专利名称：用于化学换肤的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够增强基于使用进行化学换肤的化合物的制品功效和耐受性的新制剂。
现有技术很浅表的换肤可以促进角质层的自然剥落，而在更深水平的换肤引起真皮、乳突状真皮或网状真皮的坏死和炎症。
化学换肤通过以下三个作用机制产生皮肤的明显变化1.通过从角质层除去死细胞而刺激细胞的更替。
2.消除损伤的和变性的将要被正常表皮细胞替代的表皮细胞。这个结果在治疗光化性角化病和异常色素沉着中特别明显。
3.引入炎症反应和活化炎症介质(一种仍然了解不多的机制)活化新的胶原纤维和糖胺聚糖的产生(真皮的更新机制)。
因为在深的表皮水平起作用的换肤试剂还具有带来并发症和不想要的结果的危险，必需进行实现极好的结果而具有最小的可能风险的处理和治疗。
化学换肤在下面的情况下尤其只得推荐a)角化病和皮肤老化b)Dischromiac)粉刺后瘢痕d)普通痤疮和红斑痤疮e)放射性皮炎f)拉伸纹
g)皮下脂溢性皮炎因此各种类型的化学换肤可以分类如下—很浅表的换肤此类换肤仅仅除去浅表的角质层；—浅表的换肤此类换肤引起抵达真皮基底层的表皮层部分或全部坏死；—平均深度换肤此类换肤引起表皮和乳突状真皮一部分的坏死；—深层换肤此类换肤引起表皮、乳突状真皮的坏死并能够延伸到网状真皮。
通常使用以下化学物质用于化学换肤1.视黄酸2.5-氟尿嘧啶(5-Fu)3.Jessner′s溶液4.间苯二酚5.水杨酸6.三氯乙酸7.α-羟基酸8.α酮酸(例如丙酮酸)9.酚换肤的深度取决于多种因素，比如i)使用的物质类型；ii)使用的物质的浓度，iii)选择的物质在同样的皮肤部分作用的步骤数量，iv)施用手法，v)在处理前阶段皮肤的预备，vi)在换肤之前阶段的皮肤治疗的类型，vii)病人皮肤类型，viii)处理的皮肤区域，和ix)选定的化学试剂暴露于皮肤的时间。
考虑所有这些变数，容易理解任何与各种类型换肤有关的分级存在问题，因为用相同的物质我们能够在一种类型皮肤上获得浅表的结果，而在另一种皮肤类型我们能够获得中等或深层的换肤。由于上面描绘的变异性，对皮肤引起甚至是相当大的损伤并不少见，损伤经常难以预见。
因此本发明的中心问题是生产适合的制剂，其允许在一方面获得有效的化学换肤，而另一方面降低对接受治疗的受试者皮肤损害的危险。
这一问题通过权利要求书描绘的化学换肤的制剂来解决。
发明详述已经意外地发现角质层分离剂和二甲基异山梨醇的组合可以获得具有角质层分离作用的化合物吸收动力学的改善；其使得能够使用比正常使用量更少的角质层分离剂而获得相同或更有效的和高效的角质层分离作用。
使用少量角质层分离剂使得对表皮和真皮具有损害的已知副作用大幅度降低。
本发明更具体地涉及用于化学换肤的制剂，包含与二甲基异山梨醇组合的角质层分离剂。与单独使用角质层分离剂相比，二甲基异山梨醇以产生所述角质层分离剂吸收动力学增加的量存在。吸收动力学的增加如下所示进行评价，即通过HPLC确定能渗透入SCE膜的角质层分离剂的量。
优选的角质层分离化合物选自如下化学基团饱和的和不饱和的一元羧酸，饱和的和不饱和的二羧酸，三羧酸，一元羧酸的α羟酸和β羟酸，二元羧酸的α羟酸和β羟酸，三羧酸的α羟酸和β羟酸，多元羧酸的酮酸，α酮酸、β酮酸，多羟基一元羧酸的酮酸，α酮酸、β酮酸，多羟基二羧酸的酮酸，α酮酸、β酮酸，多羟基三羧酸的酮酸，α酮酸、β酮酸。特别优选的角质层分离剂选自羟基乙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，丙酮酸，葡糖酸，葡糖醛酸，苹果酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，乙酸，酚，间苯二酚，视黄酸，adapalene，三氯乙酸，5-氟尿嘧啶，壬二酸。包含在本发明范围内的角质层分离剂还指以上所述化合物的盐、酯、可能的顺式或反式形式、外消旋混合物和/或相对的右旋或左旋形式。这样的物质能够单独的使用或互相组合使用。
根据本发明尤其优选的实施例具有一种或者多种角质层分离剂的二甲基异山梨醇的药物和/或化妆品组合物另外包含二甲砜。
与二甲砜组合的角质层分离剂能够减少该试剂本身引起的红斑。依据这种实施方案，炎症、刺激和红斑的减少通过二甲砜的活性与用于获得“换肤”效果的角质层分离剂的量减少与二甲基异山梨醇的作用引起的事实相组合而获得。前面提到的后一组分，增加了角质层分离剂经皮吸收的动力学，使得它更有效用于预定的作用。
第三个特别优选的优选实施方案是其中角质层分离剂和/或与二甲基异山梨醇和二甲砜组合的混合角质层分离剂与具有角质层分离活性的酸的酯有关。
当组合使用时，二甲基异山梨醇和角质层分离剂和/或角质层分离剂的混合物，能够以按重量计从1％到99％的量包含在组合物中，优选各自以5％到40％之间的量存在。更优选地，二甲基异山梨醇和角质层分离剂以重量比率在1∶4到4∶1之间存在于组合物中。
当组合使用时，二甲基异山梨醇和角质层分离剂和/或角质层分离剂的混合物，联合二甲砜可各自以按重量计从1％到99％的量包含在组合物中，优选以5％到70％之间的量存在。更优选地，二甲基异山梨醇和角质层分离剂以重量比率在1∶4到4∶1之间存在于组合物中。相对于角质层分离剂，二甲砜优选以按重量计2％到70％之间的量存在，更优选在10％到65％之间。
在本发明基于角质层分离剂/二甲基异山梨醇和角质层分离剂/异山梨糖醇/二甲砜的组合物中，通过添加溶剂-比如水(尤其是脱矿质水)醇(比如乙醇)或二醇(例如乙二醇或丙二醇)和/或赋形剂比如乳化剂，抗氧化剂，脂质赋形剂，多价螯合剂，防腐剂而将重量补偿到100％。这种赋形剂，尤其用于制备乳剂，凝胶，乳膏剂，油膏，等等是本领域技术人员公知的，因此不进一步详细描述。
报道了与评价在存在二甲基异山梨醇的情况下对角质层分离剂经皮吸收的有利影响有关的实验从而证明了本发明。
这些实验的目的是评价包含在制剂中的羟基乙酸体外经皮吸收穿过分离的人皮肤，所述制剂中角质层分离剂已经溶解在水和丙二醇(GC1溶液)，并且另一制剂中已经使用二甲基异山梨醇(GC2溶液)使角质层分离剂介质化(vehicularised)。
实验使用具有角质的表皮膜层(SCE膜)的Franz电池系统进行，实验规程已经描述在文献中。
SCE膜的制备使用已经描述在文献中的技术使用来自年龄在32到45岁之间接受还原整形手术的受试者得到的人皮肤样品制备角质表皮膜层(SCE)。
这些皮肤样品中，继与皮下脂肪层分离并浸没在60℃的蒸馏水中几分钟之后，分离真皮以获得用于该研究的SCE膜。除去真皮是必要的，因为在体外评价亲脂性物质的经皮吸收时，该组织可以是“模拟物(dummy)”和相对于活体内皮肤透过过程附加的障碍。如此制备的SCE膜已被干燥然后被放入适当的干燥器中。这些膜然后被保存在周围温度4℃的铝片中，并在使用的时候在开始透过实验前一个小时通过浸没在蒸馏水中而再水化。在进行皮肤透过实验前并且为了评价使用的SCE膜的完整性，分别测定各SCE膜样品的氚化水的渗透系数(Kp)，所述值是所述膜完整性的充分指示性参数。
皮肤透过实验为评价来自制剂GC 1和GC 2的羟基乙酸体外经皮吸收程度，使用六个Franz电池(LGA，Berkeley，CA)的电池组(battery)。各Franz电池由“给体”和“感受器”构成，两者之间放置具有朝向“给体”的角质层的SCE膜。电池的“感受器”的体积是4.7mL而“给体”中膜的表面面积(就是皮肤与产品接触的可能表面)是0.75cm2。
在35-36℃温度下搅动和保持恒温的“感受器”隔室已经填充有0.9％(w/v)NaCl的盐水溶液。
对于透过实验而言，在各SCE膜上最初沉积了含有羟基乙酸的200mg/cm2的各个GC1和GC2制剂。
然后通过合适的HPLC方法确定在施用产品到“给体”内之后24小时期间透过角质表皮(SCE)膜层的羟基乙酸的量来进行对透过方法的监测。为了进行这个实验使用了来自六个不同受试者(n＝6)的SCE膜的实验样品，而每个单独透过实验进行两次重复。结果表示为每cm2皮肤在24小时内透过的羟基乙酸的量。
HPLC测定使用在文献中报道的合适的HPLC方法测定施用制剂GC1和GC2后24小时存在于Franz电池的接收相中的羟基乙酸的量。
结果来自制剂GC1和GC2的羟基乙酸的皮肤透过研究获得的结果(见表1)，表明GC2制剂能相对于GC1制剂使透过SCE膜的羟基乙酸的量加倍(p＜0.01)。
表1-24小时内透过来自六个不同受试者(A-F)的人皮肤(SCE)膜的制剂GC1和GC2的羟基乙酸的量(用μg/cm2表示)。
以下报道了本发明制剂的一些实例。
制剂的实例制剂1
制备方法混合01和02
制剂2
制备方法将03溶解于01，在获得的溶液中混合02制剂3
制备方法混合01和02制剂4
制备方法将03溶解于01，在获得的溶液中混合02制剂5
制备方法将02混合在01中制剂6
制备方法将03溶解于01，在获得的溶液中混合02制剂7
制备方法将02混合在01中制剂8
制备方法将03溶解于01，在获得的溶液中混合02制剂9
制备方法将02溶解于01中，向获得的溶液中混合03+04
制剂10
制备方法将02溶解于01中，向获得的溶液中混合03制剂11
制备方法将02+03溶解于01中，将获得的溶液中混合到04中制剂12
制备方法将02+03溶解于04中，向获得的溶液中混合01
制剂13
制备方法将02+03溶解于05中，向获得的溶液中混合01制剂14
制备方法混合01+05，将02+03+04溶解于获得的溶液中制剂15
制备方法将03+04溶解于01向获得的溶液中混合02+05+06+07；
制剂16
制备方法将03+04溶解于01向获得的溶液中混合02+05+06+07；制剂17
制备方法将03+04溶解于01向获得的溶液中混合02+05+06+07；制剂18
制备方法将03+04溶解于01向获得的溶液中混合02+05+06+07；制剂19
制备方法加热A相到75℃；加热C相到+75℃；不停搅拌组合A相和C相以制备均匀的溶液；冷却到+45℃；然后与B相组合继续搅拌并冷却到25℃。
制剂20
制备方法加热A相到75℃；加热C相到+75℃；不停搅拌组合A相和C相以制备均匀的溶液；冷却到+45℃；然后与B相组合继续搅拌并冷却到25℃。
制剂21
制备方法加热A相到75℃；加热C相到+75℃；不停搅拌组合A相和C相以制备均匀的溶液；冷却到+45℃；然后与B相组合继续搅拌并冷却到25℃。
在本发明中，与角质层分离剂和/或角质层分离剂的混合物组合的二甲基异山梨醇的混合物，连同二甲砜，能够与角质层分离剂的酯，优选乙酯组合。角质层分离剂的酯单独和/或组合使用通过以下事实证实一旦吸收进入皮肤中，这些物质被水解释放酸和醇。所述酸形式将因此能以不很强烈的形式但是具有随着时间更加延长的效果而延续角质层分离作用。角质层分离剂的酯的例子是丙酮酸乙酯，乙醇酸乙酯，柠檬酸三乙酯，间苯二酚乙酯，视黄酸乙酯，水杨酸乙酯，水杨酸甲酯，丙二酸乙酯，乙酸乙酯，酒石酸乙酯。
本发明的另一主题是用于化学换肤的制剂，包含一种或者多种角质层分离剂，优选选自上述基团，连同角质层分离剂的酯。所述角质层分离剂的酯将优选选自上述所列的基团，并且可以是以酸式使用的相同角质层分离剂的酯或不同的角质层分离剂的酯。这样的角质层分离剂的酯将以相对于角质层分离剂(或相对于角质层分离剂混合物)而言按重量计优选3％到60％之间的量存在于组合物中，更优选以按重量计15％到50％之间的量)。
可以使用另外的衍生物或药物前体以与上述的相同比例代替角质层分离剂的酯，其能够在给药之后在处理位点的生物学条件下释放角质层分离剂。
可以发现一种或者多种角质层分离剂和它们的衍生物或上述的药物前体的组合还可以被用于不存在二甲基异山梨醇或二甲砜的组合物中。事实上在任何情况下将获得随着时间更加延长的预期效果以及同时比较不太剧烈的化学换肤，并随后减少由强烈的和剧烈的处理引起刺激现象。
权利要求
1.用于化学换肤的组合物，包含至少一种角质层分离剂和二甲基异山梨醇。
2.如权利要求1的组合物，其中所述单独的或作为两种或多种角质层分离剂的混合物的角质层分离剂，和所述二甲基异山梨醇各自以按重量计1％到99％之间的量存在。
3.如权利要求2的组合物，其中所述单独的或作为两种或多种角质层分离剂的混合物的角质层分离剂，和所述二甲基异山梨醇各自以按重量计5％到40％之间的量存在。
4.权利要求1到3任一项的组合物，其中所述单独的或作为两种或多种角质层分离剂的混合物的角质层分离剂，和所述二甲基异山梨醇以1∶4到4∶1之间的重量比存在。
5.权利要求1到4任一项的组合物，其中所述至少一种角质层分离剂选自饱和和不饱和一元羧酸，饱和和不饱和二羧酸，三羧酸，一元羧酸的α羟酸和β羟酸，二羧酸的α羟酸和β羟酸，三羧酸的α羟酸和β羟酸，酮酸，α酮酸，β酮酸，多元羧酸，多羟基一元羧酸，多羟基二羧酸，多羟基三羧酸，其盐、酯、可能的顺式或反式形式、外消旋混合物和/或相对的右旋或左旋形式。
6.权利要求5的组合物，其中所述至少一种角质层分离剂选自羟基乙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，丙酮酸，葡糖酸，葡糖醛酸，苹果酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，乙酸，酚，间苯二酚，视黄酸，adapalene，三氯乙酸，5-氟尿嘧啶，壬二酸。
7.权利要求1到6任一项的组合物，还包含化妆品用或药用的溶剂和/或化妆品或药用的赋形剂。
8.权利要求7的组合物，其中所述溶剂选自水，醇或乙二醇，并且所述赋形剂选自乳化剂，抗氧化剂，脂质赋形剂，多价螯合剂，防腐剂。
9.权利要求1到8任一项的组合物，所述组合物还包含二甲砜。
10.权利要求9的组合物，其中所述二甲砜以相对于角质层分离剂按重量计2％到70％之间的量存在。
11.权利要求10的组合物，其中所述二甲砜以相对于角质层分离剂按重量计10％到65％之间的量存在。
12.权利要求1到11任一项的组合物，所述组合物还包含所述至少一种角质层分离剂的衍生物或药物前体，其能在给药之后在处理位点的生物学条件下释放角质层分离剂。
13.如权利要求12的组合物，其中所述衍生物或药物前体是所述至少一种角质层分离剂的酯，或作为用于组合物的相同角质层分离剂的酯或作为不同角质层分离剂的酯。
14.如权利要求13的组合物，所述至少一种角质层分离剂的所述酯选自丙酮酸乙酯，乙醇酸乙酯，柠檬酸三乙酯，间苯二酚乙酯，视黄酸乙酯，水杨酸乙酯，水杨酸甲酯，malnate乙酯，乙酸乙酯，酒石酸乙酯。
15.权利要求12到14任一项的组合物，其中所述至少一种角质层分离剂的所述衍生物或药物前体以相对于角质层分离剂按重量计3％到60％之间的量存在。
16.权利要求12到14任一项的组合物，其中所述至少一种角质层分离剂的所述衍生物或药物前体以相对于角质层分离剂按重量计15％到50％的量存在。
17.二甲基异山梨醇在制备包含角质层分离剂的化学换肤组合物中的应用，其中所述二甲基异山梨醇增加所述角质层分离剂的吸收动力学。
18.二甲砜作为抗炎症、抗刺激和抗红斑剂在制备化学换肤组合物中的应用。
19.用于化学换肤的组合物，包含至少一种角质层分离剂，和能在给药之后在处理位点的生物学条件下释放角质层分离剂的角质层分离剂的衍生物或药物前体。
20.如权利要求19的组合物，所述衍生物或药物前体是角质层分离剂的酯。
全文摘要
本发明涉及能够增强基于使用进行化学换肤的化合物的制品的功效和耐受性的新制剂。更具体地说，本发明涉及一种用于化学换肤的组合物，包含至少一种角质层分离剂和二甲基异山梨醇。该组合物可以另外包含二甲砜。
文档编号A61Q19/00GK1771021SQ03826556
公开日2006年5月10日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者詹弗兰科·德·保利·安布罗西 申请人:詹弗兰科·德·保利·安布罗西