一种阿立哌唑片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿立哌唑片剂及其制备方法。所述阿立哌唑片剂由活性成分I晶型的阿立哌唑、胶态二氧化硅、聚乙二醇、选自玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖的填充剂，选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的崩解剂，选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酰富马酸钠的润滑剂组成。本发明的阿立哌唑片剂稳定性提高，在制备过程和储存过程中不会发生晶型转变，可以提高制剂溶出度和生物利用度。
【专利说明】
一种阿立哌唑片剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿立哌唑片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 精神分裂症是一种常见的精神类疾病，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的 终身患病率大概为3.8%~8.4%。精神分裂症病因复杂，尚末完全阐明。多起病于青壮年， 表现为感知、思维、情感、意志行为等多方面障碍，精神活动与周围环境和内心体验不协调， 脱离现实。治疗原则为早发现、早治疗，抗精神病药物治疗应作为首选的治疗措施，也是治 疗的重要组成部分。
[0003] 阿立哌唑(Aripiprazole)是由日本大冢化学工业株式会社研制并推出的一种具 有全新作用机制的二氢喹啉酮类非典型抗精神病药，为多巴胺系统稳定剂。化学名为7-[4_ [4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-3,4-二氢喹啉酮。美国FDA和欧盟分别于2002年、 2004年批准日本大冢化学工业株式会社阿立哌唑片上市，商品名"ABILIFY"，用于精神分裂 症的治疗。美国FDA于2004年批准其用于治疗急性双相性躁狂症，包括双相情感障碍相关躁 狂和混合性发作。
[0004] 阿立哌唑属于难溶性药物，其普通片剂的溶出度受原料晶型和粒径的影响，制剂 中必须将合适晶型的原料微粉化，才可以达到较好的溶出，进而提高生物利用度。阿立哌唑 有多种晶型，例如WO 2003026659公开了水合阿立哌唑A晶型、无水形式阿立哌唑的B、C、D、 E、F、G等晶型；WO 2005058835公开了晶型I、II、IV、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、XX;EP 2082735公开了无定型的阿立哌唑。原研公司大冢制药采用的是I晶型，其粉末X-衍射图谱 (cuKa 源，a = 1.54056A)在以下值左右有特征峰：11.1、14.4、16.6、19.5、20.4和22.1，其差 示热量扫描约在140.2 °C处有吸热峰(升温速率:10 °C /min)。
[0005] 众所周知，药物的不同结晶形态对其质量有较大影响，特别是会影响药物的溶解 度和熔点，还可能影响药物稳定性。而晶型改变导致的溶解度变化通常会导致药物体外溶 出和体内生物利用度的改变，特别是对于阿立哌唑这类溶解度较差的药物，这种改变导致 的溶出和生物利用度变化会更加明显。因此，产品在生产和储存过程中保持晶型稳定是至 关重要的。
[0006] 阿立哌唑I晶型为亚稳态晶型，相对于稳定型晶型，I晶型具备较高的溶解度和生 物利用度，所以原研厂家采用I晶型作为原料药的晶型，但I晶型容易在贮存过程中向稳定 型晶型转变。日本PMDA审评文件公开信息中指出，大冢制药的阿立哌唑片未包装裸片在湿 热条件下（如温度40°C ±2°C，相对湿度75% ±5% )，溶出度会发生显著下降。推测是与高温 高湿条件下主药晶型的转变有关。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种稳定的、溶出度高的 阿立哌唑片剂。
[0008] 本发明的阿立哌唑片剂由阿立哌唑、胶态二氧化硅以及聚乙二醇，以及药学上可 接受的添加剂组成；
[0009] 其中阿立哌唑为阿立哌唑I晶型；聚乙二醇选自聚乙二醇6000、聚乙二醇8000;胶 态二氧化硅与聚乙二醇的重量比为1:5~10。胶态二氧化硅与聚乙二醇的总量与阿立哌唑 的比为1:0.5~3。
[0010] 其中药学上可接受的添加剂为填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂。所述填充剂选 自玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖的一种或几种，优选甘露醇;崩解剂选自羧甲基淀粉 钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠;粘合剂选 自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，优选羟丙基纤维素;润滑剂选自硬脂酸镁、滑石 粉、硬脂酰富马酸钠，优选硬脂酰富马酸钠。
[0011] 其中活性成分阿立哌唑占所述片剂的5~15%，胶态二氧化硅、聚乙二醇的总量占 所述片剂重量的5~10%。所述填充剂为所述片剂重量的55~80%，崩解剂为2~10%，粘合 剂为2~13%，润滑剂为1~2%。
[0012] 本发明还提供了所述阿立哌唑片剂的制备方法，将处方量的阿立哌唑、胶态二氧 化硅、聚乙二醇混合均匀后，再加入填充剂、崩解剂混合，再以粘合剂的水溶液进行制粒;然 后与处方量的润滑剂总混，压片即得。
[0013] 具体地说，该制备方法包括以下步骤:将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备 用；称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙二醇与主药一并加入制粒锅混合均匀；再加入填充 剂、崩解剂混匀；加入粘合剂的水溶液制软材;20目筛制粒，65°C干燥1小时，20目筛整粒;称 取处方量的润滑剂总混，压片即得。
[0014] 所述粘合剂的水溶液其浓度为5~13%，优选10%。
[0015] 本发明人在研发过程中发现，I晶型的原料药在储存过程中存在晶型转变的现象。 将阿立哌唑I晶型原料药放置在药品稳定性试验箱(温度40°C ±2°C，相对湿度75% ±5% ) 内3个月后，测定其X射线粉末衍射数据，结果见图2,说明在高温高湿条件下存在少部分转 晶现象。
[0016] 本发明人在对制剂处方进行优化的过程中，惊讶地发现加入特定比例的二氧化硅 及聚乙二醇可以避免阿立哌唑片在高温高湿储存条件下发生溶出度显著下降的现象。根据 下表1的处方制备阿立哌唑片。
[0017] 表1处方筛选
[0019]将未包装原研片剂以及根据上述处方1-6制得的阿立哌唑片剂置于敞口西林瓶 中，放于药品稳定性试验箱(温度40°C ±2°C，相对湿度75% ±5% )内3个月，测定在60rpm、 盐酸-氯化钾缓冲液中30min的溶出度，结果如下：
[0021] 上述实验结果表明：原研片剂、处方1在高温高湿条件下放置3个月溶出度均显著 下降，处方2、处方3分别加入了一定量的胶态二氧化硅、聚乙二醇，溶出度有所提高，处方4 加入了重量比为1:7的胶态二氧化硅和聚乙二醇，高温高湿条件对其溶出度无影响，处方5、 处方6中胶态二氧化硅与聚乙二醇的重量比分别为1:1、7 :1，溶出度较原研片和处方1有所 提高，但与0天时的溶出度比较仍有显著下降。说明特定比例的胶态二氧化硅与聚乙二醇能 增加药物的稳定性，避免高温高湿条件造成的溶出度下降。
[0022] 本发明人还考察了湿热条件对制剂中原料药晶型的影响。因制剂中主药X射线粉 末衍射峰(XPRD)易被辅料衍射峰掩盖，本研究采用以下处理方式，基于处方4,在主药、胶态 二氧化硅、聚乙二醇用量不变的情况下，将其它辅料的用量分别降低至原用量的百分之十， 模拟制剂过程制备阿立哌唑片剂。X射线粉末衍射图谱见图3,原料药的晶型未发生变化。表 明，加入重量比为1:7的胶态二氧化硅和聚乙二醇可对制剂中主药的晶型产生良好的保护 作用。
[0023] 本发明的有益效果:根据本发明制备的阿立哌唑片剂稳定性高，在制备和储存过 程中不会因为湿度和高温的影响而导致溶出度下降。
【附图说明】
[0024] 图1为阿立哌唑I晶型原料药的X射线粉末衍射图谱
[0025] 图2为阿立哌唑I晶型原料药在高温高湿条件下放置3个月后的X射线粉末衍射图 谱
[0026] 图3为基于处方4制备的除胶态二氧化硅、聚乙二醇外其它辅料用量降低至原用量 百分之十的片剂在高温高湿条件下放置3个月后的X射线粉末衍射图谱
【具体实施方式】
[0027]下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
[0028]阿立哌唑I晶型：公司自制，其X射线粉末衍射图谱见图1。
[0029]溶出度测定方法：照溶出度测定法（中国药典2015版第四部0931溶出度与释放度 测定法）以盐酸-氯化钾缓冲液（取氯化钾14.91g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，量取 250ml，加0.2mol/L盐酸425ml，用水稀释至1000 ml)为溶出介质，转速为60prm，依法操作，经 30min后，用紫外分光光度法在255nm处测定溶出度。
[0030] 含量及有关物质测定方法：照高效液相色谱法（中国药典2015版四部0512高效液 相色谱法)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以60:40的甲醇-乙酸溶液(加 ImL三乙 胺至1000 mL水，用乙酸调节pH至4.0)为流动相;检测波长255nm;取样品适量，用流动相溶解 制成供试品溶液，并配制对照溶液。含量的测定按照外标法，有关物质的测定按照主成分自 身对照法。
[0031] 实施例1
[0032] 处方： 阿立哌唑 IOg 微晶纤维素 70g 梭甲基淀粉钠 .Sg 胶态二氧化硅 Ig
[0033] 聚乙二醇8000 7g 羟丙基纤维素 6g 硬脂酸镁 Ig 制成 1000 jii
[0034] 制备工艺：
[0035]将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备用;称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙 二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠于上述混合物中继续干混5min;缓慢加入13%羟丙基纤维素水溶 液制软材;20目筛制粒，65°C干燥1小时，过20目筛整粒;称取处方量的硬脂酸镁总混，压片 即得。
[0036] 实施例2
[0037] 处方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 80g 交联聚维酮 2g 胶态二氧化硅 l,7g
[0038] 聚乙：醉6000 8 3g 羟丙甲基纤维素 ％ 硬脂酰富马酸钠 Ig 制成 loooJV
[0039] 制备工艺：
[0040]将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备用;称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙 二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入甘 露醇、交联聚维酮于上述混合物中继续干混5min;缓慢加入10%羟丙甲基纤维素水溶液制 软材；20目筛制粒，65°C干燥1小时，过20目筛整粒;称取处方量的硬脂酰富马酸钠总混，压 片即得。
[0041 ] 实施例3
[0042] 处方： 阿立哌唑 15g 玉米淀粉 55g
[0043] 低取代羟丙基纤维素 IOg 胶态二氧化硅 （).5g 聚乙二醇6000 4.5g 聚维酮 13g:
[0044] 滑石粉 2g 制成 1000 Ji
[0045] 制备工艺：
[0046] 将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备用;称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙 二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入玉 米淀粉、低取代羟丙基纤维素于上述混合物中继续干混5min;缓慢加入5%聚维酮水溶液制 软材;20目筛制粒，65°C干燥1小时，过20目筛整粒;称取处方量的滑石粉总混，压片即得。 [0047]对比例1采用聚乙二醇4000制备的片剂
[0048] 处方： 阿立哌唑 1% 微晶纤维素 70g 羧甲基淀粉钠 5g 胶态二氧化硅 Ig
[0049] 聚乙二醇4000 7g 羟丙基纤维素 6g 硬脂酸镁. Ig 制成 1000片
[0050] 制备工艺：
[0051]将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备用;称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙 二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠于上述混合物中继续干混5min;缓慢加入8%羟丙基纤维素水溶液 制软材;20目筛制粒，65°C干燥1小时，过20目筛整粒;称取处方量的硬脂酸镁总混，压片即 得。
[0052] 对比例2采用聚乙二醇10000制备的片剂
[0053] 处方： 阿立哌唑 IOg
[0054] 微晶纤维素 70g 羧甲基淀粉钠 5g 胶态二氧化硅 Ig 聚乙：酎10000 Ig
[0055] 羟丙基纤维素 6g 硬脂酸镁 Ig 制成 1000片
[0056] 制备工艺：
[0057]将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备用;称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙 二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠于上述混合物中继续干混5min;缓慢加入8%羟丙基纤维素水溶液 制软材;20目筛制粒，65°C干燥1小时，过20目筛整粒;称取处方量的硬脂酸镁总混，压片即 得。
[0058]对比例3胶态二氧化硅与聚乙二醇总量与阿立哌唑的用量比不在发明的范围内
[0059] 处方： 阿立哌唑 IOg 微晶纤维素 76g 羧甲基淀粉钠 5g 胶态二氧化硅 0.3g
[0060] 聚乙二醇8000 ! 7g 羟丙基纤维素 6g 硬脂酸镁 Ig 制成 1000片
[0061] 制备工艺：
[0062]将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备用;称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙 二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠于上述混合物中继续干混5min;缓慢加入8%羟丙基纤维素水溶液 制软材;20目筛制粒，65°C干燥1小时，过20目筛整粒;称取处方量的硬脂酸镁总混，压片即 得。
[0063]对比例4采用不同的制备方法
[0064]处方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 80g 交联聚维酮 2g 胶态二氧化硅 1.7g
[0065] 聚乙：酑6000 8.3g 羟丙甲基纤维素 2g 硬脂酰富马酸钠 Ig 制成 1000 J1i
[0066] 制备工艺：
[0067]将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备用;称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙 二醇、甘露醇、聚维酮与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度300r/min、制粒速度800r/min下 干混5min;加入5%羟丙甲基纤维素水溶液制软材；20目筛制粒，65°C干燥1小时，过20目筛 整粒;称取处方量的硬脂酰富马酸钠总混，压片即得。
[0068]对比例5采用不同的制备方法
[0069] 处方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 8% 交联聚维酮 2g 胶态二氧化硫 1.7f
[0070] 识乙：?? 6000 8 Jg 羟丙甲基纤维素 2g 硬脂酰富马酸钠 Ig 制成 1000 J1i
[0071] 制备工艺：
[0072] 将阿立哌唑和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的聚乙二醇、甘露醇、 交联聚维酮与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min; 加入5%羟丙甲基纤维素水溶液制软材;20目筛制粒，65°C干燥1小时，过20目筛整粒;称取 处方量的胶态二氧化硅、硬脂酰富马酸钠总混，压片即得。
[0073]实施例4溶出度试验
[0074]将实施例1 -3、对比例1 -4的片剂，以不包装裸片形式，置于敞口西林瓶中，于药品 稳定性试验箱(温度40°C ±2°C，相对湿度75% ±5% )内放置3个月，测定在60prm、盐酸-氯 化钾缓冲液中30min的溶出度，结果如下表：
[0076]上述实验结果表明：在高温高湿条件下放置3个月，实施例1-3的片剂溶出度无变 化，而对比例1-5的片剂溶出度均有不同程度的下降。说明根据本发明的技术方案制备的片 剂溶出度优良，不受高温高湿条件的影响。
[0077]实施例5稳定性试验
[0078] 将实施例1-3、对比例1-4的片剂在40°C ± 2°C，相对湿度75% ± 5 %的条件下放置6 个月，分别于1、2、3、6月取样测定有效成分的含量以及有关物质的含量，结果如下表所示：
[0080]上述实验结果表明：在高温高湿条件下放置6个月，实施例1-3的片剂其含量和有 关物质仍符合规定，具有非常高的化学稳定性，而对比例1-4的片剂其含量和有关物质均劣 于实施例1~3制备得到的片剂。
【主权项】
1. 一种阿立哌唑片剂，其特征在于由阿立哌唑和胶态二氧化硅、聚乙二醇以及药学上 可接受的添加剂组成，其中阿立哌唑为阿立哌唑I晶型；聚乙二醇选自聚乙二醇6000、聚乙 二醇8000;胶态二氧化硅与聚乙二醇的重量比为1:5~10。2. 根据权利要求1所述片剂，其特征在于胶态二氧化硅与聚乙二醇的总量与阿立哌唑 的比为1:0.5~3。3. 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于添加剂为填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑 剂。4. 根据权利要求3所述的片剂，其特征在于填充剂选自玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、 乳糖的一种或几种，优选甘露醇；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代 羟丙基纤维素、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠;粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维 素、聚维酮，优选羟丙基纤维素;润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酰富马酸钠，优选硬脂 酰富马酸钠。5. 根据权利要求4所述的片剂，其特征在于阿立哌唑占所述片剂重量的5~15 %，胶态 二氧化硅、聚乙二醇的总量占所述片剂重量的5~10%，填充剂为所述片剂重量的55~ 80%，崩解剂为2~10%，粘合剂为2~13%，润滑剂为1~2%。6. 制备权利要求1-5任一项所述片剂的方法，其特征在于将处方量的阿立哌唑、胶态二 氧化硅、聚乙二醇混合均匀后，再加入填充剂、崩解剂混合，再以粘合剂的水溶液进行制粒； 然后与处方量的润滑剂总混，压片即得。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于它是通过以下方法制备的：将阿立哌唑和所 有辅料先分别过80目筛，备用;称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙二醇与主药一并加入制粒 锅混合均匀;再加入填充剂、崩解剂混匀;加入粘合剂的水溶液制软材;20目筛制粒，65°C干 燥1小时，20目筛整粒;称取处方量的润滑剂总混，压片即得。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述粘合剂水溶液的浓度为5~13 %。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述粘合剂水溶液的浓度为10 %。
【文档编号】A61K47/10GK106074415SQ201610583953
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月22日 公开号201610583953.4, CN 106074415 A, CN 106074415A, CN 201610583953, CN-A-106074415, CN106074415 A, CN106074415A, CN201610583953, CN201610583953.4
【发明人】石勇平, 刘娜娜, 章晓骅, 宋洁梅, 徐丹
【申请人】南京正大天晴制药有限公司