专利名称：：用于治疗毛发脱落和良性前列腺增生的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种口服药物组合物，其具有预防毛发脱落、脱毛、养发(hairtoning)和毛发生长的作用，以及预防女性多毛症和良性前列腺增生的作用，其中有效成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸、或其药物学可接受的盐、水合物、或溶剂合物。
背景技术：
：已提出有关毛发脱落原因的几种理论，包括血液循环不良、雄激素过度作用、皮脂过度分泌、由于头皮屑(dandruff)和其他细菌造成的头皮功能降低、遗传因素、衰老压力(agingstress)等理论。然而，直到目前毛发脱落的原因还没有阐明。而且，近来由于饮食习惯的改变、社会环境压力增加等因素导致患毛发脱落的人群呈现增加趋势，这类人群年龄更年轻化，并且毛发脱落的女性人群增加。在以上的毛发脱落原因中，最常见的与雄激素过度分泌直接相关的毛发脱落类型是雄激素源性脱发(androgenicalopecia)，通常称为男性型脱发。患有雄激素源性脱发的男性表现现象为健康毛发逐渐变稀、短、脆弱并且易断。这些现象称为小型化(miniaturization)，在此期间毛囊变稀、不明显、并且变成短而茸毛似的毛发，最后导致毛发脱落。因此，近来报道了许多通过抑制雄激素作用预防和治疗毛发脱落的研究。男性型脱发是最常见的毛发脱落类型，其诱因如下由于雄激素之一睾酮被5α-还原酶转化为活性雄激素二氢睾酮(DHT)，从而这种经活化的二氢睾酮与雄激素受体结合使得毛囊细胞蛋白合成延迟、毛囊生长期缩短、以及毛囊缩小。同样，雄激素源性脱发发展期间皮脂可能过度生成，结果导致头皮上可能出现毛发脱落并伴随炎症[DennisA.Holt等人，JMed.Chem.，33，943(1990)]。其间，与男性毛发脱落相比，女性毛发脱落具有更多不同的原因已为人们所知。但是事实上，由于遗传对雄激素敏感而产生的男性型脱发占据了成年女性毛发脱落的50％。由于5α-还原酶作用过度生成二氢睾酮导致的男性型脱发的机制表明，通过应用抑制5α-还原酶的抗雄激素活化作用或者与雄激素受体的组合、或通过使用雄激素的雌激素转化加速作用，有效地预防和治疗雄激素源性脱发是可能的。基于以上理论基础所提出的治疗药物是美国Merck&Co.，Inc.生产和销售的Propecia(其主要成分是非那雄胺(finasteride))。非那雄胺显示了抑制雄激素睾酮转化为高活性的雄激素二氢睾酮的机制。自1997年由美国FDA批准作为活性型毛发脱落(activetypehairloss)的治疗剂起，它是世界市场上唯一的口服治疗药物(第4,377,584和4,760,071号美国专利、第10-0415858号韩国专利、第2003-0042504号韩国专利公开)。然而，Propecia的不利之处在于，其在给药几个月后才显示其作用，存在副作用诸如性功能减退、阳萎等，其仅被允许用于男性，而用于女性和儿童的安全性目前尚未确立，并且对于孕妇或育龄妇女严禁使用。进一步地，治疗和预防毛发脱落的最广泛使用的制剂是米诺地尔(Minoxidil)(6-(1-哌啶基-2，4-嘧啶胺-3-氧化物)(第4,139,619号美国专利)，由PharmaciaSverigeAB开发，经美国FDA批准为用于加速毛发再生的药物。米诺地尔曾用于血管舒张(K+)通道开放剂，作为平滑肌血管扩张剂用于高血压的治疗。但是由于其在使用过程中显现出作为副作用的脱毛现象从而用作脱毛药而变得更加著名。当其外用于年轻人或油性发质的人或头部毛涡脱落的人时存在一定效果(20-30％)，但是在其他案例中，不仅无显著性作用而且还有一些副作用的报道，诸如接触性皮炎、口干、低血压、晕眩等，并且因为每天必须施用多次而应用麻烦。除上述外，还公开有含有高渗提取物的生发油(hairtonic)、毛发生长剂、含有高渗提取物的毛发脱落预防剂、以及5α-还原酶的作用机制(第PYUNG7-267830、PYUNG7-277930、和PYUNG5-58851号日本专利公开，第10-0311199号韩国专利)。更进一步地，由于二氢睾酮过量导致的疾病中，尤其是良性前列腺增生(BPH)显示与50岁以上的男性的年龄成比例，并且引起由于按压尿道导致排尿困难而导致的疼痛。这种疾病可通过增生的前列腺组织切除术的病因疗法治疗。然而，由于大多数患者年事已高而使手术的对象受到限制，并且存在术后副作用、复发等问题，因此更加期望简单的药物治疗。5α-还原酶抑制剂已经被认为是良性前列腺增生的安全的病因疗法药物，因为其可通过减小增大的前列腺而治疗排尿障碍(urinationimpairment)，但不具有在抗雄激素药物中发现的任何副作用，这是由于其通过选择性地抑制二氢睾酮的生成却并不影响睾酮的雄激素作用而发挥其抗雄激素活性作用。因此，通过阻止该5α-还原酶作用而抑制组织中二氢睾酮的生成的化合物诸如非那雄胺(产品名Proscar，由MerckPharmaceuticalCompany生产和销售)已上市且目前用作良性前列腺增生治疗剂(第4,377,584和4,760,071号美国专利，第2003-22763、2000-0075651、和2004-0016559号韩国专利公开)。其间，有效成分是本发明的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸(化学式是C21H25ClN2O3，分子量为388)及其药物学可接受的盐的药物组合物已作为抗过敏剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、和解痉剂上市，并且众所周知是经FDA批准的无副作用和具有优异安全性的产品。然而，直到目前为止还未曾报道其可用作可用于预防秃发和掉发、脱毛、养发、毛发生长、以及治疗女性多毛症、良性前列腺增生等的活性成分，此为本发明的目的。
发明内容本发明的发明人发现2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其药物学可接受的盐、水合物、或溶剂合物作为活性成分的药物组合物可有效用于预防毛发脱落、脱毛、养发、毛发生长，以及治疗女性多毛症和良性前列腺增生，并且完成了包含上述活性成分的本发明。因此，本发明的一个目的是提供一种组合物，其包含2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其药物学可接受的盐、水合物、或溶剂合物作为活性成分，并且进一步地，提供一种药物组合物，其包含2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其药物学可接受的盐、水合物、或溶剂合物，并且具有预防毛发脱落、抑制皮脂的过度生成的作用，期间使新发生成的脱毛作用，期间使薄弱毛发变为厚壮的养发作用，期间使年轻毛发健康生长的毛发生长作用，并且具有治疗女性多毛症和良性前列腺增生的优异活性。本发明的另一目的是提供一种最易给药的形式的口服给药药物组合物；其可用于预防毛发脱落、脱毛、养发和毛发生长；并可用于治疗良性前列腺增生。更详细而言，本发明的特征在于一种口服给药药物组合物，其可用于预防毛发脱落、脱毛、养发、和毛发生长，并且可用于女性多毛症和良性前列腺增生的治疗，其有效成分是如下化学式1所示的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸、或其药物学可接受的盐、水合物、或溶剂合物。本发明的组合物的有利之处在于它是非甾体组合物，并且不具有其它毛发脱落相关疾病的常规治疗剂所具有的诸如性功能紊乱等副作用。化学式1尽管已经公开如上化学式1所示的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸及其药物学可接受的盐是用于抗过敏剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、和解痉剂的有用材料，已证明它们的躯体(somatic)稳定性，并被美国FDA批准和上市，但是直到目前为止还未曾报道他们作为活性成分用于预防毛发脱落、有效脱毛、以及治疗女性多毛症和良性前列腺增生。含有本发明的具有抗雄激素活性作用的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其药物学可接受的盐、水合物、或溶剂合物作为有效成分的药物组合物可用于毛发脱落的预防、并带来脱毛作用、或使前列腺迅速恢复至原始状态。在本发明中，用于预防秃发、毛发脱落，以及用于脱毛的药物学可接受的组合物是指通过给药用于预防秃发和毛发脱落的本发明组合物能够预防毛发脱落和秃发的组合物。更具体而言，预防毛发脱落和秃发的作用是指预防毛发脱落、脱毛、促进毛发生长、养发、毛发生长、柔和、和抑制皮脂过度生成的作用。本发明组合物所适用的毛发包括其中有毛根和毛囊的人体所有部位，诸如头部的毛根和毛囊、头发、内外睫毛、胡须、腋毛、和阴毛。本发明中，用于治疗良性前列腺增生的药物组合物是指通过给药用于治疗由于二氢睾酮的过量引起的良性前列腺增生的本发明药物组合物能够治愈良性前列腺增生的组合物。更具体而言，这种治疗良性前列腺增生的作用是指治愈增大的前列腺使其恢复原来大小。本发明药物组合物的活性成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸包括其(+)-和(-)-光学异构体和它们的外消旋物。同样，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的药物学可接受的盐可以包括其有机和无机酸以及上述盐化合物的溶剂化物或水合物。药物学可接受的酸加成盐包括由以下酸形成的化合物盐酸、溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、被取代的苯乙酸如甲氧基苯乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、丁二酸、乙二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如，对-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、扁桃酸、肉桂酸、被取代的肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(例如，1-或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸、以及羟乙磺酸。更具体而言，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的二氯酸盐和一氯酸盐可以是上述的实例。根据本发明用于获得治疗作用的化学式1所示的化合物或其药物学可接受的盐的量可以根据化合物性质、给药方法、要治疗的对象、和要治疗的疾病自然地改变。然而，基于本发明的活性成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸以及其药物学可接受的盐，所述用量通常是成人每天1-2,000mg，优选地，成人每天5-300mg，并且根据其剂型可以口服或局部给药。对于本发明的药物组合物的口服给药而言，可以常规地制成已知的各种形式，即片剂、散剂、干糖浆(driedsyrup)、可咀嚼片剂(chewabletablet)、颗粒剂、咀嚼片剂(chewingtablet)、胶囊、软胶囊、丸剂、饮剂(drink)、舌下片等。如果制成粉末的形式，优选根据制剂类型合理地应用其含量，如0.01-99.90重量％的有效成分或类似的量。不管本发明的药物组合物制备成何种形式，如果2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸或其药物学可接受的盐的量超过最大总重量，则其很难维持其物理性质；如果低于最小重量，通过活性成分预防毛发脱落和毛发改善的效果不会充分显示。本发明的片剂可以以其有效量具有生物利用度的任意形式或方法向患者给药，例如，通过口服途径。将它们以何种形式或者方法适当地给药，可以通过所要治愈的疾病状态的特征、疾病阶段、和其他相关情况选择。并且，所述片剂可以含有一种或多种药物学可接受的填充剂(载体)，其中这种填充剂的比例和性质由所选片剂的溶解度和化学性质、所选的给药途径和药剂学标准实践决定。更详细而言，本发明的组合物可包含治疗有效量的上述活性成分作为主要成分，并包含一种或多种药物学可接受的填充剂。填充剂可以是可发挥活性成分的载体或介质作用的固体或半固体物质，何种填充剂是适当的在本领域中已广为人知。填充剂的选择与预期的给药形式相关。更具体而言，就片剂、散剂、可咀嚼片、颗粒剂、咀嚼片、胶囊、软胶囊、丸剂、舌下片、或糖浆剂而言，它们的治疗活性药物成分可以与任意口服无毒性药物学可接受的非活性填充剂如乳糖、淀粉等混合。任意地，本发明的药片可以包含粘合剂如非晶态(non-crystalloid)纤维素、黄著胶或明胶；崩解剂如海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；着色剂或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯等。片剂形式也许是最有利的口服单位制剂，因为它们容易给药。如果必要，片剂可以用蔗糖、虫胶或其他肠溶包衣剂包衣，优选地，每片或每胶囊含有约10-200mg有效成分。本发明的组合物作为抗过敏剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、和解痉剂已经在世界范围内证明其生物稳定性，但是，直到目前为止还未曾报道其用于预防雄激素源性脱发中的毛发脱落、脱毛、养发、毛发生长、和女性多毛症，以及治疗良性前列腺增生，而这些正是本发明的应用。临床试验结果和用动物确定组合物直接作用的体内试验结果表明本发明的组合物的有益之处在于它具有预防毛发脱落、脱毛、养发、毛发生长、和女性多毛症，以及治疗良性前列腺增生的优异活性；它的安全性是可靠的因为所采用的活性成分已被证明对人体无害；与可施用的制剂相比，由于给药方式简单，如口服给药，因此所述组合物非常易于使用；其使用非常方便，因为一日一次给药即预期可获得充分的疗效；它含有非甾体活性物质；并且不具有常规口服脱毛剂和前列腺增生治疗剂所具有的诸如性功能障碍等副作用。进一步地，本发明的组合物是经过长期使用而未曾有副作用问题报道的安全组合物，这意味着它符合迫切需要用于毛发脱落和前列腺相关疾病的治疗剂的当前趋势。参照如下详细说明并结合附图可加深对本发明的理解，从而对本发明的更完整的理解以及其所具有的许多益处将易于明白，其中图1所示为为了测定其抗雄激素活性作用口服给药本发明的组合物一周后阉割的雄性SD大鼠的前列腺平均重量变化图；图2所示为口服给药本发明的组合物一周后阉割的雄性SD大鼠的平均体重变化图；图3所示为为了测定其抗雄激素活性作用口服给药本发明的组合物两周后正常的雄性SD大鼠的前列腺平均重量变化图，；图4所示为口服给药本发明的组合物两周后正常雄性SD大鼠的平均体重变化图；以及图5所示为本发明组合物给药前及持续给药本发明组合物六个月后的男性临床试验照片。实施例通过以下实施例更加详细地阐述本发明实施例1观察对阉割的雄性SD大鼠的抗雄激素活性作用的体内试验进行体内试验以证实本发明化合物的活性成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸和其药物学可接受的盐发挥抗雄激素活性物质的作用。使用非那雄胺作为参比组中的化合物，已知非那雄胺是睾酮5α-还原酶的抑制剂以及对预防雄激素源性脱发和良性前列腺增生显示优异作用的活性物质。使四周龄的雄性SD大鼠适应环境一周并将其阉割，分配到溶剂对照组、由激素刺激的前列腺增生诱导组、给药本发明化合物2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐以减小通过激素刺激诱导前列腺增生后的前列腺的试验组、以及给药非那雄胺的参比组。以溶剂对照组前列腺的重量(23.3±1.5mg)作为对照组前列腺重量，从而与其它组的结果进行对比，组合物给药的详细试验方法总结于下表1表1.用于观察抗雄激素活性作用的阉割的雄性SD大鼠的给药方法注1)TP指丙酸睾酮，DHTP指丙酸二氢睾酮。2)溶剂组仅给药载体棉籽油。3)在前列腺增生诱导组中，将TP和DHTP分别溶于0.2mL棉籽油中并皮下注射以诱导激素刺激，同时以2mL的量口服给药载体。4)同样，在参比组和试验组中，将TP和DHTP分别溶于0.2mL棉籽油中并皮下给药，同时将所述药物溶于2mL棉籽油中口服给药。5)为了确定各组的平均试验值的有效性，每组分配10只雄性SD大鼠。依照表1所示给药方法连续口服给药各种化合物一周，观察时取出每组大鼠的前列腺，称重。阉割的雄性SD大鼠的前列腺平均重量和平均体重的变化从试验结果中获得，如表2和表3所示，基于表2和表3的结果如图1和图2所示。表2.阉割的雄性SD大鼠1周后前列腺平均重量的变化表3.阉割的雄性SD大鼠1周后平均体重的变化如图1所示，前列腺增生诱导组中通过TP或DHTP激素刺激诱导前列腺增生显著(63.6±3.2mg，58.4±2.0mg)，参比组和试验组显示出相似的试验结果。在用TP诱导前列腺增大后，给药非那雄胺的参比组或给药含有2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐的本发明药物组合物的试验组的前列腺的平均重量显示出与仅以载体给药的溶剂对照组前列腺重量(23.3±1.5mg)几乎相似的值(24.5±1.6mg，25.1±1.3mg)，这意味着前列腺增大的尺寸恢复到正常尺寸，有确切的治疗效果。然而，即使向参比组给药非那雄胺或向试验组给药本发明组合物，以DHTP诱导后前列腺的重量(58.4±2.0mg)并没有受上述给药很大影响(53.1+1.4mg，52.2±1.1mg)。这些结果显示，在给药非那雄胺的参比组中或给药本发明组合物的试验组中，通过TP诱导的前列腺增大的尺寸被减小到正常尺寸，而不影响通过DHTP诱导的前列腺增大的尺寸。同时显示本发明的组合物与向参比组给药的非那雄胺有相似的疗效。以上结果提示，本发明的组合物具有抗雄激素活性物质作用，并可能通过这种机制有效地用于治疗雄激素源性毛发脱落或良性前列腺增生。实施例2观察对正常雄性SD大鼠的抗雄激素作用的体内试验(2)通过向正常的8周龄SD大鼠连续两周口服给药非那雄胺和有效成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐的本发明组合物进行确定前列腺是否显著减小的试验。与实施例1相同，将10只正常SD大鼠分配各组，向溶剂对照组仅给药载体棉籽油，在相同条件下向参比组和试验组口服给药非那雄胺和本发明的组合物。试验完成后，测得的从正常SD大鼠分离的前列腺的重量变化和正常SD大鼠的体重变化如表4和5所示，并绘制成为图3和4。图3显示给药非那雄胺的参比组和给药本发明组合物的试验组的大鼠的前列腺重量显著低于仅给药载体的溶剂对照组大鼠的前列腺重量。这些结果，连同实施例1的结果，证明非那雄胺和本发明的组合物可用于治疗雄激素源性毛发脱落，并且可用于治疗良性前列腺增生。表4正常雄性SD大鼠给药2周后前列腺平均重量的变化表5正常雄性SD大鼠给药2周后平均体重的变化实施例3研究预防毛发脱落、养发和毛发生长的临床试验(1)将100重量份的其活性成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐的药物组合物、100重量份的β-环糊精、2重量份的甘草矫味剂、以及800重量份甘露醇加入旋转混合机中，用水制粒，挤出。将如此获得的挤出物质在浮游空气层(floatingairlayer)干燥。通过如此获得的挤出物质进行预防毛发脱落的临床试验，如表6和7中所示。临床试验的对象基于35名20岁以上的患有毛发脱落症状健康成年男性和女性。对女性毛发脱落的治疗效果也得以考察，因为患有毛发脱落的女性加入总体样本中(包括安慰剂对照组中的5名男性)。关于剂量，一日一次给予每日有效剂量10mL含有效成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐的药物组合物(包含10mg有效成分)。在本发明的药物组合物给药后，调查并评估每个个体毛发脱落进展的程度和养发强度(strengthofhairtoning)的个人感觉及头发厚度。在测定标准中，高于90％表示毛发脱落实际上不发生并且可以感觉到头发的强度和厚度显著改善的程度；60％-80％表示毛发脱落的数量显著减少并且养发的作用显著的状态；40％-60％表示毛发脱落的数量与常规毛发脱落相比减少50％以上的情况；20％-40％表示毛发脱落的数量与常规毛发脱落相比减少30％以上的情况；10％-20％表示毛发脱落的数量稍微减少而养发的作用未具体观察到的情况；无效果表示几乎没有感觉到毛发脱落的减少和头发韧性的改善的情况。如表6所示，关于预防毛发脱落的效果，在快速疗效的案例(fastcase)中，给药组合物7天后不再显示毛发脱落，大约3周内几乎所有样本的毛发脱落均得到预防。然而，在给药安慰剂的对照组中未观察到任何效果。表6临床试验评估(1)-(初级样本)如表7所示，在男性和女性中均观察到预防毛发脱落的明显效果。然而，在给药安慰剂的对照组中未观察到任何效果，表明本发明的组合物治疗毛发脱落相关疾病的疗效非常优异。表7临床试验评估(2)-(初级样本)实施例4研究预防毛发脱落、养发和毛发生长的临床试验(2)将100重量份的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐、50重量份抗坏血酸、50重量份玉米淀粉、50重量份乳糖、50重量份粗纤维素、2重量份硬脂酸镁、2重量份香料和700重量份甘露醇加入搅拌器，并将混合物以常规方法制成粉末。通过用旋转打片机将粉末打片制备直径5mm每片重110mg的片剂(包含10mg活性成分)。通过一日一次向20名所选的20岁以上的健康成年男性样本给药如此制备的片剂，以调查预防毛发脱落的作用(包括安慰剂对照组的5名男性)。表8临床试验评估(3)-(第二级样本)表9临床试验评估(4)-(第二级样本)如表8和9所示，显示在所有15人中在三周内预防毛发脱落的效果优异，但是给予剩下的安慰剂的对照组未显示任何效果。就新生发而言，发现它们的颜色和厚度比以往的旧发更强。并且在给药本发明组合物的15人中没有一人诉说有诸如性功能减退等副作用。实施例5研究预防毛发脱落、养发和毛发生长的临床试验(3)将100重量份的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐、50重量份的抗坏血酸、50重量份的玉米淀粉、50重量份的乳糖、50重量份的粗纤维素、2重量份的硬脂酸镁、2重量份的香料和700重量份的甘露醇加入搅拌器，将混合物以常规方法制成粉末。通过用旋转打片机将粉末打片制备成直径5mm每片重110mg的片剂(包含10mg活性成分)。通过一日三次向5名所选20岁以上的健康成年男性样本给药如此制备的片剂(30mg＝3×10mg)，调查预防毛发脱落的作用。表10临床试验评估(5)-(第三级样本)表11临床试验评估(6)-(第三级样本)如表10和11所示，调查的结果显示所有5人中在一周内预防毛发脱落的效果优异，与给药10mg有效成分的组相比改善显著。以新生发而言，发现它们的颜色和厚度比以往的旧头发更强。实施例6研究脱毛作用的临床试验将100重量份的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐、50重量份的抗坏血酸、50重量份的玉米淀粉、50重量份的乳糖、50重量份的粗纤维素、2重量份的硬脂酸镁、2重量份的香料和700重量份的甘露醇加入搅拌器，将混合物以常规方法制成粉末。通过用旋转打片机将粉末打片制备成直径5mm每片重110mg的片剂(包含10mg活性成分)。通过一日一次给药如此制备的片剂研究脱毛的作用。图5显示本发明起效前的毛发状态，图6显示测量给药本发明组合物6个月后脱毛的效果的数据。如照片所示，用裸眼即可见证本发明组合物所具有的可观的脱毛作用。工业应用性本发明的组合物作为抗过敏剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、和解痉剂已经在世界范围内证明其生物稳定性，但是，直到目前为止还未曾报道其用于预防雄激素源性脱发中的毛发脱落、脱毛、养发、毛发生长、和女性多毛症，以及治疗良性前列腺增生，而这些正是本发明的应用。临床试验结果和用动物确定组合物直接作用的体内试验结果表明本发明的组合物的有益之处在于它具有预防毛发脱落、脱毛、养发、毛发生长、和女性多毛症，以及治疗良性前列腺增生的优异活性；它的安全性是可靠的因为所采用的活性成分已被证明对人体无害；与可施用的制剂相比，由于给药方式简单，如口服给药，因此所述组合物非常易于使用；其使用非常方便，因为一日一次给药即预期可获得充分的疗效；它含有非甾体活性物质；并且不具有常规口服脱毛剂和前列腺增生治疗剂所具有的诸如性功能障碍等副作用。进一步地，本发明的组合物是经过长期使用而未曾有副作用问题报道的安全组合物，这意味着它符合迫切需要用于毛发脱落和前列腺相关疾病的治疗剂的当前趋势。对本领域的技术人员显而易见的是，不同的修饰和变化可被用于所公开的产品而不脱离本发明的范围和精神。考虑到此处所公开的发明的说明书以及实施，本发明的其它具体实施方案对本领域的技术人员将是显而易见的。说明书和实施例仅应被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神通过以下权利要求阐明。权利要求1.一种药物组合物，其用于预防毛发脱落；具有脱毛、养发和毛发生长作用；并且用于治疗女性多毛症和良性前列腺增生，其包含活性成分2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸、或其药物学可接受的盐、水合物、或溶剂合物。2.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的外消旋物或光学异构体。3.权利要求2的药物组合物，其中所述活性成分是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸二盐酸盐。4.权利要求3的药物组合物，其中所述组合物是用于口服给药或局部给药。5.权利要求4的药物组合物，其中所述组合物是以以下形式存在片剂、散剂、干糖浆、可咀嚼片剂、颗粒剂、咀嚼片剂、胶囊、软胶囊、丸剂、饮剂和舌下片。6.权利要求4的药物组合物，其中基于有效成分的量，所述组合物以1-2000mg/天的剂量口服给药一日1-3次。7.权利要求6的药物组合物，其中基于有效成分的量，所述组合物以5-300mg/天的剂量口服给药一日1-3次。全文摘要本发明涉及一种药物组合物，其用于预防毛发脱落；具有脱毛、养发和毛发生长作用；并且用于治疗女性多毛症和良性前列腺增生。本发明的组合物是非甾体类，其有利之处在于不具有相关疾病的常规口服治疗剂所具有的诸如性功能障碍等副作用。文档编号A61Q7/00GK1942165SQ200580011391公开日2007年4月4日申请日期2005年4月13日优先权日2004年4月14日发明者李垠周申请人:李垠周