檀香油及其与皮肤病相关的用途
【专利摘要】本文提供檀香心材油的组合物以及制备和使用这些组合物的方法。
【专利说明】擅香油及其与皮肤病相关的用途
发明概要
[0001]本文提供檀香油的治疗有效组合物以及包含该组合物的试剂盒。也提供制备和使用该组合物的方法。更具体而言，本文提供通过向受试者施用有效量的组合物来在受试者中治疗皮肤病的方法，该组合物包含治疗上有效量的檀香油，其中受试者具有皮肤病或者具有发展为皮肤病的危险。
[0002]附图简述
[0003]图1显示通过MTS测定法在24h下评估的真皮成纤维细胞和表皮角质形成细胞对LPS的细胞毒性应答。在4h处通过台盼蓝染色来评估经LPS处理后THP-1生存力。LPS处理为1_6μ g/ml。在高达6μ g/ml的剂量的LPS处理下真皮成纤维细胞没有表现出副作用。在3 μ g/ml下角质形成细胞表现出降低的生存力以及在2 μ g/ml下THP-1细胞表现出细胞毒性效应。所有随后试验均在1μ g/ml下进行。
[0004]图2显示通过MTS测定法在24h下评估的真皮成纤维细胞和表皮角质形成细胞对檀香油评估的细胞毒性应答。使用5-160 μ g/ml的SI (澳大利亚檀香油)和S2 (印度檀香油)最终浓度。在4μ g/ml (80 μ g/μ I)下群体均表现出急性细胞毒性效应。所有随后试验均在< 2 μ 1/ml (40 μ g/ml)下进行。
[0005]图3显示通过台盼蓝测定法在4h处评估的THP-1细胞对檀香油的细胞毒性应答。使用5-160 μ g/ml的SI和S2最终浓度。在4 μ l/ml (80 μ g/ μ l)下两种油均表现出急性细胞毒性效应。在≤2 μ 1/ml (40 μ g/ml)下进行所有随后试验。
[0006]图4显示通过MTS测定法在24h处评估的真皮成纤维细胞对布洛芬的细胞毒性应答。在高达160 μ g/ml下没有明显的细胞毒性。所有随后试验均在≤160 μ g/ml下进行。
[0007]图5显示评估的角质形成细胞、真皮成纤维细胞和THPl细胞对以下促炎细胞因子的时间依赖性表达:IL_6、IL-8、MCP-1、MCP-1、ENA-78 (CXCL5)和 TNF α。经 LPS 刺激的表皮角质形成细胞仅表达IL-8。使用在5-40 μ g/ml下LPS+S1或S2处理角质形成细胞24h。通过ELISA发现，在条件培养基中SI和S2均诱导IL-8表达的剂量依赖性表达。在最低测试浓度下达到IC5tl,并且在低于基础水平的40 μ g/ml下抑制IL-8表达。
[0008]图6显示经LPS刺激的真皮成纤维细胞表达MCP-1、IL-6和ENA-78。在5_40 μ g/ml下使用LPS+S1或S2处理真皮成纤维细胞24h。通过ELISA发现，在条件培养基中SI和S2均诱导MCP-1表达的剂量依赖性表达。在最低测试浓度下达到IC5tl,并且在低于基础水平的40 μ g/ml下抑制IL-6表达。在40-160 μ g/ml下布洛芬抑制MCP-1表达约10倍。
[0009]图7显示使用在5-40 μ g/ml下LPS+S1或S2处理真皮成纤维细胞24h。通过ELISA发现，在条件培养基中SI和S2诱导IL-6表达的剂量依赖性表达。对于SI，IC5tl介于20和40 μ g/ml之间，而S2IC5Q为〈20 μ g/ml。布洛芬抑制IL-6表达，其具有约40 μ g/ml的IC50。
[0010]图8显示使用在5-40 μ g/ml下LPS+S1或S2处理真皮成纤维细胞24h。通过ELISA发现，在条件培养基中SI和S2诱导ENA-78表达的剂量依赖性表达。对于SI，IC50介于20和40 μ g/ml之间，而S2IC50为<20 μ g/ml，具有40 μ g/ml的基础表达水平。
[0011]图9显示在4h处经LPS刺激的THP-1细胞表达MCP-1和TNFa最多。使用在5-40 μ g/ml下LPS+S1或S2处理THP-1细胞4h。通过ELISA发现，在条件培养基中SI和S2诱导MCP-1和TNF α表达的剂量依赖性表达。SI和S2对两种细胞因子的IC50为约40 μ g/ml ο
[0012]图10显示使用20或40 μ g/ml SI或S2共同处理的经LPS刺激的真皮成纤维细胞24h。除了 IL-6和MCP-1的预测抑制之外，SI也选择性抑制GM-CSF、G-CSF, MIP-1 β、RANTES和--ΜΡ-2的表达，但没有抑制--ΜΡ-1和IL_8。S2抑制在炎症芯片3上所有经LPS诱导的细胞因子的表达。
[0013]图11显示使用20或40 μ g/ml SI或S2共同处理的经LPS刺激的角质形成细胞24h。除了 IL-8的预测抑制之外，SI也选择性抑制GM-CSF、G-CSF、IL_6sR、TNFRl的经LPS诱导的表达。此外，IL-lra, MCP-U TIMP-U --ΜΡ-2、RANTES均基础表达，而未被LPS明显诱导，但均通过SI和S2有效地抑制。
[0014]图12显示使用20或40 μ g/ml SI或S2共同处理的经LPS刺激的角质形成细胞24h。除了 ENA-78的预测抑制之外，SI也选择性抑制除Gro之外的所有经LPS诱导的趋化因子的表达。MIF和MIP-3b表达基本增加以及基本未被SI抑制。S2抑制所有LPS-诱导的表达以及基本表达除了 MIF之外的趋化因子。
[0015]图13显示使用20或40 μ g/ml SI或S2共同处理的经LPS刺激的角质形成细胞24h。LPS仅强烈诱导ENA-78和IP-10的表达。两趋化因子均容易被SI或S2抑制。此外，通过SI和S2抑制MIF和PF4的基础表达以及使MIP_3b表达至更低程度。
[0016]图14显示应答LPS刺激、使用SI处理以及使用S2处理的趋化因子表达的ELISA结果概况。
[0017]图15显示人趋化因子定量芯片I图谱。
[0018]图16显示人趋化因子定量芯片3图谱。
[0019]图17显示在粉刺治疗第8周整体美感评价量表(GAIS)。
[0020]图18显示由基线至粉刺治疗第8周病变减少百分比绝对平均值。
[0021]图19显示由基线至粉刺治疗第8周病变数目减少百分比中位值。
[0022]图20显示由基线至粉刺治疗第8周病变数目绝对变化值
[0023]图21显示如通过GAIS测定在时间内粉刺治疗的成功率。
[0024]发明详述
[0025]在本组合物和方法中，可使用来自多种檀香属的油。例如但不限于，东印度檀香(老山檀香(Santalum album))或者西澳大利亚檀香(大果檀香(Santalum spicatum))可用于本文所示的方法和组·合物中。多种其他种类也具有芳香木头，并在印度、澳洲、印度尼西亚、和太平洋岛ill与中找到。也可使用诸如椭圆叶檀香(Santalum ellipticum)、弗氏檀香(S.freycinetianum)、和亮叶檀香(S.paniculatum)的夏威夷檀香。
[0026]如上所示，可使用大果檀香(西澳大利亚檀香)。在本文所示的方法和组合物中可利用由澳洲出产的其他种类包括但不限于:尖锐檀香(S.acuminatum)、大花檀香(S.1anceolatum)、钩叶擅香(S.murrayanum)、伞花擅香(S.0btusifolium)和老山擅香。本文所示的组合物可包含一种或多种檀香油。油可来自一种或多种檀香属。
[0027]大果檀香和老山檀香种类的组分不同。由澳大利亚和印度檀香心材油蒸馏出的蒸汽的组分比较呈现在表1中。使用提取方法可改变组分和它们的百分比。
【权利要求】
1.一种组合物，包含: (a)治疗上有效量的檀香心材油； (b)檀香果油。
2.权利要求1所述的组合物，进一步包含选自由以下组成的组的活性剂:醋酸、丙酮、铝克洛沙、醇、溴化烷基异喹啉、尿囊素、异硫氰酸烯丙酯、库拉索芦荟、明矾、氯化羟铝二元醇配位化合物、氢氧化招、硫酸招、阿米沙酯、氨水、氨基萊化氯、amyltricresois、抗生素、抗坏血酸、阿司匹灵、杆菌肽、碱性品红、蜂蜡、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯佐卡因、苯甲酸、苯甲酰喹、过氧化苯甲酰、苄醇、碱式水杨酸铋、硼酸、多硫化钙、硫代硫酸钙、十一碳酸钙、十一碳烯酸钙、甘汞、樟脑、含有樟脑的间甲酚、坎底辛、克菌丹、水合氯醛、氯羟喹啉(氯羟喹)、氯代丁醇、氯代百里酚、氯二甲苯酚、氯碘羟喹、氯氟苯脲、克霉唑、煤焦油、胶态燕麦片、十一碳酸铜、甲酚、硫酸环甲卡因、二苯并噻吩、双氯酚、红霉素、雌酮、乙基乙二醇、胺叶油素、丁子香酚、氟沙仑、甘油、卤丙炔氧苯、六氯酚、己基间苯二酚、氢化可的松制剂、过氧化氢、含碘成分、杜松焦油、高岭土、羊毛脂、溴化十二烷基异喹啉、扁桃酸、硅酸镁铝、硫酸镁、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、薄荷醇、汞溴红、氯酚汞、氯化汞、氧化汞、水杨酸汞、硫化汞(红色)、汞、油酸汞、硫化汞、含汞成分、美沙吡林盐酸盐、水杨酸甲酯、甲苄索氯铵、硝酸咪康唑、矿物油、新霉素、硝甲酚汞、壬基酚聚乙醇碘、制霉菌素、羟喹啉、羟喹啉、硫酸羟喹啉、PABA、对氯汞酚、薄荷油、苯酚、苯酚钠、水杨酸苯酯、硝酸苯汞、松焦油、泊洛沙姆188、泊洛沙姆-碘复合物、钾、聚维酮碘、丙酸、对羟基苯甲酸丙酯、苹果酸新安特甘、巯氧吡啶锌、间苯二酚、单乙酸间苯二酚酯、水杨醛胺、水杨酸、硫化硒、鲨鱼肝油、硼酸钠、辛酸钠、丙酸钠、水杨酸钠、硫代硫酸钠、硫磺、鞣酸、丁卡因、盐酸丁卡因、四环素、硫柳汞、百里酚、托林达酯、托萘酯、三醋精、三氯二苯脲、三氯生、三重染料、恩地氯铵碘复合物、十一碳烯酸、维生素A、维生素E、vitromersal、醋酸锌、辛酸锌、氧化锌、丙酸锌、硬脂酸锌、硫化锌、十一碳酸锌、zyloxin和2-乙基己基_4_苯基苯并酮-2-羧酸.
3.权利要求1或2所述的组合物,其中所述檀香心材油为穗檀香(Fusanusspicatus)心材油。
4.权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述檀香果油为穗檀香果油。
5.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述檀香心材油的浓度大于约0.3%(w/w)至约 10%(w/w) ο
6.权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述檀香果油的浓度为约0.5%至约10%(w/w)。
7.权利要求2-6中任一项所述的组合物，其中所述活性成分的浓度为约0.25%至约25%(w/w)。
8.权利要求1-7中任一项所述的组合物，进一步包含水果酸。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述水果酸的浓度为约0.10%至约2%(w/w)。
10.权利要求1-9中任一项所述的组合物，进一步包含水果提取物。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述水果提取物的浓度为约.25%至约2%(w/w)。
12.权利要求1-11中任一项所述的组合物，进一步包含花提取物。
13.权利要求12所述的组合物，其中所述花提取物的浓度为约.20%至约2%(w/w)。
14.权利要求1-13中任一项所述的组合物,进一步包含溶剂。
15.权利要求14所述的组合物，其中所述溶剂以约20%至约80%(w/w)的量存在。
16.权利要求15所述的组合物，其中所述溶剂为水或醇。
17.权利要求1-16所述的组合物，进一步包含约0.5%至约2%(w/w)苄醇及其衍生物。
18.权利要求1-17中任一项所述的组合物，进一步包含约2%至约10%的穗檀香粉末。
19.权利要求1-18中任一项所述的组合物，进一步包含约0.5%至约2%的柠檬香桃叶提取物。
20.权利要求8-19中任一项所述的组合物，其中所述水果酸为柠檬酸。
21.权利要求10-20中任一项所述的组合物，其中所述水果提取物为费氏榄仁(Terminalis ferdinandiana)提取物。
22.权利要求12-21中任一项所述的组合物，其中所述花提取物为金银花提取物。
23.权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式:软膏、洗剂、乳膏、湿润剂、凝胶、摩丝、泥面膜、浆液、清洁剂、剃须膏、剃须凝胶、肥皂、洗发剂和条状物。
24.权利要求1-23中任一项所述的组合物，其用于治疗受试者的皮肤病。
25.权利要求24所述的组合物，其中所述皮肤病选自由以下组成的组:粉刺、红斑痤疮、牛皮癣、湿疹、皮炎、皮屑、尿布疹和真菌感染。
26.一种治疗受试 者的皮肤病的方法，其包括向受试者施用权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述受试者具有皮肤病或者具有发展为皮肤病的危险。
27.权利要求26所述的方法，其中所述皮肤病选自由以下组成的组:粉刺、红斑痤疮、牛皮癣、湿疹、皮炎、皮屑、尿布疹和真菌感染。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的组合物用于制备治疗皮肤病的药物的用途。
29.权利要求28所述的用途，其中所述皮肤病选自由以下组成的组:粉刺、红斑痤疮、牛皮癣、湿疹、皮炎、皮屑、尿布疹和真菌感染。
30.权利要求29所述的用途，其中所述药物为局部药物。
31.一种抗粉刺组合物，其包含: (a)抗粉刺活性剂； (b)水果酸； (C)穗擅香(Fusanus spicatus)心材油； (d)水果提取物；以及 (e)花提取物。
32.权利要求31所述的用途，其中所述抗粉刺活性剂选自由以下组成的组:水杨酸、过氧化苯甲酰、羟基乙酸和硫磺。
33.权利要求32所述的用途，其中所述水杨酸的浓度为约.25%至约6%(w/w)。
34.权利要求31-33中任一项所述的组合物，其中所述水果酸的浓度为约.10%至约2%(w/w)。
35.权利要求31-34中任一项所述的组合物，其中所述穗檀香木油的浓度为约.25%至约 10%(w/w)。
36.权利要求31-35中任一项所述的组合物，其中所述水果提取物的浓度为约.25%至约 2%(w/w)。
37.权利要求31-36中任一项所述的组合物，其中所述花提取物的浓度为约.20%至约2%(w/w)。
38.权利要求31-37中任一项所述的组合物，进一步包含溶剂。
39.权利要求31-38中任一项所述的组合物，其中所述溶剂以约20%至约80%(w/w)的量存在。
40.权利要求39所述的组合物，其中所述溶剂为水。
41.权利要求31-40中任一项所述的组合物,进一步包含约0.5%至约2%(w/w)节醇及其衍生物。
42.权利要求31-41中任一项所述的组合物，进一步包含约2%至约10%的穗檀香粉末。
43.权利要求31-42中任一项所述的组合物，进一步包含约0.5%至约2%的柠檬香桃叶提取物。
44.权利要求31-43中任一项所述的组合物，进一步包含约0.5%至约10%的穗檀香果油。
45.权利要求31-44中任一项所述的组合物，其中所述水果酸为柠檬酸。
46.权利要求31-45中任一项所述的组合物，其中所述水果提取物为费氏榄仁提取物。
47.权利要求31-46中任一项所述的组合物，其中所述花提取物为金银花提取物。`
48.一种抗粉刺组合物，其包含: (a)抗粉刺活性剂； (b)穗擅香(Fusanusspicatus)心材油； (C)花提取物；以及 (d)柠檬香桃叶提取物。
49.权利要求48所述的组合物，其中所述抗粉刺剂选自由以下组成的组:水杨酸、过氧化苯甲酰、羟基乙酸和硫磺。
50.权利要求49所述的组合物，其中所述水杨酸的浓度为约.25%至约4%(w/w)。
51.权利要求48-50中任一项所述的组合物，其中所述穗檀香木油的浓度为约.25%至约 10%(w/w) ο
52.权利要求48-51中任一项所述的组合物，其中所述花提取物的浓度为约.25%至约2%(w/w)。
53.权利要求48-52中任一项所述的组合物，其中所述柠檬香桃叶提取物的浓度为约.20% 至约 2%(w/w) ο
54.权利要求48-53中任一项所述的组合物，进一步包含溶剂。
55.权利要求54所述的组合物，其中所述溶剂以约20%至约75%(w/w)的量存在。
56.权利要求54-54所述的组合物，其中所述溶剂为醇。
57.权利要求48-56中任一项所述的组合物，进一步包含约15%至约25%的北美金缕梅(HamameIis virginiana)。
58.权利要求31-57中任一项所述的组合物，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式:软膏、洗剂、乳膏、湿润剂、凝胶、摩丝、泥面膜、浆液、清洁剂、剃须膏、剃须凝胶、洗发剂、肥皂和条状物。
59.权利要求31-58中任一项所述的组合物，其用于治疗受试者的粉刺。
60.一种治疗受试者的粉刺的方法,其包括向受试者施用权利要求31-59中任一项所述的组合物，其中所述受试者具有粉刺或者具有发展为粉刺的危险。
61.权利要求31-58中任一项所述的组合物用于制备治疗粉刺的药物的用途。
62.权利要求61所述的用途，其中所述药物为局部药物。
【文档编号】A61Q19/00GK103796650SQ201280044415
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年7月27日 优先权日:2011年7月28日
【发明者】伊恩·克莱门茨, 保罗·卡斯特拉, 科里·利文森 申请人:桑塔利斯医药公司