专利名称：用于治疗色素沉着过度的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及皮肤中的色素沉着过度(hyperpigmentation)及其他不希望的色素沉着的疗法。本发明提供用于治疗剂的改进的递送的组合物和方法，所述治疗剂用于治疗皮肤中的色素沉着过度及其他不希望的色素沉着。
背景技术：
黑色素是在动物、植物和原生生物中发现的一类化合物的统称。在人体中，黑色素在黑素体中形成，黑素体是在称为黑色素细胞的细胞中发现的细胞结构，黑色素细胞位于表皮、基底层和基底细胞的最下层。黑色素经由表皮的角质形成细胞运送至皮肤角质层中的角化细胞(corneocyte)，并赋予皮肤角质层褐色色素。由于皮肤角质层中黑色素的存在， 黑色素负责人类皮肤的色素沉着。黑色素能够吸收紫外线辐射，从而在保护人体(特别是皮肤)免受阳光及紫外线辐射的其他环境来源的损伤和潜在致癌效应中起重要作用。当暴露于紫外线辐射时，人体天然地增加暴露的皮肤区域中的黑色素的产生，作为防卫机制。黑色素的增加的产生导致暴露的皮肤颜色变深，该现象通常被称为晒黑。在一些文化中，与晒黑相关的变黑的皮肤被认为是想要的并且是审美愉悦的。然而，增加的黑色素产生并不总被认为是想要的。例如，在一些文化中，浅色的皮肤被认为比晒黑的皮肤更加美观。此外，某些皮肤疾病可以导致皮肤中黑色素不均勻的产生，从而导致不均勻的皮肤色素沉着的外观。例如，色素沉着过度病症的特征在于由局部高水平的黑色素引起的肤色的局部变黑(例如，参见Voet D.，Voet J. G.，PrattCff. Fundamentals of Biochemistry. New York :Von Hoffmann Press, 2001 :657)。色素沉着过度可以由下列情况引起现有的黑色素细胞所产生的黑色素增加，或活化的黑色素细胞的增殖。色素沉着过度及其他不均勻的皮肤色素沉着的病状通常被视为是不希望的和不美观的。例如，皮肤的痤疮、皮疹、抓痕或损伤的发生可以引起炎性后色素沉着过度，其特征在于脸部或身体其他部分上不想要的暗斑的存在。黄褐斑(melasma)是与由妊娠、服用避孕药、或绝经变化引起的激素变化相关的病状，其通常被沉着在表皮表面上或真皮较深处的色素掩盖。着色斑(Ientigines)，也称为肝斑，是由日光损伤引起的深色变色，其一般出现在年龄较大的个体中。雀斑(印helides)，更通常地被称为雀斑(freckles)，是在具有白净皮肤的年轻人中常见的小斑点，这样的皮肤当暴露于日光时易于被晒伤(CayeKA 禾口 Feldman ST. Hyperpigmentation :A review of commontreatment options. J. Drugs Dermatol. 2004；3 :668-678)。与色素沉着过度或晒黑相关的皮肤变色一般可以通过使用漂白剂氢醌来减轻。氢醌已被美国食品药物管理局(FDA)批准用于使皮肤中的深色变色逐渐褪色，并且可以以非处方(OTC)皮肤漂白制剂(浓度高达2% )和处方制剂(浓度为3-4% )的形式获得。然而，近年来，已进行的研究质疑了氢醌的安全性。目前正被FDA审查的这些研究提供了动物中的毒性、致癌性证据，并显示人体中外源性褐黄病的发生。FDA可能禁止将氢醌用于治疗色素沉着过度。考虑到使用氢醌的安全隐患，期望开发用于提亮肤色的不包括氢醌的组合物和方法，所述肤色是由色素沉着过度或晒黑导致的。然而，迄今鉴定的可能作为氢醌的替代物的皮肤提亮剂倾向于具有低功效或不希望的副作用，例如，毒性或皮肤刺激性。例如，尽管已经发现曲酸可用作皮肤提亮剂，但是用于治疗色素沉着过度的常规的局部用曲酸制剂具有某些缺点。因为曲酸不易于透过人类皮肤，常规曲酸制剂包含相对高浓度的曲酸，以提供足够的透皮流量，从而实现皮肤提亮效果。然而，已知曲酸在高浓度下是具有致敏可能性并引起接触性皮炎的刺激物。此外，常规的包含曲酸的局部用制剂中，实现皮肤提亮效果所必需的高浓度曲酸具有潜在地严重健康风险，一些研究已经表明，高剂量的曲酸可能是诱变剂和/或促进肿瘤形成。由于这些不利因素，一些国家已经部分禁止将目前现有的曲酸制剂用于减少与过量黑色素相关的皮肤色素沉着。因此，需要新的，更安全的用于治疗色素沉着过度的制剂。发明概述本发明提供用于降低皮肤的与黑色素相关的色素沉着的强度的组合物和方法。本发明的组合物和方法可以用于治疗与增加的黑色素产生相关的任何病状，包括色素沉着过度和晒黑。本发明的一个实施方案提供用于治疗色素沉着过度的局部组合物。所述组合物包含皮肤提亮剂(skin-lightening agent)和带正电荷的载体，所述载体以足以增强皮肤提亮剂的透皮运送的量存在。在优选的实施方案中，所述皮肤提亮剂是曲酸或曲酸的衍生物。本发明的另一个实施方案提供用于减少皮肤色素沉着的方法。所述方法包括确定待治疗的皮肤区域和施用组合物以减少所选区域皮肤的色素沉着。所述组合物包含皮肤提亮剂和带正电荷的载体分子，所述载体分子以增强皮肤提亮剂的透皮运送的量存在。在优选实施方案中，所述皮肤提亮剂包含曲酸或曲酸的衍生物。本发明的另一方面提供用于减少皮肤色素沉着的试剂盒。所述试剂盒包含皮肤提亮剂和带正电荷的载体，所述载体以增强皮肤提亮剂的透皮运送的量存在。皮肤提亮剂和带正电荷的载体可以作为试剂盒的组分分开储存并且在即将使用前组合，或可以是预混合的。发明详述本发明提供用于减少皮肤中不想要的色素沉着的组合物，所述色素沉着例如与色素沉着过度或不想要的皮肤变黑(例如来自晒黑)相关。在优选实施方案中，根据本发明的组合物包含皮肤提亮剂和局部施用后能够增强皮肤提亮剂的真皮穿透的递送分子。本发明还提供通过局部施用皮肤提亮剂和能够增强皮肤提亮剂的真皮穿透的递送分子来减少与色素沉着过度相关的皮肤变色的方法。本发明所涉及的皮肤提亮剂不被特别限定，并且包括合成的和天然存在的化合物，所述化合物能够减少与过量黑色素相关的变色。本发明涉及的皮肤提亮剂的非限定性实例包括曲酸、壬二酸、抗坏血酸、维甲酸(视黄醇)、局部糖皮质激素、亚油酸、烟酰胺、 4-叔丁基儿茶酚、氨甲环酸和甘草提取物。本发明还涉及皮肤提亮剂的组合。在优选实施方案中，皮肤提亮剂是曲酸或曲酸的衍生物。曲酸(C6H604 ;5-羟基-2-(羟甲基)-4-吡喃酮)具有如下的化学结构
权利要求
1.一种局部组合物，包含 皮肤提亮剂，和带正电荷的载体分子，其包含带正电荷的主链和多个连接至主链的效能基团。
2.根据权利要求1的局部组合物，其中所述皮肤提亮剂选自曲酸、曲酸的衍生物、壬二酸、抗坏血酸、维甲酸(视黄醇)、局部糖皮质激素、亚油酸、烟酰胺、4-叔丁基儿茶酚、氨甲环酸和甘草提取物。
3.根据权利要求2的局部组合物，其中所述皮肤提亮剂是曲酸。
4.根据权利要求1的局部组合物，其中所述带正电荷的主链是聚氨基酸或聚烯化亚胺。
5.根据权利要求4的局部组合物，其中所述聚氨基酸选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸和聚鸟氨酸。
6.根据权利要求1的局部组合物，其中所述效能基团是选自下列的氨基酸序列-(gly)nl_(arg)n2，HIV-TAT或其片段，或触角足蛋白PTD或其片段，(gly) P-RGRDDRRQRRR- (gly) q, (gly) p-YGRKKRRQRRR- (gly) q 和(gly) p-RKKRRQRRR- (gly) q,其中下标nl是从0至20的整数并且下标π2独立地是从约5至约25的奇整数；和其中下标P和q各自独立地是从0至20的整数。
7.减少皮肤中的色素沉着的方法，所述方法包括 确定需要治疗的皮肤区域；将局部组合物施用至需要治疗的皮肤区域，所述局部组合物包含皮肤提亮剂和带正电荷的载体分子，所述带正电荷的载体分子包含带正电荷的主链和与主链连接的效能基团。
8.根据权利要求7的方法，其中所述皮肤提亮剂选自曲酸、曲酸的衍生物、壬二酸、抗坏血酸、维甲酸(视黄醇)、局部糖皮质激素、亚油酸、烟酰胺、4-叔丁基儿茶酚、氨甲环酸和甘草提取物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述皮肤提亮剂是曲酸。
10.根据权利要求7的方法，其中所述带正电荷的主链是聚氨基酸或聚烯化亚胺。
11.根据权利要求10的方法，其中所述聚氨基酸选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸和聚鸟氨酸。
12.根据权利要求7的方法，其中效能基团是选自下列的氨基酸序列-(gly)nl-(arg) 2，HIV-TAT 或其片段，或触角足蛋白 PTD 或其片段，(gly^-RGRDDRRQRRR-fely),，(gly) P-YGRKKRRQRRR-(gly) q和(gly) p-RKKRRQRRR-(gly) q,其中下标nl是从0至20的整数并且下标π2独立地是从约5至约25的奇整数；和其中下标P和q各自独立地是从0至20的整数。
全文摘要
本发明提供用于减少色素沉着过度的组合物和方法。在优选实施方案中，所述组合物是包含曲酸和用于增强曲酸的透皮穿透的载体分子的局部组合物。本发明还提供用于治疗色素沉着过度的试剂盒。
文档编号A61Q19/02GK102292126SQ200980155232
公开日2011年12月21日 申请日期2009年12月28日 优先权日2008年12月31日
发明者J·M·沃 申请人:雷文斯治疗公司