0177] 2、取连翘苷98g、连翘脂素2g与微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000 袋。
[0178] 实施例32连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0179] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0180] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 250g
[0181] 淀粉 2500g
[0182] 2、取连翘苷245g、连翘脂素5g与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0183] 实施例33-36连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0184] 实施例33-36中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与淀粉混合均匀后 装胶囊，各制成10000粒胶囊。
[0186] 实施例:37-40连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0187] 实施例37-30中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与微晶纤维素混合 均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0189] 实施例41连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
[0190] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂： 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2} SOOg 淀粉 380g
[0191] 生姜提取物 100g 滑石粉 10:g 硬脂酸镁 10g
[0192] 2、称取连翘苷490g、连翘脂素10g与生姜提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀 后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0193] 实施例42连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0194] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂： 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 25〇g 野菊花提取物 250g
[0195] 生姜提取物 25% 微晶纤维素 24500g
[0196] 2、取连翘苷245g、连翘脂素5与野菊花提取物、生姜提取物粉末混合均匀，再与微 晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0197] 实施例43连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0198] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂： 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 250g 苦参提取物 250g
[0199] 黄柏提取物 250g 白术提取物 250g 淀粉 lOOOg
[0200] 2、连翘苷245g、连翘脂素5g与苦参提取物、黄柏提取物、白术提取物粉末混合均 匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0201 ]实施例44连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
[0202] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂： 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为S0:20) 500g
[0203] 淀粉 480g 黄柏提取物 500g 滑石粉 l〇g
[0204] 硬脂酸镁 10g
[0205] 2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与黄柏提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后 制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压，制成10000片。
[0206] 实施例45连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0207] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂： 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为90:10) lOOOg 大黄提取物 500g
[0208] 紫花地丁提取物 500g 微晶纤维素 lOOOOg
[0209] 2、取连翘苷900g、连翘脂素100g与上述提取物(大黄、紫花地丁)粉末混合均匀，再 与微晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0210] 实施例46连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0211] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂： 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为94:6) 2000g 大黄提取物 250g
[0212] 土茯苓提取物 500g 黄柏提取物 250g 淀粉 lO.OOg·
[0213] 2、连翘苷1880g、连翘脂素120g与上述提取物(大黄、土茯苓、黄柏)粉末混合均匀， 再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0214] 试验例1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物对小鼠足跖部外伤性瘀 血肿胀的影响
[0215] 1实验材料
[0216] 1.1药物与试剂
[0217] 连翘苷，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，经高效液相色谱两种检 测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99.5 %，并用中国药品 生物制品含量测定用连翘苷对照品标定和确认其含量为99.5%。批号:20130303。
[0218] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物A，含量>98 % )，白色粉末，大连 富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301。经高效液相色谱两种检测器紫外检测器 和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98.5%。
[0219] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物B，含量>98% )，白色粉末，大连富 生天然药物开发有限公司生产，批号= 20130302。经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和 蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99.2%。
[0220] 33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物C，含量>98%)，白色 粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号= 20130301。经高效液相色谱两种检测器 紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98.7%。
[0221] 连翘脂素(含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号： 20130301
[0222] 连翘苷/连翘脂素组合物A，连翘苷(含量> 98 % )，白色粉末，大连富生天然药物开 发有限公司生产，批号= 20130303;连翘脂素(含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物开 发有限公司生产，批号:20130301;连翘苷与连翘脂素的重量之比为98:2。
[0223] 连翘苷/连翘脂素组合物B，连翘苷(含量> 98 % )，白色粉末，大连富生天然药物开 发有限公司生产，批号= 20130303;连翘脂素(含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物开 发有限公司生产，批号:20130301;连翘苷与连翘脂素的重量之比为90:10。
[0224] 阳性对照药：三七伤药片（吉泰安（四川）药业有限公司，批准文号：国药准字 Z51020115,规格:每片重 0.35g，批号 20150106)。
[0225] 1.2实验动物
[0226] 昆明种小鼠，6-8W龄，体重18_22g，购自大连医科大学实验动物中心，质量合格证 号：SCXK(13)2013-0003。
[0227] 2实验方法
[0228] 2.1分组及给药
[0229] 取上述健康雄性小鼠168只，适应环境4d后按体重随机分成21组：阴性对照组，阳 性药对照组，连翘脂素组，连翘苷高、中、低剂量组，连翘苷衍生物A高、中、低剂量组，连翘苷 衍生物B高、中、低剂量组;连翘苷衍生物C高、中、低剂量组;连翘苷/连翘脂素组合物A高、 中、低剂量组;连翘苷/连翘脂素组合物B高、中、低剂量组。阳性对照组给三七伤药片（50mg/ kg)，连翘苷三个组分别给予连翘苷低剂量组（36mg/kg)，中剂量组（72mg/kg)，高剂量组 (144mg/kg)，连翘苷衍生物A低剂量组(36mg/kg)，中剂量组（72mg/kg)，高剂量组（144mg/ kg)，连翘苷衍生物B低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组（144mg/kg)，连翘 苷衍生物C低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组（144mg/kg)，连翘苷/连翘脂 素组合物A低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组（144mg/kg)，连翘苷/连翘脂 素组合物B低剂量组（36mg/kg)，中剂量组（72mg/kg)，高剂量组（144mg/kg)，连翘脂素组 (144mg/kg)，灌胃，阴性对照组给予同体积水。
[0230] 2.2实验及实验结果
[0231] 取体重18-22g的昆明种小鼠，用内径3.2cm，长27cm的圆筒垂直压住小鼠左后足， 再用200g砝码从圆筒内自上而下垂直打击小鼠足跖部，造成左后足跖急性外伤性瘀血肿 胀。造型后将小鼠按体重随机分组。lh后开始给药，分组及剂量同2.1。连续给药5d。末次给 药后2h，将小鼠处死，在踝关节上4mm处剪下左右足称重，其差值即为肿胀度，并观察5d内瘀 斑消散时间，以瘀斑向外消散并扩展出趾蹼部为判定标准。结果见表1。
[0232] 表1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物对小鼠足跖部外伤性瘀血肿 胀的影响（X：±;S)_
[0235] 结果表明，连翘脂素不具有消肿的作用，连翘苷组、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂 素均对小鼠急性外伤性瘀血肿胀有明显抑制作用，并能明显促进瘀斑的吸收。而且连翘苷 与连翘脂素组合使用，具有协同增效作用，显著抑制急性外伤性瘀血肿胀，消肿作用明显。
[0236] 试验例2连翘苷、连翘苷衍生物，连翘苷/连翘脂素组合物对二甲苯致小鼠耳廓肿 胀的影响
[0237] 1实验材料
[0238] 1.1药物与试剂
[0239]连翘苷、33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物A，含量>98 % )、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物B，含量>98 % )、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄 糖醛酸苷(连翘苷衍生物C，含量>98%)、连翘脂素(含量>98%)、连翘苷/连翘脂素组合物 A、连翘苷/连翘脂素组合物B与试验例1相同。
[0240]阳性对照药:阿司匹林，天津中美史克制药有限公司生产，批号为20131122。
[0241] 1.2实验动物
[0242] 昆明种小鼠，6-8W龄，体重18_22g，购自大连医科大学实验动物中心，质量合格证 号：SCXK(13)2013-0003。
[0243] 2实验方法
[0244] 选取雄性昆明小鼠210只，按体重随机均衡的分为21组，每组10只。
[0245] 分别为模型对照组，阳性药对照组，连翘脂素组，连翘苷高、中、低剂量组，连翘苷 衍生物A高、中、低剂量组，连翘苷衍生物B高、中、低剂量组;连翘苷衍生物C高、中、低剂量 组;连翘苷/连翘脂素组合物A高、中、低剂量组;连翘苷/连翘脂素组合物B高、中、低剂量组。 分组后各试验组按设定要求进行给药，每天一次，连续6天，阳性对照组给阿司匹林(200mg/ kg)，连翘苷三个组分别给予连翘苷低剂量组（36mg/kg)，中剂量组（72mg/kg)，高剂量组 (144mg/kg)，连翘苷衍生物A低剂量组(36mg/kg)，中剂量组（72mg/kg)，高剂量组（144mg/ kg)，连翘苷衍生物B低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组（144mg/kg)，连翘 苷衍生物C低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组（144mg/kg)，连翘苷/连翘脂 素组合物A低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组（144mg/kg)，连翘苷/连翘脂 素组合物B低剂量组（36mg/kg)，中剂量组（72mg/kg)，高剂量组（144mg/kg)，连翘脂素组 (144mg/kg)，灌胃，模型对照组给予同体积水。
[0246] 末次给药后1小时，在每只鼠右侧耳廓涂抹二甲苯0.04ml，半小时后处死，用直径 为8mm的不锈钢打孔器将双耳同部位等面积切下，用精密电子天平称重，耳肿胀率（％ )= (右耳重一左耳重)/左耳重X 100%，组间t检验统计实验结果，结果见表2。
[0247] 表2连翘苷、连翘苷衍生物，连翘苷/连翘脂素组合物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的 影响（'元土S )
[0250] 与模型对照组比较，*表示P〈0.05，**表示P〈0.01。
[0251] 3实验结果
[0252] 实验结果表明，与模型组相比，阳性药对照组，连翘脂素组，连翘苷高、中、低剂量 组，连翘苷衍生物A高、中、低剂量组，连翘苷衍生物B高、中、低剂量组;连翘苷衍生物C高、 中、低剂量组;连翘苷/连翘脂素组合物A高、中、低剂量组;连翘苷/连翘脂素组合物B高、中、 低剂量组对小鼠左耳廓重量均未见明显影响，未见统计学差异(P>〇.05);与模型组相比，阳 性对照药阿司匹林能明显降低小鼠右耳廓重量，有统计学差异(P〈〇.01)，连翘脂素组低剂 量组对小鼠右耳廓重量未见明显影响，未见统计学差异(P>〇.05)，连翘苷高、中、低剂量组， 连翘苷衍生物A高、中、低剂量组，连翘苷衍生物B高、中、低剂量组;连翘苷衍生物C高、中、低 剂量组;连翘苷/连翘脂素组合物A高、中、低剂量组;连翘苷/连翘脂素组合物B高、中、低剂 量组能明显降低小鼠右耳廓重量，降低小鼠右耳廓的肿胀度，有统计学差异（P〈〇. 05或 0.01)。而且连翘苷与连翘脂素组合使用，具有协同增效作用，显著抑制二甲苯引起的小鼠 耳廓肿胀，消肿作用明显。
【主权项】
1. 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物在制备用于消肿的药物或保健 品中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与 连翘脂素的组合物和药学上可接受的载体组成。3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒 剂、糖浆剂、溶液剂形式存在。4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连 翘脂素的组合物的纯度多1 %。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征是所述所述的连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与 连翘脂素的组合物的纯度为1 %~98 %。6. -种用于消肿的药物或保健品，其特征是含有连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连 翘脂素组合物。7. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯度 为多1 % ;连翘苷与连翘脂素组合物的含量多1 %。8. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷 与连翘脂素组合物的重量与所述药物或保健品的总重量之比为〇. 01-10:100。9. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷与连翘脂素的组合物选 择连翘脂素和连翘苷与α-、β_或γ -环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素和 连翘苷与α-、β_或γ -环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。10. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是还包括白术提取物、甘草提取物、生 姜提取物、大枣提取物、紫花地丁提取物、甘草提取物、野菊花提取物、蒲公英提取物、丹皮 提取物、赤芍提取物，苦参提取物、土茯苓提取物、黄柏提取物、大黄提取物、维生素 C及其衍 生物或维生素 Ε及其衍生物。
【文档编号】A23L33/105GK106063796SQ201610242866
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2016年4月19日 公开号201610242866.2, CN 106063796 A, CN 106063796A, CN 201610242866, CN-A-106063796, CN106063796 A, CN106063796A, CN201610242866, CN201610242866.2
【发明人】冯雪, 富力, 王凯乾, 惠敏, 刘正贤, 王硕, 柳洋, 姜人武
【申请人】富力