专利名称：清凉组合物的制作方法
清凉组合物
本公开涉及用于实用制剂中的清凉化合物的混合物。
清凉化合物就是向皮肤或身体粘膜赋予清凉感觉的化合物，其是公知和广泛使用 的。成功化合物的例子包括(1R，2S，5R)-N-乙基-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺和2-异 丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺，其分别商业化为WS-3 和WS-23 。近来，特别有效的清凉化合 物是(1R，2S，5R) -N- (4-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-甲酰胺，Evercool 180。
清凉化合物的一个问题是如何实现其最大效果。一些清凉化合物在溶剂中溶解性 不好，这就意味着其在一些用品中所能加入的量，以及由此而来的能够观察到的效果受到 了限制。人们认为借助封装技术控制释放是一种改善这种状况的方式，但是其同样引起了 在所用封装溶剂中的溶解性的问题。此外，还有所述化合物的结晶问题。
已经发现，可以大大提高可溶解的以及由此而来的可用在用品中的量。因此，提供 一种液体清凉组合物，其为至少一种主要清凉化合物、至少一种不同的次要清凉化合物和 至少一种用于主要清凉化合物的可摄入的非极性溶剂的混合物，主要清凉化合物次要清 凉化合物溶剂的重量比为1 1.5-2.25 1.75-4.4。
此外，还提供一种将至少一种主要清凉化合物结合在用品中的方法，所述方法包 括将所述主要清凉化合物与至少一种不同的次要清凉化合物和至少一种用于主要清凉化 合物的可摄入的非极性溶剂混合，并将所得混合物加入到所述用品中。
“液体”意指组合物形成时为液体并保持如此，至少直至结合至终产品或结合至捕 集形式中时。组合物的一个特征为，其在室温下可以在几小时至几周的相当长的时间内保 持为液体。在一些情况下，组合物在升高的温度下可以保持为液体直至加工时。虽然在任 何情况下都不希望发生结晶，但是当其发生在所述组合物结合至终产品或捕集形式中时是 可以接受的。
所述组合物具有两种不同类型的清凉化合物，称为主要清凉化合物和次要清凉化 合物。“主要”清凉化合物意指熔点为至少75°的清凉化合物，而次要清凉化合物的熔点为 低于90°C。
一些清凉化合物，例如(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基_N_ (吡啶_2_基)乙 基)环己烷甲酰胺(Evercool 190)的熔点允许其可以作为主要或次要清凉化合物。在这 种情况下，将所述化合物选择为主要或次要清凉化合物，并且选择不同的次要或主要清凉 化合物与其混合。
主要清凉化合物的典型例子包括(1R，2S，5R)-N_乙基-2-异丙基-5-甲基环 己烷甲酰胺、(1R，2S，5R)-N44-(氰基甲基)苯基)-2_异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺 (Evercool 180)、(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲 酰胺(Evercool 190)。
次要清凉化合物的典型例子包括乳酸薄荷酯、2-异丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺 (WS-23 )、(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-N-Q-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺 (Evercool 190)。
本申请中使用的非极性溶剂为可摄入液体，即其为可以用在食物、饮料和口服可 接受的药物产品中的溶剂。其至少能够在一些程度上溶解主要清凉化合物，优选溶解程度 为至少 0. 0005g/mL。
这种溶剂的典型例子包括Mygliol (MCT)、薄荷油、留兰香油、甘油三乙酸酯、橙油、 柠檬油、白柠檬油、液体调味剂和薄荷醇。
特殊的组合物包括
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_异丙基_5_甲基环己烷甲酰胺 (Evercool 180)/ 乳酸薄荷酯/Mygliol ；
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_异丙基_5_甲基环己烷甲酰胺 (Evercool 180)/乳酸薄荷酯/甘油三乙酸酯；
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_异丙基_5_甲基环己烷甲酰胺 (Evercool 180)/2-异丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺(WS-23 )/Mygliol ；
(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基-N42-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺 (Evercool 190)/ 乳酸薄荷酯/Mygliol ；
(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基-N42-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺 (Evercool 190)/2-异丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺(WS-23 )/Mygliol ；
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_异丙基_5_甲基环己烷甲酰胺 (Evercool 180)/乳酸薄荷酯/薄荷油；
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_异丙基_5_甲基环己烷甲酰胺 (Evercool 180) / (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲 酰胺(Evercool 190)/乳酸薄荷酯/甘油三乙酸酯。
在特殊的实施方案中，主要清凉化合物次要清凉化合物溶剂的比例为 1 1. 8-2. 2 2. 5-3. 5。
本公开的液体组合物特别稳固，其中的一些格外如此，具有良好的贮存稳定性并 且很少或者没有沉淀，甚至在易变的温度和湿度下。其可以很容易地结合至所有类型的食 物、饮料和口服可接受的药物产品中。
这些组合物可以用在可施用于粘膜，例如口腔粘膜，或皮肤上以赋予清凉感觉的 产品中。“施用”是指任何形式的接触，例如口服摄入、局部施用，或者对于烟草制品而言是 指吸入。当施用于皮肤时，可以例如在乳霜或药膏中包含该化合物。因此，还提供一种向粘 膜或皮肤提供清凉感觉的方法向其施用包含有效量的上述清凉组合物的产品。
施用于口腔粘膜的产品包括但不限于经口摄入和吞咽的食物和饮料，以及摄入原 因不在于其营养价值的产品，例如片剂、锭剂、漱口水、喷喉剂、牙粉和口香糖，其可以是为 了清洁、清新、治疗和/或除臭的目的而施用于口腔粘膜。
施用于皮肤的产品包括但不限于香水、化妆用品、化妆品，例如乳液、油、软膏和洗 浴试剂，其可以出于医疗或其它原因而施用于人体的皮肤上。
食物和饮料的特殊例子包括冷冻糖果，例如冰激凌和果汁冰水；甜点心，例如果冻 和布丁 ；糖果，例如蛋糕、饼干、巧克力和口香糖；果酱；糖；面包；茶饮料，例如绿茶、红茶、 甘菊茶、桑叶茶、南非茶、薄荷茶；汤；调味品；速溶饮料；点心等。
局部施用的产品的其它例子可包括但不限于皮肤护理化妆品，例如清洁纸巾、爽身粉、面霜、乳液、强壮剂(tonics)和凝胶；护手霜、手和身体用乳液、去脂肪/纤体霜和乳 液、乳液、香膏、凝胶、喷雾剂和乳霜；晒斑化妆品，包括防晒液、香膏、凝胶、喷雾剂和乳霜； 晒后液、喷雾剂和乳霜；肥皂、牙签、唇膏、洗浴用试剂、除臭剂和止汗药、洁面霜、按摩霜等。
施用于口腔粘膜的产品的其它例子可以包括但不限于口腔护理产品，例如牙膏、 牙凝胶、牙粉、牙增白产品、牙线、抗牙菌斑和抗牙龈炎组合物、用于治疗鼻部症状的组合物寸。
因此，还提供一种选自下组的终产品施用于口腔粘膜的产品和施用于皮肤的产 品，例如局部施用产品、口腔护理产品、鼻部护理产品、化妆用品、可摄入产品和口香糖等， 其包含产品基质和有效量的至少一种如上定义的清凉组合物。
上述清凉组合物还可以与已知的天然感觉化合物混合物，所述化合物例如为水 蓊(Jambu)、高良姜、高良姜乙酸酯、山椒醇、capscacian、胡椒和生姜，或者所属领域熟练 技术人员公知的其它调味剂和香料。调味剂和香料成分的适当的例子包括醇、醛、酮、酯、 醚、乙酸酯、腈、萜烯烃、含氮或含硫的杂环化合物。调味剂和香料成分可以为天然或合成 来源。许多的这些物质都列在参考文献，例如S. Arctander的书籍，Perfume and Flavor Chemicals,1969, Montclair, New Jersey, USA 中。
简单地通过将组合物与产品直接混合就可以将所述清凉组合物用在所述产品中， 或者可以在之前的步骤中在适当的捕集物质中对其进行捕集。适当的捕集物质和方式包括 但不限于聚合物熔体或水凝胶、胶囊、微胶囊和纳米胶囊、脂质体、成膜剂和吸收剂，例如环 状低聚糖(例如，环糊精)。可选地，可以使用乳化剂或分散稳定剂，例如天然树胶(例如， 阿拉伯树胶)或低分子量表面活性剂，例如甘油脂肪酸酯和糖类脂肪酸酯，将其作为溶液 或乳液加入到适当的液体中，这种液体包括醇或多元醇(例如，甘油、丙二醇)甘油三乙酸 酯和 Mygliol。
可以按照任何方便的方法提供所述胶囊，例如芯-壳复合凝聚胶囊、基质型水凝 胶胶囊和涂覆的胶囊。可以与这些组合物一起使用的可商购获得的捕集物质的例子包括 Givaudan Flavors Corp.的 ULTRASEAL 、GRANUSEAL 和 QPEARL 产品，但是还可以使用任 何类似的其它技术。
在特殊的实施方案中，所述组合物以喷雾干燥形式使用。喷雾干燥是一种所属领 域公知的技术。通常，其包括在适当的乳化剂存在下，将所述组合物乳化至水中，然后将所 述乳液喷雾至加热的空气流中。结果得到精细的颗粒物质。所述乳化剂可以为所属领域已 知的任何适当的乳化剂，典型的例子包括阿拉伯树胶、食物改性淀粉、麦芽糖糊精、印度树 胶、明胶、酪蛋白酸钠、乳清蛋白、牛乳蛋白、藻酸钠和柑橘果胶。
因此，提供一种如上定义的、喷雾干燥形式的组合物。
如果将捕集组合物用在产品中，则其可以为清凉化合物的唯一来源，或者其中可 以添加现有技术中已知的其它清凉化合物，例如薄荷醇、薄荷酮、异胡薄荷醇、N-乙基对薄 荷烷甲酰胺(WS-3 )、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23 )、2-(2-异丙基-5甲基环 己烷甲酰胺基)_乙酸乙酯(WS-5 )、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩醛(FresC0lat MGA)、琥 珀酸单薄荷酯(^^8(001 )、戊二酸单薄荷酯、0-薄荷基甘油(CoolAct 10)和2-仲丁 基环己酮(Freskomenthe )、薄荷烷、樟脑、胡薄荷醇、桉油醇、薄荷油(mint oil)、薄荷油 (peppermint oil)、留兰香油、桉树油、3_1_薄荷氧基丙-1，2-二醇、3_1_薄荷氧基-2-甲基丙-1，2- 二醇、对薄荷烷_3，8- 二醇、2-1-薄荷氧基乙-1-醇、3-1-薄荷氧基丙-1-醇、 4-1-薄荷氧基丁-1-醇和以商品名Questice 出售的薄荷基吡咯烷酮羧酸化合物。清凉 化合物的其它例子可以在例如下述文献中找到W0 2005/049553(例如，2-异丙基-5-甲 基-环己酸(4-氰基甲基-苯基)-酰胺和2-异丙基-5-甲基-环己酸(4-氰基-苯 基)-酰胺)、WO 2006/125334 (例如，4- [ (2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-苯 甲酰胺、3-[(2_异丙基-5-甲基-环己烷羰基)_氨基]苯甲酰胺，和(2-异丙基-5-甲 基-N-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)环己烷甲酰胺)，和WO 2007/019719(例如，2-异丙 基-5-甲基-环己酸吡啶-2-基酰胺，和2-异丙基-5-甲基-环己酸O-吡啶-2-基-乙 基)_酰胺)，所述专利申请结合入本文作为参考。这些物质可以方便地以所属领域已知的 量加入。
现在参考下列非限制性实施例进一步描述所述组合物和方法，所述实施例描述了 特殊的实施方案。
实施例1
确定适当的主要清凉剂(Evercool 180)、次要清凉剂(WS-23 )和溶剂 (Mygliol)的重量比。
制备溶液的一般步骤
将主要清凉剂溶解在熔融的次要清凉剂中，然后用溶剂稀释。使所述溶液冷却至 室温。
主要次要溶剂可溶溶液室温下搅拌的时间清凉剂清凉剂热的在RT下Evercool放置180WS-23Mygliol30min30min60min90minISOmin0. 25g0.25g0.5g是是结晶结品结晶结晶0. 25g0.25g0.6g是是结晶结晶结晶0. 2Sg0. 25g0. 7g是是结曰％结晶结晶结晶0, 25g0. 25g0. 8g是是结晶结晶结晶结晶0. 25g0. 25g0.9g是是结晶结晶结晶·结晶0.25g0.25g1. Og是是结晶结晶结品结晶0. 28g0. 42g0.5g是是溶液溶液轻微浑浊结品0.28g0.42g0. 6g是是溶液溶液轻微浑浊結晶0,28g0.42g0. 7g是是溶液溶液轻微浑浊结晶
权利要求
1.液体清凉组合物，其为至少一种主要清凉化合物、至少一种不同的次要清凉化合物 和至少一种用于主要清凉化合物的可摄入的非极性溶剂的混合物，主要清凉化合物次要 清凉化合物溶剂的重量比为1 1.5-2.25 1.75-4.4。
2.根据权利要求1的组合物，其中主要清凉化合物次要清凉化合物溶剂的重量比 为 1 1. 8-2. 2 2. 5-3. 5。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述主要清凉化合物选自下组(1R，2S，5R)-N-乙 基-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺、(1R，2S，5R)-N44-(氰基甲基)苯基)-2_异丙 基-5-甲基环己烷甲酰胺和(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-N- -(吡啶-2-基)乙基) 环己烷甲酰胺及其混合物。
4.根据权利要求1的混合物，其中所述次要清凉化合物选自下组乳酸薄荷酯、2-异丙 基-N，2，3-三甲基丁酰胺和(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基_N_ (吡啶-2-基)乙基) 环己烷甲酰胺及其混合物。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述非极性溶剂能够溶解所述主要清凉化合物的程 度为至少0. 0005g/mL。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述主要清凉化合物/次要清凉化合物/溶剂的组 合选自下组(1R，2S，5R) -N- (氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺/乳酸薄荷酯 /Mygliol ；(1R，2S，5R) -N- (氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺/乳酸薄荷酯 /甘油三乙酸酯；(1R，2S，5R)-N44-(氰基甲基)苯基)-2_异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺/2-异丙 基-N，2，3-三甲基丁酰胺/Mygliol ；(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基_N_(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺/乳酸薄 荷酯 /Mygliol ；(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基_N_(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺/2-异丙 基-N，2，3-三甲基丁酰胺/Mygliol ；(1R，2S，5R) -N- (氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺/乳酸薄荷酯 /薄荷油；和(1R，2S，5R)-N-G-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺(Evercool 180)/(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺 (Evercool 190)/乳酸薄荷酯/甘油三乙酸酯。
7.适合用于口腔粘膜和皮肤中的至少一种的产品，其包含产品基质和有效量的至少一 种根据权利要求1的清凉组合物。
8.根据权利要求7的产品，其中所述清凉组合物以捕集形式存在。
9.根据权利要求8的产品，其中所述捕集形式选自下组聚合物熔体或水凝胶、胶囊、 微胶囊和纳米胶囊、脂质体、成膜剂和吸收剂。
10.根据权利要求8的产品，其中所述捕集形式为喷雾干燥的颗粒。
11.将至少一种主要清凉化合物结合在产品中的方法，所述方法包括使所述主要清凉 化合物与至少一种不同的次要清凉化合物和至少一种用于主要清凉化合物的可摄入的非极性溶剂混合，并将所得混合物加入到所述产品中。
全文摘要
一种液体清凉组合物，其为至少一种主要清凉化合物、至少一种不同的次要清凉化合物和至少一种用于主要清凉化合物的可摄入的非极性溶剂的混合物，主要清凉化合物∶次要清凉化合物∶溶剂的重量比为1∶1.5-2.25∶2-4.4。
文档编号A61Q11/00GK102036716SQ200980118611
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月19日 优先权日2008年5月22日
发明者A·L·多恩, F·坎帕尼尔, J·A·哈根, K·A·拜尔, S·M·弗尔勒 申请人:奇华顿股份有限公司