专利名称：用多烯基磷脂酰胆碱和烷醇胺治疗皮肤创伤的制作方法
技术领域：
本发明涉及局部应用多烯基磷脂酰胆碱和烷醇胺例如二甲氨基乙醇以治疗皮肤创伤。根据本发明的疗法对促进小型刀伤、擦伤、灼伤及手术创伤，对防止瘢痕的形成是特别有效的。
对相关技术的描述皮肤发炎、创伤愈合及老化是紧密相关的现象，在急性发炎中，典型地存在中性白细胞活性的呼吸爆发，这引起涉及细胞氧化状态改变的级联。急性发炎也可以用其中产生5-羟色胺的乳房细胞脱粒来表征，5-羟色胺起着信号转导因子的作用。在这之后，产生受激发的氧物种例如超氧阴离子，这些物种伤害富含类脂的膜，并使发炎前和发炎中的级联的化学介体活化。
细胞的氧化还原态的改变使转录因子如NFkB以及AP1活化，它然后引起发炎前介体的生成。这些介体(也称作细胞因子)例如TNFα和各种白细胞介素导至发炎。花生四烯酸被释放，它被氧化成为生物活性介体。当花生四烯酸通过环氧合酶或脂肪氧化酶被氧化时，生成例如前列腺素、白细胞三烯及羟基二十四碳四烯酸，它们引起红斑、水肿及游离基的生成。在细胞中转录因子如NFkB和AP1改变DNA在细胞中的表达，并生成细胞因子和蛋白酶如胶原蛋白酶。
在皮肤老化中观察到相似的代谢现象。细胞的老化部分地由于游离基受损，大多数在细胞膜中发生。细胞膜最易受游离基的进攻，因为它的致密的分子结构大量含有类脂和脂蛋白，它们容易被活泼的氧物种氧化。在皮肤中，活泼的氧物种例如单线态氧、超氧阴离子及羟基以及其他游离基在普通代谢中产生，也通过太阳紫外线曝光、其他形式辐射、其他环境因素如在室内或工场内的污染或曝露于化学品等而产生，它们在花生四烯酸级联中是活泼的。至少在发炎中，游离基使化学介体活化，它们产生前列腺素及白细胞三烯。
身体含有由抗氧化剂如维生素C和E、谷胱甘肽及酶例如过氧化物歧化酶构成的内源抗氧化剂防御体系。当代谢作用增加或身体受到其他应激反应例如感染、极度劳累、辐射(离子化的或非离子化的)或化学品的作用时，则内源抗氧化剂体系被击溃，游离基损害产生。几年内，细胞膜继续受活性氧物种和其他游离基的损害，这导致蛋白质或脂蛋白的交联或断裂，和膜类脂和脂蛋白的氧化。细胞膜的受伤会导致无数变化，包括细胞渗透性丧失、细胞间离子浓度增大及细胞分泌或除去废物毒性的能力增大。因为钾的细胞间离子浓度增大，所以胶体密度增大，m-RNA和蛋白质的合成受阻，这导致细胞修复降低。某些细胞变得如此脱水，使得它们根本不能起作用。
瘢痕得自创伤愈合，它发生在三个分开的期发炎、生成肉牙组织及生成基质(综述可见Sahl，W.J.，及Clever，H.，Internat.J.Derm.，1994，33681-691(part 1)及763-769(part 11)；此论文以及下面引用的其他论文和专利在这里全部以参考文献引用)。在第一期中，在创伤部位的皮内细胞、补体和血小板损伤释放出趋化性因子，这导致中性白细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的浸出，而这有助于感染的除去和外部碎片的除去。至于在发炎的全过程中，会产生游离基，它伤害细胞膜，并导致氧化蛋白质和脂肪以及交联的新胶原蛋白的产生，留下第二期的支架。
在发炎期的末尾，肉芽形成期开始，伴随着成纤维细胞和皮内细胞往创伤流入。在这一期内的其他关键细胞是巨噬细胞和血小板。巨噬细胞通过释放血小板衍生的生长因子(FDGF)、肿瘤坏死生长因子(TGF)-α及表皮增长因子类物质而诱导肉芽形成开始。活化的血小板释放表皮生长因子(EGF)、PDGF、TGF-α及TGF-β。它们一起在上皮细胞再生过程中起作用，其中，角质化细胞在鞘中移动，走过主要由血纤维蛋白、纤维结合素、V型胶原蛋白及生腱蛋白组成的临时基质，并产生它们自己的纤维结合素受体。
一旦发生上皮细胞再生，角质化细胞继续它们通常的分化形态，基质的形成开始。基质形成主要由皮基质构造组成，它被成纤维细胞调节。成纤维细胞的趋化性导致大量透明质酸盐、纤维结合素和I型及II型胶原蛋白的产生。这些组分包括在此创伤修复期早先部分中临时细胞外基质的块状物。透明质酸(HA)在胶原蛋白/纤维结合素支架中产生空编织图形，这助长成纤维细胞的移动。在创伤愈合约5天后，HA的产生减少，而在硫酸皮肤素中的Chronroitin sulfate含量则提高了。纤维结合素沉积在胶原蛋白之中，创伤开始收缩。从生物化学上看，在收缩阶段产生透明质酸酶和蛋白酶，I型胶原蛋白合成被激励，观察到高含量的Chronroitin sulfate、硫酸皮肤素和蛋白多糖；与此同时，这些物质再构了基质，在愈合过程的末尾，最终的瘢痕显示了胶原蛋白纤维绝大部分与表皮平行。
肥厚型瘢痕和瘢痕瘤型瘢痕导致瘢痕组织的扩大。因而产生块状损伤。瘢痕瘤是生长过多的疤，它在原创伤外增生。应该注意，瘢痕瘤仅在人中发生，经常引起灼伤、螫伤、痒感觉和化妆困难。难看的瘢痕瘤的成因还未知晓。但是，在瘢痕瘤中，纤维结合素的形成继续多年，而在创伤闭合后若干日内，在通常的疤中，纤维结合素的形成消失了。与通常的瘢痕相比，瘢痕瘤瘢痕痕显示高的胶原蛋白合成速度和低比例的交联胶原蛋白。
从组织学和生物化学来看，肥厚型瘢痕有时难于与瘢痕瘤区分，但与瘢痕瘤不同，肥厚型瘢痕仍被限在受伤部位，而且经常成熟且随着时间而变平。这两种类型均比通常的瘢痕分泌更大量的胶原蛋白，但典型的情况是，肥厚型在约6个月后显示胶原蛋白合成减少。可是，肥厚型瘢痕含有如通常的瘢痕几乎两倍多的葡糖胺聚糖，这一点以及高的合成活性和酶活性导致在基质中的明显改变，这影响了瘢痕的机械性质包括低的延伸性，使是它们被感到是坚硬的。
萎缩性瘢痕的特征是由于通常皮肤组织丧失而导致的变弱的和变小的弹性。萎缩性瘢痕的例子是萎缩纹或称牵张标记。萎缩纹通常发生在生了孩子后的产后妇女身上，也在比平均体重变大的期间产生，这也与甾体有关。萎缩性瘢痕有时在创伤、感染、及生病之后观察到，而且可能表现为随着时间的逝去，表面标记和平滑性或干燥细皱纹的丧失。
瘢痕的生成，特别是肥厚型瘢痕和瘢痕瘤瘢痕的生成，取决于身体生长因子如白细胞介素和其他细胞因子，以及它们对纤维结合素和胶原蛋白生命合成的影响。在创伤愈合过程中细胞因子被释放和产生，而且如前面指出的，在发炎期也释放。在发炎期生长因子及其他细胞因子发生变化，释放数量除了取决于其他复杂相互作用外，还取决于细胞的氧化还原态。在发炎期游离基的存在在创伤愈合中起着重要作用。增大游离基存在的因素如感染、辐射及连续创伤会引起肥厚型瘢痕和瘢痕瘤瘢痕的生成。重要的是注意已建议用细胞因子来调节氧化氮合成酶，此合成酶控制氧化氮的生成，而氧化氮在细胞的信号转导中起重要作用。也知道，在瘢痕瘤瘢痕中，与通常的组织相比，氧化氮合成酶的活性是异常的(Lim，T.C.等人，Plastic and Reconst.Surgery，1996，98911-912)。肥厚型瘢痕和瘢痕瘤瘢痕也显示在成熟瘢痕中未见过的发炎活性。
已推荐了很多瘢痕治疗法，但几乎没有令人满意的。瘢痕瘤瘢痕或肥厚型瘢痕的治疗，包括手术切除随后注入甾体和/或敷贴移植物。使用压力以便使瘢痕变薄，例如，放在瘢痕上的绷带使一些瘢痕变薄，但是在通常情况下要恒定维持至少约25mmHg的压力约六个月以便获得肉眼可见的效果。也采用了离子化辐射疗法。其他治疗法包括往瘢痕组织表面敷贴硅胶片，有时在弹性绷带的压力下进行，局部敷贴加有或不加有维生素E的硅凝胶片(Palmieri，B.，等人，J.Derm.，1995，34506-509)，以及用皮质类固醇进行局部的或内伤的治疗。
瘢痕是最强烈驱动化妆工业的动力之一。人们希望能有将瘢痕减少和改型的另一种优选新的和改进的治疗法。人们希望有用于皮肤创伤的替代的局部组合物，特别是在膜中能有效清除游离基和抑制发炎和发炎后级联的组合物，使得创伤更快更有效愈合而只有最少的瘢痕。
本发明概述本发明的一个目的是提供治疗皮肤创伤和使瘢痕减至最小的新组合物和方法。本发明的另一个和更具体的目的是提供用于创伤愈合的局部组合物，和为伤疤和易于结疤的受伤皮肤部位提供基于直接局部使用的组合物而减少和抑制伤疤的方法，所述组合物含有活性成分和/或搽剂，例如活性成分包埋的硅胶片。
本发明的这些和其他目的被本发明实现了，本发明提供了联合使用多烯基磷脂酰胆碱(在这里有时称为PPC)和至少一种烷醇胺，和通常皮肤病学上可接受的载体的疗法，此疗法是将它们局部用于皮肤创伤处，以提高修复效果和减少结疤，而这种烷醇胺例如是乙氨基乙醇、甲氨基乙醇、二甲氨基乙醇、异丙醇胺、三乙醇胺、异丙醇二甲胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、胆碱、丝氨酸，以及它们的混合物。用于治疗受伤皮肤的PPC和烷醇胺的数量本身并不固定，必须取决于在所用制剂的磷脂酰胆碱部分中与磷脂酰胆碱分子核相连的二亚油酰基和其他不饱和及多不饱和部分的计数，选择的烷醇胺活性组分，组合物中所用任何辅助成分的数量及类型，使用者的皮肤类型，及被医治创伤的严重程度、大小和性质。在一些典型实施方案中，此组合物含有约0.25％至约25％，更窄的约0.25％至约7％～10重量％的多烯基磷脂酰胆碱，以及从约0.1％至约10％，更窄的约1％至约3重量％的烷醇胺如二甲氨基乙醇。在绷带的实施方案中，可以采用更高浓度的活性成分，在下面将更全面讨论。在一个实施方案中，用约2％至约3重量％的PPC与约1％至约3％二甲氨基乙醇(以下有时称作DMAE)配合。优选的组合物含有酪氨酸作为辅助成分。
本发明的详细描述在本发明的实施中，将多烯基磷脂酰胆碱与烷醇胺结合使用，当以有效量局部应用时，用于治疗皮肤创伤和促进愈合。
在本发明的组合物中，可以采用任何合成的和天然的多烯基磷脂酰胆碱制剂。天然制剂是优选的，因为它们显示所需的物理性能而且是经济的和无毒的。“多烯基磷脂酰胆碱”是指任何带有两个脂肪酸取代基的任何磷脂酰胆碱，其中至少一个是具有至少两个双键的不饱和脂肪酸。优选的PPC含有脂肪酸取代基，例如在天然产物中发现的那些脂肪酸取代基的混合物。所述脂肪酸可以是饱和的和不饱和的，而且可以是从C1(乙酸)至C28(褐煤酸)的任何长度，但典型的长度是从C12至C18，因为最商业化的产物是含普通脂肪酸的植物油萃取物。优选的多烯基磷脂酰胆碱含有至少一个亚油酸(18∶2)基，最优选的是含有两个处于天然产物的典型顺式几何构型，但一些制剂在双不饱和组分中含有亚油酸(18∶3)或桐酸基(20∶3)。如已记述的，优选的PPC组合物具有二亚油酰基磷脂酰胆碱(18∶2-18∶3PC)作为最大量的PC物种，其在制剂中的含量至少为约25％，优选至少为约40重量％。Rhone-Poulenc提供的典型PPC制剂是含约42％二亚油酰基磷脂酰胆碱及约24％棕榈酰基亚油酰基磷脂酰胆碱(16∶0-18∶2PC)作为最主要的PC组分大豆提取物。
本发明的组合物含有有效量的下面通式的烷醇胺X-N-Z|Y
式中X、Y和Z选自氢、C1-C3烷基、C2-C4烷醇基，其中X、Y和Z中的至少一个是带有至少一个羟基以及任选至少一个羧基的C2-C4烷醇基，它们局部应用于创伤。本发明的有用组合物包括但不限于乙氨基乙醇、甲氨基乙醇、二甲氨基乙醇、异丙醇胺、三乙醇胺、异丙醇二甲胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、胆碱、丝氨酸，以及它们的混合物。许多优选实施方案采用甲氨基乙醇、二甲氨基乙醇、乙氨基乙醇和/或三乙胺；特别优选的是二甲氨基乙醇(DMAE)。
需要将有效数量的PPC和烷醇胺用来治疗皮肤创伤，使用含PPC的组合物和含烷醇胺的第二组合物，或者使用含这两种成分的组合物，可以将这些活性成分先后或同时应用。对于使用者方便来说优选后者。因为多烯基磷脂酰胆碱是脂溶的，所以PPC制剂能够整洁地应用到皮肤组织上。本发明的优点是一种活性化合物是脂类，因而它实际上促使被应用的受作用皮肤面积受到润滑。在一种实施方案中，将烷醇胺简单地分散在PPC之中，或使卵磷脂制剂富集PPC，以及应用到创伤之上。
在另一实施方案中，通过将活性成分与载体一起应用而实现将受伤皮肤部位的局部应用，而特别是PPC和烷醇胺活性成分本身在其中能溶解的载体，或者被有效增溶(例如乳液或微乳液)的载体。在被使用的场合，此载体在不导致PPC和烷醇胺失活或氧化这种意义方面是惰性的，在不导致被涂敷的皮肤面积产生有害作用这种意义方面是惰性的。
在本发明的一种优选实施中，将PPC和烷醇胺以与皮肤学上可接受的载体或赋形剂的混合物(例如洗剂、乳膏、软膏、皂、贴剂(stick)等)应用，因而有利于局部应用，而且在某些情况下正如可以促进，例如通过被处理的皮肤面积潮湿，产生额外的治疗效果。尽管用于皮肤病组合物的PPC/烷醇胺载体能由相对简单的溶剂或分散剂如水组成，但是通常优选的是，此载体含有更有益于局部应用的组合物，而且特别是这样的组合物，它将在被应用的皮肤上形成膜或层，因而使应用局部化，并且对于因浸在水中或出汗而被洗去有防止作用，和/或有助于活性剂的渗透释放。许多制剂在本技术领域是已知的，它们包括含有油类和/或醇类和润肤剂(如烃油和蜡，硅油，植物、动物或海生生物的脂或油，甘油酯衍生物，脂肪酸或脂肪酸酯或醇或醇醚，卵磷脂，羊毛脂和衍生物，多元醇或酯，蜡酯，甾醇，磷脂等)的洗剂，而且通常还含有乳化剂(非离子的、阳离子的或阴离子的)，尽管一些软化剂本身具有乳化性能。这些相同的普通成分能配制成乳膏而不是洗剂，或配制成凝胶，或通过利用不同比例的成分和/或通过加入增稠剂(例如胶脂或亲水胶体的其他形式)而配制成固态贴剂。一种优选实施方案是水包油乳膏。在这里把这类组合物称作皮肤或皮肤病上可接受的载体。
合适的载体包括水、醇类、油类等，要选择它们溶解或分散PPC、烷醇胺及任何其他用于治疗的活性成分的能力。通常，在载体中甚至低浓度的活性成分也是合适的，这取决于应用方案和所采用的辅助成分，许多实施方案在全部组合物中含有自约0.1％至约25重量％，更窄的从约0.25％至约5％～10重量％的PPC，和从约0.1％至约10重量％，更窄的从约0.25％至约5％～7重量％，而且在许多情况下从约1％至约3重量％的烷醇胺，例如二甲氨基乙醇。比起更严重的，较小的创伤及伤疤典型地需要较低浓度的活性PPC/烷醇胺成分。但是实际上为了避免需要重复应用，希望将局部应用组合物(即PPC和烷醇胺加上载体)配制成至少含约1重量％的PPC，而在很多实施方案中含有大于1重量％的PPC，和自约2％至约3％的DMAE。在一种有效的实施方案中，含有自约2％至约12重量％的PPC及自约2％至约3％的DMAE，这一配方在下述实施例中被采用。
通常，在实施本发明方法时，将此组合物典型地应用于预定的或需要的方案之中的受伤皮肤面积之上，方法是间隔地使用洗剂或类似地处理，通常的情况是，随着每次连续应用，观察到逐渐的改进。基于迄今为止的临床研究，在已观测到的情况中，未发现有害的副作用。
另一些实施方案中采用已向其中加入多烯基磷脂酰胆碱的硅凝胶片或其他linament。它们可以是压力或粘合绷带、手套或袜子。在本发明实践中使用的硅凝胶片是典型的含有或浸渍了烷醇胺和PPC的交联聚二甲基硅氧烷。本发明的优点是PPC和烷醇胺提高了先前公开的使用硫辛酸和/或硅胶片或硅凝胶片以缩小伤疤的方法的效率(见Perricone及Palmieri等人的美国专利5965618，前面已引用)。活性成分在绷带实施方案中的浓度是可变的。
在创伤治疗中，本发明的某些实施方案除PPC和烷醇胺之外，还含有至少一种其他辅助成分。这些辅助成分包括但不限于酪氨酸，而酪氨酸是特别优选的。本发明的含有酪氨酸的组合物被典型地配制成含有自约0.01％至约6％，更窄的从约0.03％至约5重量％，而且在许多实施方案中是从约0.2％至约3重量％的酪氨酸(以全部组合物计)。下面实施例中举列说明的组合物含有自约0.2％至约1％的酪氨酸。
本发明的创伤用或减少瘢痕用局部组合物可含有通常能在护肤组合物中发现的其他成分，例如润肤剂、皮肤调节剂、乳化剂、润湿剂、防腐剂、抗氧化剂、香料、螯合剂等等，其前提是它们与此组合物的其他组分物理上或化学上相容。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸C1-C3烷基酯，苯氧基乙醇，其含量范围以全部组合物计典型地为约0.5％至约2.0重量％。其含量范围典型地为全部组合物的约0.01％至5％的润滑剂，包括但不限于脂肪酯、脂肪醇、矿物油、聚醚硅氧烷共聚物以及它们的混合物。其含量范围典型地为全部组合物的约0.1％至约5重量％的润湿剂，包括但不限于多元醇如甘油、聚亚烷基二醇(如丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇及聚乙二醇)及它们的衍生物、亚烷基多醇及它们的衍生物、山梨醇、羟基山梨醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油以及它们的混合物。其典型含量为组合物的约1％至约10重量％的乳化剂，包括但不限于硬脂酸、鲸蜡醇、硬脂醇、steareth2、steareth20、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物及它们的混合物。其典型含量范围为约0.01％至约2重量％的螯合剂，包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和其盐、二羟乙基甘氨酸、酒石酸及其混合物。其典型含量范围为组合物的约0.02％至约2.0重量％的抗氧化剂，包括但不限于丁基化的羟基甲苯(BHT)；维生素C和/或维生素C衍生物，例如抗坏血酸的脂肪酸酯，特别是抗坏血酸棕榈酸酯；硫辛酸；丁基化氢化茴香醚(BHA)；苯基-α-萘胺；对苯二酚；没食子酸丙酯；去甲二氢愈创木酸；维生素E和/或维生素E的衍生物，包括生育三烯酚和/或生育三烯酚衍生物；泛酸钙；绿茶萃取物；混合多酚；以及这些的任何混合物(见Perricone的美国专利4,755,530，5,376,361，5,409,693，5,545,398，5,574,063，5,643,586，5,709,868，5,879,690，5,965,618，5,968,618，6,051,244，6,142,419，及6,191,121中的其他成分和方法)。
在许多组合物中使用了缓冲剂。优选的缓冲剂用量是导致组合物的pH范围为约4.5至约8.5，更优选为约5.5至约8.5，最优选为约6.5至约8.0的用量。典型的缓冲剂为通常在化妆品中找到的化学上的和物理上的稳定剂，而且可以包括也是辅助成分的化合物，如柠檬酸、马来酸及乙醇酸缓冲剂。
尽管不愿受任何理论约束，但是仍然可能的是，与烷醇胺联合的PPC在治疗皮肤损伤方面是有效的，因为含有它们作为活性成分的这些组合物是脂溶的，而且易于分散到细胞膜和其他细胞组分中。PPC易于渗透进皮肤。它也是活性抗氧化剂，已显示防止类脂的过氧化反应和对肝的伤害，包括纤维化和肝硬变(Aleynik，S.I.等人，J.Investig.Med.47507-512(1999))。PPC和烷醇胺均作为游离基清除剂和中和剂，并防止常常在其发炎后期中能看到的细胞膜交联现象。同样，游离基和其他氧化种类的PPC和烷醇胺调制，表现出影响基因表达，包括核因子κ-B(NF-κB)、氮的氧化物合成酶和在发炎前及发炎中的全部阶段的其他介体的基因表达。类脂过氧化反应、蛋白质交联、生长因素模拟及膜渗透能力的改变，可以解释在观察因伤害而导致的受伤皮肤的症状而看到的相反效果。
当皮肤因刺激物、损伤、手术、皮肤摩擦、激光切除、热灼伤、化学灼伤、照射灼伤(包括太阳灼伤)和其他原因而受伤和发炎时，磷脂酶-A-2从细胞的富含磷脂的膜生成花生四烯酸，这导致代谢产物的产生。我们现今知道，细胞膜的稳定化能抑制发炎的级联，因而防止发炎反应。人们也已知道，花生四烯酸对线粒体具有直接的毒害作用，导致氧化磷酸化作用的不偶合，导致游离基对线粒体膜的伤害。在细胞膜中多烯基磷脂酰胆碱呈现分散，使细胞膜稳定，以及在此同时产生抗氧化剂的能力。此外，将多烯基磷脂酰胆碱加入到细胞膜中显示出提高膜活性，例如细胞环境的营养素和废物的交换。这也提高了细胞的功能和修复。烷醇胺提高了这些效应。
本发明的方法和组合物在治疗刀伤、减少皮肤组织中的局部擦伤和灼伤、外科伤害、进行辐照治疗的皮肤区域、激光后的和其他的皮肤处理以及瑕疵，特别是痤疮瑕疵中是特别有用的。本发明的PPC/烷醇胺组合物用于促进创伤愈合及使瘢痕的形成减至最小。根据本发明的PPC与烷醇胺的局部应用，对抑制真皮形成微瘢痕和促进胶原的生成也是有效的。本发明的优点是治疗或预防性措施采用天然化合物作为活性成分。本发明的另一优点是，在治疗全部类型皮肤创伤中，PPC与烷醇胺的局部应用，提供了简单的、非侵害的、无毒的、自行处理(over-the-counter)的局部疗法。PPC和烷醇胺也可用于主要刺激剂如Retin-ATM(tretinoin)的使用问题，以抵消发炎，以及同时提高了用于痤疮治疗的其他刺激剂(例如Retin-ATM)的效果。
含有约3％至约12重量％PPC、2％至约3％DMAE及约0.2％至1％酪氨酸的组合物，当局部应用时促进了手术后切口、小型刀伤、摩擦伤(包括皮肤摩擦)、激光切除、及热的化学的和辐射灼伤的愈合，导致创伤比所观察的未治疗创伤更快消除，红斑更少看清，而且在用本发明组合物治疗的皮肤区域上，更少能明显看见瘢痕的生成。所述组合物在治疗严重的手部湿疹和尿布区域皮炎方面也是有用的。
上面的描述是为了教导本领域普通技术人员如何实施本发明，它不意图详细描述其各种改进和变动，熟练的技术人员在阅读了这一描述后对这些改进和变动将是显而易见的。但是，它意图将全部的各种改进和变动包括在本发明的任何顺序的范围内，除非上下文中特别地指出相反情况，而这一范围对想要达到的目的是能有效满足的。
权利要求
1.一种治疗皮肤创伤的方法，包括往所述皮肤局部地应用一种组合物，此组合物含有有效量的多烯基磷脂酰胆碱和有效量的下列通式的烷醇胺 式中X、Y和Z选自氢、C1-C3烷基、C2-C4烷醇基，其中X、Y和Z中的至少一个是带有至少一个羟基以及任选至少一个羧基的C2-C4烷醇基。
2.根据权利要求1的方法，其中二亚油酰基磷脂酰胆碱是组合物的多烯基磷脂酰胆碱组分中最大量的磷脂酰胆碱，而烷醇胺选自乙氨基乙醇、甲氨基乙醇、二甲氨基乙醇、异丙醇胺、三乙醇胺、异丙醇二甲胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、胆碱、丝氨酸，以及它们的混合物。
3.根据权利要求2的方法，其中二亚油酰基磷脂酰胆碱至少占多烯基磷脂酰胆碱组分的25重量％。
4.根据权利要求1的方法，其中此组合物含有约0.25％至约12重量％的多烯基磷脂酰胆碱，以及约0.1％至约10重量％的烷醇胺。
5.根据权利要求4的方法，其中此组合物含有约1％至约12重量％的多烯基磷脂酰胆碱，以及约1％至约3％的烷醇胺。
6.根据权利要求4的方法，其中此组合物还含有约0.1％至约5重量％的酪氨酸。
7.根据权利要求3的方法，其中此组合物含有在多烯基磷脂酰胆碱中的至少约40重量％的二亚油酰基磷脂酰胆碱，而烷醇胺是二甲氨基乙醇。
8.根据权利要求6的方法，其中多烯基磷脂酰胆碱得自大豆油。
9.根据权利要求1的方法，其中皮肤创伤是刀伤或擦伤。
10.根据权利要求1的方法，其中皮肤创伤是灼伤。
11.根据权利要求1的方法，其中皮肤创伤是瑕疵。
12.根据权利要求1的方法，它能抑制皮肤瘢痕组织的形成。
13.根据权利要求1的方法，其中此组合物以绷带应用。
14.一种用含有创伤愈合有效量的多烯基磷脂酰胆碱和烷醇胺的组合物浸渍的绷带，此烷醇胺选自乙氨基乙醇、甲氨基乙醇、二甲氨基乙醇、异丙醇胺、三乙醇胺、异丙醇二甲胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、胆碱、丝氨酸，以及它们的混合物。
15.根据权利要求14的绷带，其中二亚油酰基磷脂酰胆碱至少占多烯基磷脂酰胆碱的25重量％，而烷醇胺是二甲氨基乙醇。
16.根据权利要求14的绷带，其中此组合物含有约0.25％至约10重量％的多烯基磷脂酰胆碱，以及约0.1％至约10重量％的烷醇胺。
17.根据权利要求16的绷带，其中此组合物含有约1％至约8重量％的多烯基磷脂酰胆碱，以及约1重量％至约3重量％的烷醇胺。
18.根据权利要求15的绷带，其中此组合物含有在多烯基磷脂酰胆碱中至少约40重量％的二亚油酰基磷脂酰胆碱，而烷醇胺是二甲氨基乙醇。
19.根据权利要求18的绷带，其中多烯基磷脂酰胆碱得自豆油。
20.根据权利要求14的绷带，它是硅凝胶片。
21.根据权利要求14的绷带，其中此组合物还含酪氨酸。
22.一种治疗皮肤创伤的方法，包括将含有使创伤愈合有效量的多烯基磷脂酰胆碱的组合物，和含有烷醇胺的其他组合物局部应用在所述皮肤上，此烷醇胺选自乙氨基乙醇、甲氨基乙醇、二甲氨基乙醇、异丙醇胺、三乙醇胺、异丙醇二甲胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、胆碱、丝氨酸，以及它们的混合物。
23.根据权利要求22的方法，其中这两种组合物中的一种或两种还含有酪氨酸。
24.根据权利要求23的方法，其中多烯基磷脂酰胆碱组合物含有约0.25％至约12重量％的多烯基磷脂酰胆碱，而烷醇胺组合物含有约0.1％至约10重量％的烷醇胺。
25.一种治疗皮肤创伤的组合物，含有多烯基磷脂酰胆碱和下列通式的烷醇胺 式中X、Y和Z选自氢、C1-C3烷基、C2-C4烷醇基，其中X、Y和Z中的至少一个是带有至少一个羟基以及任选至少一个羧基的C2-C4烷醇基。
26.根据权利要求25的组合物，其中二亚油酰基磷脂酰胆碱是组合物的多烯基磷脂酰胆碱组分中最大量的磷脂酰胆碱，而烷醇胺选自乙氨基乙醇、甲氨基乙醇、二甲氨基乙醇、异丙醇胺、三乙醇胺、异丙醇二甲胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、胆碱、丝氨酸，以及它们的混合物。
27.根据权利要求26的组合物，其中二亚油酰基磷脂酰胆碱至少占多烯基磷脂酰胆碱组分的25重量％。
28.根据权利要求26的组合物，其中此组合物含有约0.25％至约25重量％的多烯基磷脂酰胆碱，以及约0.1％至约10重量％的烷醇胺。
29.根据权利要求28的组合物，其中此组合物含有约1％至约12重量％的多烯基磷脂酰胆碱，以及约1％至约3％的烷醇胺。
30.根据权利要求28的组合物，其中此组合物还含有约0.1％至约5重量％的酪氨酸。
全文摘要
多烯基磷脂酰胆碱与烷醇胺联合典型地用于治疗皮肤的创伤，它促进创伤愈合，使瘢痕生成减至最小。典型的组合物含有约0.25％至约12％的多烯基磷脂酰胆碱制剂，此制剂得自天然之源如豆油，含有至少约25重量％、优选约40％或更多的二亚油酰基磷脂酰胆碱；约0.1％至约10重量％的烷醇胺，例如乙氨基乙醇、甲氨基乙醇、二甲氨基乙醇、异丙醇胺、三乙醇胺、异丙醇二甲胺、乙基乙醇胺、2－丁醇胺、胆碱、丝氨酸，或它们的混合物。二甲氨基乙醇是特别优选的烷醇胺，在很多实施方案中酪氨酸是附加成分。
文档编号A61Q19/00GK1731972SQ200380108043
公开日2006年2月8日 申请日期2003年12月31日 优先权日2002年12月31日
发明者尼古拉斯·V·佩里科恩 申请人:尼古拉斯·V·佩里科恩