专利名称：用于皮肤增亮的四肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及四肽PKEK在增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻中的应用。
背景技术：
护理化妆品的目的是保持外部年轻外表的印象，如皮肤和毛发的印象。原则上，有很多方式实现此目的。例如，存在的皮肤损伤，如无规律的色素沉着或起皱可通过遮粉或乳膏来弥补。另一种方式是保护皮肤免受导致永久性损伤并因此导致皮肤老化的环境影响。 因此这种想法是以预防的方式干预，以此延迟老化过程。皮肤最重要的功能是保护身体免受过多水分流失，另一方面，也防止有害化学品或细菌以及太阳辐射的进入。如果人皮肤长时间暴露于太阳辐射，就会导致出现光诱导的皮肤老化和色素疾病。这种阳光的有害作用尤其是因为太阳光谱中存在UVB辐射 (280-320nm)。色素疾病被认为是化妆的缺点。这些局部色素沉着过度的实例为雀斑、 肝斑(melasma)、黄褐斑(chloasma)、炎症后色素沉着过度(post inf Iammatorische hyperpigmentierung)、褐黄斑(Ieberflecken)等。对于全部形式的色素沉着过度，其共同点是黑素生成的紊乱。皮肤的色素沉着基本上由皮肤自身的黑素决定。黑素由表皮中特化的细胞，即黑素细胞形成。在黑素合成期间，作为起始酶的酪氨酸酶起到决定性作用。皮肤通过形成黑素来应对UV辐射的影响。人黑素是由黑素细胞合成的生物聚合物。黑素细胞位于皮肤的表皮中。黑素细胞具有树枝状分支，它们通过此分支与角质形成细胞连接。在黑素细胞中，黑素形成并随后在黑素体的帮助下转移至临近的角质形成细胞。 为了激发黑素的形成，角质形成细胞发出旁分泌信号。因此，例如在角质形成细胞中，UV-A 和UV-B辐射引起NO的形成，其激发黑素细胞中黑素的形成。黑素细胞通过增加细胞生长来响应N0，形成更高程度的分支并增加黑素生成。而且，黑素细胞中黑素生成的调节受到激素α -MSH的控制。局部色素沉着过度或甚至天然皮肤色素沉着通常被认为是化妆的缺点。因此，已开发出各种方法来降低皮肤的色素沉着。最常用的皮肤和毛发增亮剂之一是氢醌或氢醌糖苷熊果苷。然而，这些化合物对黑素细胞具有细胞毒性作用且对皮肤具有刺激性作用。另一种方法是通过抑制作为起始酶的酪氨酸酶来抑制黑素合成。为此，使用物质曲酸和曲酸衍生物，例如特别是曲酸二棕榈酸酯曲酸(kojisauredipalmitat kojisaure)>
壬二酸、含氧白藜芦醇、亚麻酸、维生素C和抗坏血酸的衍生物，如抗坏血酸磷酸酯 (ascorbylphosphat)或抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitat)。然而，这些物质或者具有高光敏度，引起接触过敏，在化妆品制剂中表现出缺乏化学稳定性，或者仅在皮肤上具有不令人满意的作用。
而且，也已知防止黑素从黑素细胞转移至周围角质形成細胞的方法。因此，描述了蛋白酶抑制剂，其抑制角质形成細胞表面上的PAR2受体，并因此降低黑素的转移。据称来自大豆的水解产物和烟酰胺能以此方式降低色素沉着。类似地，公认许多植物提取物有皮肤增亮效果，例如甘草提取物、桑树提取物或熊果。此问题在于没有提取物对皮肤一致效果的适当标准。也描述了通过加快更新皮肤来增亮皮肤。对于此方法，使用α -羟基酸，特别是例如乳酸和乙醇酸。通过此治疗，将最上层皮肤腐蚀，并清理含黑素的角化細胞。此方法的缺点是频繁刺激皮肤。因此，需要新型、进ー步和改进的活性成分来治疗色素沉着过度，以及进行整体上适用于个人皮肤类型本身的相对大面积色素沉着皮肤的单纯美容增亮。专利申请W0/2008/08M94和W0/2009/068351中描述了肽ΡΚΕΚ。其具有免疫调节性质和抗老化功效。本发明的目的是提供护理活性成分，其具有皮肤增亮效果，耐受性强和易于配制。
发明内容
令人惊奇地，本发明通过使用四肽H(EK(kq. ID No. 1)抵抗皮肤不希望的色素沉着来实现。因此，本发明提供了四肽PKEK或其衍生物之一在增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/ 或消除肤色不均勻中的应用。本发明进一歩提供了四肽PKEK或其衍生物之一在制备制剂中的应用，以及那些具体制剂本身。本发明的优点是四肽本身具有在皮肤增亮方面有利的其它性质，例如能够绷紧皮肤和平滑皮肤皱纹，以及缓解炎症。除非另有说明，全部所述百分数(％ )为重量％。应理解，四肽的衍生物具体是指酰基衍生物；对于本发明所用四肽的酰基衍生作用，由于酰胺键连接，烷基亲脂链或芳基基团或其烷氧基或芳氧基或烷基芳氧基变体可连接寡肽的N端和/或C端；由于酯键连接，烷基醇可连接寡肽的N端和/或C端；由于酰胺键连接，NH2基团或诸如N-烷基取代的基团等可连接寡肽的N端和/或C端。根据本发明，酰基优选排列在氨基酸序列的N端。其可选地具有支链或直链， 长链或短链，饱和或不饱和基团，且为非取代的或被ー个或多个羟基、氨基、酰基氨基 (acylamino-)、硫酸盐(酷)或硫化物基团取代。此类N-酰基衍生物(N-acy 1 ischen derivate)可通过例如乙酸、生物素酸(biotinsSure)、辛酸:(caprylsSure)、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、辛酸(oktans如re)、棕榈酸、硬脂酸、山俞酸、亚油酸、亚麻酸、硫辛酸、油酸、异硬脂酸、反油酸、2-乙基己酸、椰子油脂肪酸、滑石脂肪酸、氢化滑石脂肪酸、棕榈仁油脂肪酸、羊毛脂脂肪酸或它们的混合物制备。优选的酰基包括取代或未取代的乙酰基、棕榈酰基、己酰基、肉豆蔻酰基、生物素基(biotinyl)和辛酰基。根据本发明，四肽PKEK或其衍生物之一在增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻中的应用具体属于非治疗性化妆品领域。
四肽PKEK或其衍生物之一可有利地用于制备增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻的制剂。用于制备增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻的制剂是明显为此目的而配制的那些制剂，优选化妆品。特別地，这可从存在用于增亮皮肤的其它活性成分的事实来确认。特別地，这些成分可为曲酸、曲酸衍生物、畑酸/畑酰胺、α -羟基羧酸，如乳酸、 熊果苷、熊果苷衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物，如磷酸抗坏血酸钠、磷酸抗坏血酸镁和抗坏血酸葡糖苷、氢醌、氢醌衍生物、甘草中的甘草黄酮(glabridin in licorice)、齐墩果酸、含硫的分子，如谷胱甘肽或半胱氨酸或其它用于增亮皮肤的合成或天然活性成分。本发明进一歩提供了四肽PKEK或其衍生物之一在制备遮光剂中的应用。此原因为已明显制备遮光剂以同样抵消皮肤的颜色，仅在此情况下其为预防性的。遮光剂的明显制备尤其可从存在吸收UV辐射的物质来确定。此类物质的实例如下。因此，本发明还进ー步提供了制剂，优选化妆品制剂，其包括a)有效量的四肽PKEK或其衍生物之一，b)安全和有效量的至少ー种其它活性成分，所述成分选自用于皮肤褪色、脱色、防晒和屏蔽UV线的活性成分，以及任选存在的c)皮肤病学可接受的载体。制剂的“皮肤病学可接受的载体”是指此载体适用于角质组织的局部应用，具有良好的感观，与本发明的成分和任何希望的其它成分相客，且不导致不利的安全和毒性问题。载体可以多种不同形式存在。例如，本文可使用乳液载体，包括水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液。对于本发明的制剂，用于皮肤褪色和脱色的优选活性成分为曲酸、曲酸ニ棕榈酸酷、畑酸/畑酰胺、α -羟基羧酸，如乳酸、熊果苷、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物，如磷酸抗坏血酸钠、磷酸抗坏血酸镁和抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸棕榈酸酷、磷酸抗坏血酸钠、磷酸抗坏血酸镁和抗坏血酸葡糖苷、氢醌、甘草中的甘草黄酮、齐墩果酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、壬 ニ酸、含氧白藜芦醇、亚麻酸、ニ羧酸如ニ酸。当根据本发明的制剂为用于增亮人皮肤颜色，用于褪除色斑的制剂时，尤其会存在这些成分。对于根据本发明的制剂，用于防晒和屏蔽UV线的优选活性成分选自以下組成3-苯亚甲基樟脑(3-benzylidencampher)、3バ4_甲基苯亚甲基)樟脑 (3バ4-methylbenzyliden)campher)、4-( ニ甲基氨基)苯甲酸2-乙基己基酷、2-乙基己基-4-( ニ甲基氨基)苯甲酸酷、4-( ニ甲基氨基)苯甲酸戊酷、肉桂酸的酷、水杨酸的酷、ニ 苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基ニ苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4'-甲基ニ苯甲酮、2，2' - ニ 羟基-4-甲氧基ニ苯甲酮、亚苄甲基丙ニ酸的酯(ester der benzalmalons如re)、三嗪系化合物、2，4，6-三苯胺基(对碳-2'-乙基-1'-己氧基)-1，3，5_三嗪0，4，6-triani lino-(p-carbo-2' -ethyl-Γ -hexyloxy) -1,3, 5-triazin)、辛基三嚷丽、丙烧-1,3- ニ 酮类化合物、1-(4-叔丁基苯基)-3バ4'-甲氧基苯基)丙烷-1，3-ニ酮、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、ニ苯甲酮的磺酸衍生物、3-苯亚甲基樟脑的磺酸衍生物、苯甲酰甲烷的衍生物、细粉状(finely dispersed)的金属氧化物和盐，如ニ氧化钛或氧化锌、2，2 ‘-亚甲基双-{6-OH-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3_四甲基丁基)苯酚。当根据本发明的制剂为遮光剂时，尤其会存在这些成分。根据本发明，特别优选用于消除肤色不均勻的制剂。特別地，此制剂表征为其包含另ー种组分d)，所述组分包含仿晒剂(selbstbrauner)，优选由所述仿晒剂组成。根据本发明，与此有关的适合的仿晒剂选自ニ羟基丙酮和赤藓酮糖。根据本发明的制剂包含基于所述制剂的总重量为0.00001wt%至lwt%、优选 0. 00005wt%至0. 5wt%、特别优选0. 0001wt%至0. lwt%的四肽或四肽衍生物。本发明的护理制剂可包含，例如选自以下组的至少ー种其他成分
润肤剂，
乳液，
增稠剂/粘度调节剂/稳定剂，
抗氧化剂，
水溶助剂(或多酚)，
固体和填充剂，
珠光添加剤，
除臭剂和止汗活性成分，
驱虫剂，
仿晒剂，
防腐剤，
调理剂，
香料，
染料，
化妆品活性成分，
护理添加剤，
富脂剂，
溶剤。
可用作单个组中示例性代表的物质是本领域技术人员已知的，且可參见如德国申
请DE 102008001788.4。此专利申请援引加入本文并成为本公开的一部分。对于其它可选的组分和这些组分的用量，可參照本领域技术人员已知的相关书籍，如 K· Schrader，‘ Grundlagen und Rezepturen aer Kosmetika“ [ "Principles and Formulations of Cosmetics，」，2nd edition，page 329 to 341，Hiithig Buch Verlag Heidelberg0具体添加剂的量由使用目的決定。对于特定应用的典型指导制剂是现有技术已知的，并包括在例如来自制造商关于具体基础材料和活性成分的手册中。这些现有的制剂通常可不加改变地使用。然而，如果需要，所需的改变可经过简单实验，而无需出于适合和优化目的复杂实验。对于上述的四肽本身，根据本发明的制剂可有利地用于增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻。
本发明进一歩提供了增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻的方法， 其包括以下步骤A)提供根据本发明的制剂，B)每天至少一次将有效量的本发明的制剂施用至皮肤。在下列实施例中通过实施例的方式描述本发明，以下实施例不意图将本发明限制为实施例中的具体实施方式
，本发明的范围从全部说明书和权利要求书得出。
下图为实施例的一部分。图1 评审测试(panel test)中黒素降低；图2 色空间LW ；图3 不同皮肤色调(verschiedenen hauttone )的类型；图4 在施用测试制剂6周后的Δ Δ ITA ；图5 皮肤外观均勻性的改进(**ρ < 0. 01，与PKEK/对照(vehikel)相比)。
具体实施例方式实施例实施例1 体内增亮O个月研究)在每种情况下，20名受试者在一条前臂上涂抹不含肽或含0. 005% PKEK的测试制剂，持续8周。在研究开始前和在8周后，使用Mexameter探针(Courage & Khazaka， Cologne)測量前臂内侧和外侧的黑素浓度。皮肤中黑素浓度的測量基于吸收/反射的原理。Mexameter探针发出与皮肤中黑素的吸收最大值一致的具体波长的光。測量由皮肤反射的光，并相对于光的发射量设置。所得測量值以指数表示。测试的制剂
0.005% H1410对照聚甘油基-3甲基葡萄糖ニ硬脂酸酯3.0%3.0%硬脂酸せ油酯2.0%2.0%硬脂醇1.0%1.0%PPG-3肉豆蓮基醚9.5%9.5%辛酸/癸酸甘油三酯9.5%9.5%
权利要求
1.四肽PKEK或其衍生物之一在增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻中的应用。
2.四肽PKEK或其衍生物之一在制备用于增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻的制剂中的应用。
3.四肽PKEK或其衍生物之一在制备遮光剂中的应用。
4.制剂，包含a)有效量的四肽PKEK或其衍生物之一，b)安全和有效量的至少一种其它活性成分，该其他活性成分选自用于皮肤褪色、脱色、 防晒和屏蔽UV线的活性成分，以及任选存在的c)皮肤病学可接受的载体。
5.如权利要求4的化妆品制剂，用于增亮人皮肤颜色或褪除色斑，其特征在于所述用于皮肤褪色的活性成分或所述用于脱色的活性成分选自以下组中曲酸和其酯、烟酸/烟酰胺、α-羟基羧酸，如乳酸、熊果苷、抗坏血酸和其酯、氢醌、甘草中的甘草黄酮、含氧白藜芦醇和其衍生物、亚麻酸和其酯。
6.如权利要求4所述的遮光剂，其特征在于所述用于防晒的活性成分或所述用于屏蔽 UV线的活性成分选自以下组中3-苯亚甲基樟脑、3-(4-甲基苯亚甲基)樟脑、4-( 二甲基氨基)苯甲酸2-乙基己基酯、4-( 二甲基氨基)苯甲酸戊酯、肉桂酸的酯、水杨酸的酯、二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4'-甲基二苯甲酮、2，2' -二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、亚苄甲基丙二酸的酯、三嗪系化合物、2，4，6_三苯胺基(对碳-2'-乙基-1'-己氧基)_1， 3，5_三嗪、辛基三嗪酮、丙烷-1，3-二酮类化合物、1-(4-叔丁基苯基)-3- '-甲氧基苯基)丙烷-1，3- 二酮、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、二苯甲酮的磺酸衍生物、3-苯亚甲基樟脑的磺酸衍生物、苯甲酰甲烷的衍生物、细粉状的金属氧化物和盐，如二氧化钛或氧化锌、2， 2'-亚甲基双-{6-QH-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚。
7.如权利要求4的化妆品制剂，用于消除肤色不均勻，其特征在于其包含其它组分d)仿晒剂。
8.如权利要求4-7之一的制剂在增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均勻中的应用。
全文摘要
本发明涉及四肽PKEK在增亮人皮肤颜色、褪除色斑和/或消除肤色不均匀中的应用。
文档编号A61Q19/02GK102573776SQ201080048052
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月18日 优先权日2009年11月17日
发明者M·法尔维克, T·克勒, U·莫查基维茨 申请人:赢创高施米特有限公司